Introducción
Esta revisión cubre las vías de síntesis y la farmacología de los compuestos cannabinoides sintéticos. Los cannabinoides sintéticos son una clase de nuevas sustancias psicoactivas que actúan como agonistas de los receptores cannabinoides. Esta clase de compuestos es estructuralmente diversa y cambia con rapidez, habiéndose desarrollado múltiples generaciones de moléculas en la última década. La diversidad estructuralde los cannabinoides sintéticos está respaldada por la amplitud del espacio químico disponible para su explotación por parte de los químicos clandestinos e incentivada por los intentos de adelantarse a las presiones legales.
Qué son los cannabinoides sintéticos
El cannabis contiene un gran número de compuestos conocidos como "cannabinoides". Éstos son producidos de forma natural por la planta, y el más importante es el tetrahidrocannabinol, o THC. Este es el principal compuesto del cannabis responsable de los efectos de la droga. Los cannabinoides del cannabis se dirigen a los receptores cannabinoides, que son de dos tipos: CB1 y CB2. Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro, y es la interacción de los cannabinoides con estos receptores la responsable de los efectos psicológicos. Los receptores CB2 se encuentranprincipalmente en el sistema inmunológico, y son en parte responsables de los beneficios antiinflamatorios y medicinales potenciales del cannabis (aunque en algunos casos, éstos también se deben a la interacción con los receptores CB1).
¿Por qué tenemos receptores que las sustancias químicas del cannabis son capaces de activar? Los receptores cannabinoides suelen activarse mediante lo que se conoce como "cannabinoides endógenos", es decir, sustancias químicas cannabinoides que producimos en nuestro cuerpo. Uno de ellos es la anandamida, un neurotransmisor que desempeña diversas funciones, como el dolor, el apetito y la memoria. Todavía se están investigando las funciones de los cannabinoides endógenos, que no se descubrieron hasta que se investigaron los efectos del THC en el cuerpo, de ahí que la clase de sustancias químicas y los receptores lleven el nombre del cannabis.
Los cannabinoides sintéticos son una clase de compuestos sintetizados originalmente para investigar más a fondo los receptores cannabinoides y los posibles beneficios medicinales del cannabis. Ninguno de ellos se encuentra de forma natural en el cannabis, todos son producto de síntesis de laboratorio. Se empezó a trabajar en ellos en la década de 1970 y, en un principio, eran estructuralmente similares al THC. Sin embargo, desde entonces, se han sintetizado una gran variedad de compuestos con estructuras muy diferentes a la del THC. Lo que todos tienen en común es su interacción con los receptores cannabinoides.
La forma en que se pueden agrupar los cannabinoides sintéticos es variable. Algunos estudios los clasifican en tres categorías muy amplias: cannabinoides clásicos, que son estructuralmente similares al THC; aminoalquilindoles, el grupo más grande, que puede dividirse en otras subcategorías; y cannabinoides no clásicos, que incluyen compuestos como los ciclohexilfenoles. Otros sistemas de clasificación utilizan siete o más grupos, que son estructuralmente más específicos. El problema con el gran número de cannabinoides sintéticos nuevos y diferentes que se producen tanto para investigación como para uso ilícito es que, en algunos casos, desafían la categorización en algunos de estos sistemas, lo que ha llevado a algunos investigadores a sugerir que, en su lugar, deberían clasificarse por su actividad biológica.
En términos de cómo actúan, existen diferencias marginales entre los cannabinoides naturales como el THC y los cannabinoides sintéticos. Aunque actúan sobre los mismos receptores cannabinoides, el THC es sólo un agonista parcial, mientras que los cannabinoides sintéticos son agonistas completos. Estos términos requieren una pequeña explicación para aquellos que no estén familiarizados con ellos. Un agonista es una molécula que se une a un receptor y lo activa; sin embargo, un agonista parcial no induce la máxima respuesta, mientras que un agonista completo sí puede hacerlo. El hecho de que los cannabinoides sintéticos sean agonistas completos significa que su potencia comparada con la del THC es mayor; los estudios en animales han sugerido que su potencia puede ser de 2 a 100 veces la del THC.
El primer aislamiento de cannabinoides sintéticos de "spice" se notificó en 2008, pero los informes sobre su uso en "euforizantes legales" son anteriores. Con el cannabis clasificado como droga ilegal en muchos países, estos cannabinoides sintéticos pueden parecer un sustituto atractivo para muchos fumadores potenciales de cannabis. Los cannabinoides sintéticosen sí son sólidos, pero se disuelven en disolventes y luego se pulverizan sobre hierbas secas, que luego se pueden fumar.
Los cannabinoides sintéticos son una clase de compuestos sintetizados originalmente para investigar más a fondo los receptores cannabinoides y los posibles beneficios medicinales del cannabis. Ninguno de ellos se encuentra de forma natural en el cannabis, todos son producto de síntesis de laboratorio. Se empezó a trabajar en ellos en la década de 1970 y, en un principio, eran estructuralmente similares al THC. Sin embargo, desde entonces, se han sintetizado una gran variedad de compuestos con estructuras muy diferentes a la del THC. Lo que todos tienen en común es su interacción con los receptores cannabinoides.
La forma en que se pueden agrupar los cannabinoides sintéticos es variable. Algunos estudios los clasifican en tres categorías muy amplias: cannabinoides clásicos, que son estructuralmente similares al THC; aminoalquilindoles, el grupo más grande, que puede dividirse en otras subcategorías; y cannabinoides no clásicos, que incluyen compuestos como los ciclohexilfenoles. Otros sistemas de clasificación utilizan siete o más grupos, que son estructuralmente más específicos. El problema con el gran número de cannabinoides sintéticos nuevos y diferentes que se producen tanto para investigación como para uso ilícito es que, en algunos casos, desafían la categorización en algunos de estos sistemas, lo que ha llevado a algunos investigadores a sugerir que, en su lugar, deberían clasificarse por su actividad biológica.
En términos de cómo actúan, existen diferencias marginales entre los cannabinoides naturales como el THC y los cannabinoides sintéticos. Aunque actúan sobre los mismos receptores cannabinoides, el THC es sólo un agonista parcial, mientras que los cannabinoides sintéticos son agonistas completos. Estos términos requieren una pequeña explicación para aquellos que no estén familiarizados con ellos. Un agonista es una molécula que se une a un receptor y lo activa; sin embargo, un agonista parcial no induce la máxima respuesta, mientras que un agonista completo sí puede hacerlo. El hecho de que los cannabinoides sintéticos sean agonistas completos significa que su potencia comparada con la del THC es mayor; los estudios en animales han sugerido que su potencia puede ser de 2 a 100 veces la del THC.
El primer aislamiento de cannabinoides sintéticos de "spice" se notificó en 2008, pero los informes sobre su uso en "euforizantes legales" son anteriores. Con el cannabis clasificado como droga ilegal en muchos países, estos cannabinoides sintéticos pueden parecer un sustituto atractivo para muchos fumadores potenciales de cannabis. Los cannabinoides sintéticosen sí son sólidos, pero se disuelven en disolventes y luego se pulverizan sobre hierbas secas, que luego se pueden fumar.
Vías de síntesis
La mayoría de los cannabinoides sintéticos se sintetizan según el principio general: núcleo + cultivo enlazado con enlazador + cola. El ejemplo más sencillo de entender es la síntesis del JWH-018: indol + cloruro de 1-benzoilo + 1-bromopentilo. Acontinuación se muestra el esquema de síntesis con los grupos, que se distinguen por colores.
Rutas de síntesis bastante sencillas permiten la construcción de cannabinoides sintéticos alternativos con cierta afinidad por los receptores CB1 (CB1R).
Información estructural general de los cannabinoides sintéticos con JWH-018 como ejemplo, donde las líneas de puntos son enlaces conectados.
Pasando a una parte separada de este andamiaje de alquilindol, se probaron compuestos con sustituciones metoxi, alquilo y halógeno alrededor del anillo de naftilo. Estos análogos dieron lugar a la observación de que no se toleraban las adiciones a posiciones del anillo con impedimentos estéricos, mientras que los grupos añadidos a posiciones libremente accesibles se toleraban, y a veces incluso mejoraban la actividad. También se han observado in silico múltiples interacciones de apilamiento aromático entre ligandos CB1R de alta afinidad y los dominios transmembrana 3-6 del CB1R, que es una región rica en residuos de tirosina, fenilalanina y triptófano. Además, varios de los compuestos utilizados en estos estudios de acoplamiento eran análogos de la serie JWH que carecían específicamente del oxígeno carbonílico y aún así conservaban la actividad CB1R, impugnando un principio central de la teoría de los tres puntos y apoyando la interpretación del π-apilamiento. Sin embargo, esta teoría de la unión π-apilamiento del agonista CB1R, que era suficiente para explicar la afinidad de los BCE de naftoilindol, fue incapaz de explicar las generaciones de BCE que vinieron después. Entre ellas se encuentran las carboxamidas en las que el grupo naftoilo se sustituye por un derivado no aromático de la valina. Posteriormente se realizaron muchos estudios SAR para determinar los efectos de estos cambios más amplios del andamiaje en la afinidad por el CB1R, incluyendo la sustitución del núcleo indol por el indazol, estrechamente relacionado, la alteración de la cadena lateral de la valinamida, el cambio de una carboxamida terminal por un éster metílico y la fluoración del extremo terminal de la cadena N-alquilo. En apoyo de este SAR tolerante a la diversidad, hasta la fecha, hay cientos de compuestos SCB conocidos identificados a partir de productos incautados, elucidando docenas de alteraciones estructurales novedosas que no perjudican la actividad CB1R, mientras que simultáneamente son más difíciles de detectar. A raíz de esta expansión, la fácil generalización estructural del SAR a través de todos los SCB conocidos también se ha vuelto mucho más difícil. No obstante, basándose en los CCE prototípicos del naftoilindol, las estructuras generales de los CCE pueden dividirse en cuatro regiones: un núcleo, una cabeza, un enlazador y una cola.
La mayoría de las BPC incautadas en productos ilícitos siguen conteniendo núcleos de indol o indazol, mientras que los grupos de cabeza comunes consisten en grandes arilos, grupos hidrófobos o derivados de la valina. Estas dos regiones suelen estar unidas por enlaces acil, amida o éster. La mayoría de los grupos de cola son cadenas alquílicas, especialmente las variedades pentilo y sus análogos terminalmente fluorados, aunque también destacan los grupos de cola ciclohexilmetilo y bencilo. En general, dado el número de variaciones observadas dentro de cada región para estas SCB conocidas, son concebibles de decenas a cientos de miles de moléculas SCB combinatorias diferentes, incluso teniendo en cuenta limitaciones como la facilidad de síntesis, el coste de los precursores y la incompatibilidad de los diferentes motivos entre las cuatro regiones. Por lo tanto, queda un gran espacio químico disponible para las CME que podría explotarse en la producción clandestina.
Debido a la impresionante amplitud de moléculas que poseen actividad agonista en el CB1R, se dispone de varias rutas sintéticas para generar SCBs de forma sencilla y rentable. Muchas de las rutas más dominantes derivan del trabajo del grupo de John Huffman en el estudio del SAR del CB1R para compuestos que contienen naftoil-indol y -pirrol. Como C3 es el lugar principal de sustitución electrofílica en el núcleo del indol, los naftoilindoles se obtuvieron fácilmente mediante acilación de Friedel-Crafts seguida de N-alquilación. En cambio, la acilación del núcleo de pirrol se produce tanto en C2 como en C3: para conseguir la selectividad C3 es necesario añadir un grupo N-sulfonilo director, así como cambios de disolvente y temperatura. Tanto la complejidad sintética como la reducida actividad CB1R de los SCBs de pirrol justificaron la priorización del andamiaje del naftoilindol para la producción futura de compuestos. A lo largo de los años, esta ruta clásica ha experimentado diversas variaciones para la generación de SCBs de 3-acilindol, como la N-alquilación previa a la 3-acilación y la síntesis en un solo paso asistida por microondas. Dado que muchos de los SCBs de nueva generación contienen enlaces amida y éster entre los grupos núcleo y cabeza, se requieren enfoques ligeramente diferentes para sintetizar estos compuestos. Uno de los métodos más sencillos para generar estos SCBs es la N-alquilación del 1H-indol. La reactividad de la posición C3 del indol permite la adición de anhídrido trifluoroacético al producto crudo N-alquilado. Los 1-alquil-3-trifluoroacetilindoles resultantes se hidrolizan posteriormente al ácido carboxílico. Este ácido puede convertirse entonces en un cloruro ácido o activarse con reactivos de acoplamiento estándar; al reaccionar con una amina o un alcohol, se producen los correspondientes SCB de indol enlazados con amida o éster, respectivamente. Por el contrario, los análogos de indazol enlazados con amida y éster, que carecen de reactividad C3, requieren el uso de un ácido indazol-3-carboxílico protegido, a menudo como éster metílico. Tras la N-alquilación, el ácido puede desprotegerse, permitiendo el acoplamiento de aminas y alcoholes como antes. Esta discrepancia también explica la relativa falta de SCBs de acilindazol que se han identificado, ya que la acilación de Friedel-Crafts de un indazol no se produce generalmente en C3, lo que requiere modificaciones adicionales y añade complejidad a la síntesis.
Ejemplos
Como ejemplos de diversos cannabinoides sintéticos que se sintetizan según las vías anteriores, se pueden presentar compuestos como JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Lossustituyentes en el anillo de indol (colas) se cambió en esta fila, cambia su afinidad por CB1R 12,9 ± 3,4 para JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM para JWH-018, 1,0 nM para AM-2201 (con el aumento de la potencia).
En la fila de ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 y UR-144 se sustituyen los grupos unidos (el grupo naftilo de JWH-018 por otros), también cambia su afinidad CB1R 0,69 nM para ADBICA, 5,1 nM para PB-22, 9,00 ± 5,00 nM para JWH-018, 11,00 nM para JWH-250, 150 nM para UR-144 (con reducción de la potencia).
Las síntesis de varios compuestos se realizan en condiciones similares con cambios en los reactivos y las cargas, lo que ofrece amplias oportunidades a los químicos.
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