Introducción
La dezocina, comercializada bajo la marca Dalgan, es un analgésico opioide atípico que se utiliza en el tratamiento del dolor. Se utiliza mediante infusión intravenosa e inyección intramuscular. La dezocina es un modulador de los receptores opioides, que actúa como agonista parcial de los receptores μ- y κ-opioides. Tiene un perfil de efectos similar al de los opioides relacionados que actúan en el receptor μ-opioide, incluyendo analgesia y euforia. Sin embargo, a diferencia de otros opioides que actúan en el receptor κ-opioide, ladezocina no produce efectos secundarios como disforia o alucinaciones a ninguna dosis terapéutica.
La dezocina pertenece al grupo de los opioides benzomorfanos. Está relacionada con otros opioides benzomorfanos, como la pentazocina. La dezocina es inusual entre los opioides, ya que es una de las pocas aminas primarias que se sabe que es activa como opioide (junto con la bisnortilidina, un metabolito activo de la tilidina).
La dezocina [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5α-metil-5,11-methanobenzociclodecen-31-ol, hidrobromuro] es un polvo cristalino de color blanco pálido. es un polvo cristalino blanco pálido. No tiene olor aparente. La sal es soluble a 20 mg/mL, y una solución al 2% tiene un pH de 4,6.
La síntesis de la dezocina comienza con la condensación de 1-metil-7-metoxi-2-tetralona con 1,5-dibromopentano mediante el uso de NaH o terc-butóxido de potasio. Se obtiene 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoxi-2-tetralona, que luego se cicliza con NaH para producir 5-metil-3-metoxi-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona. A continuación, el producto se trata con clorhidrato de hidroxilamina, para obtener una oxima. Una reacción de reducción en hidrógeno gaseoso produce una mezcla isomérica, a partir de la cual se cristaliza el producto final y se escinde con HBr.
La dezocina pertenece al grupo de los opioides benzomorfanos. Está relacionada con otros opioides benzomorfanos, como la pentazocina. La dezocina es inusual entre los opioides, ya que es una de las pocas aminas primarias que se sabe que es activa como opioide (junto con la bisnortilidina, un metabolito activo de la tilidina).
La dezocina [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5α-metil-5,11-methanobenzociclodecen-31-ol, hidrobromuro] es un polvo cristalino de color blanco pálido. es un polvo cristalino blanco pálido. No tiene olor aparente. La sal es soluble a 20 mg/mL, y una solución al 2% tiene un pH de 4,6.
La síntesis de la dezocina comienza con la condensación de 1-metil-7-metoxi-2-tetralona con 1,5-dibromopentano mediante el uso de NaH o terc-butóxido de potasio. Se obtiene 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoxi-2-tetralona, que luego se cicliza con NaH para producir 5-metil-3-metoxi-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona. A continuación, el producto se trata con clorhidrato de hidroxilamina, para obtener una oxima. Una reacción de reducción en hidrógeno gaseoso produce una mezcla isomérica, a partir de la cual se cristaliza el producto final y se escinde con HBr.
Equipo y cristalería
- Matraz de fondo redondo (RBF) de 10 L o reactor discontinuo;
- RBF de 2 L y 200 mL;
- Agitador magnético o superior;
- Termómetro de laboratorio (0 °C a 100 °C);
- Embudo de separación de 2 L;
- Balón de gas nitrógeno de ~50 L (1 bar);
- Aparato de destilación al vacío;
- Máquina Rotovap (grande);
- Fuente de vacío;
- Varilla de vidrio y espátula;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Balanza de laboratorio (0,1 - 1000 g es adecuada);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 Vasos de precipitados;
- Matraz Buchner y embudo, 2 L;
- Condensador de reflujo;
- Aparato Parr de 200 mL o RBF de 500 mL;
- Fuente de gas hidrógeno (H2);
- Kit deTLC (opcional);
- Baño de agua.
Reactivos.
- 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) de 7-metoxi-1-metil-2-tetralona (1);
- 2,8 L de alcohol tert-butílico (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentano;
- 1,0 g de yoduro sódico (NaI);
- ~ 1,5 L Agua destilada (H2O);
- ~ 300 mL de benceno
- 750 mL Dimetilformamida (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Dispersión de hidruro sódico (NaH) al 57% en aceite mineral;
- ~500 mL Éter dietílico (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Clorhidrato de hidroxilamina (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Acetato de sodio (AcONa);
- 450 mL Metanol (MeOH);
- ~ 500 g Sulfato de magnesio (MgSO4);
- 3 cucharaditas (14,8 mL) de Ni/Raney;
- 100 mL de etanol (EtOH);
- 50 mL Solución concentrada acuosa de hidróxido de amonio (NH4OH);
- 60 mL de ácido bromhídrico al 48% (HBr);
- ~ 200 mL Ácido clorhídrico (HCl) conc;
- ~ 50 g Carbón activado;
- ~ 200 mL de hexano.
Punto de ebullición: 392,6 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 269-270 °C;
Peso molecular: 245,36 g/mol;
Densidad: 1,082 g/mL;
Número CAS: 53648-55-8.
Procedimiento
1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralona (2)
Se agitó durante 45 min una disolución de 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK y 366 g (1,91 mol) de 7-metoxi-1-metil-2-tetralona (1) en 1,3 L de tert-BuOH bajo N2. Esta solución se añadió durante 30 min a una solución agitada de 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentano y 1,0 g de NaI en 1,5 L de tert-BuOH bajo N2 en matraz de fondo redondo de 10 L o reactor discontinuo. La mezcla se agitó 2 h, se concentró a 1,5 L, se diluyó con H2O y se separó la capa orgánica. La capaacuosa se extrajo con C6H6 y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con ácido diluido seguido de H2O, se secaron (MgSO4), se concentraron y se destilaron para dar 443 g de 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralona, p.b. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
Se agitó durante 45 min una disolución de 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK y 366 g (1,91 mol) de 7-metoxi-1-metil-2-tetralona (1) en 1,3 L de tert-BuOH bajo N2. Esta solución se añadió durante 30 min a una solución agitada de 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentano y 1,0 g de NaI en 1,5 L de tert-BuOH bajo N2 en matraz de fondo redondo de 10 L o reactor discontinuo. La mezcla se agitó 2 h, se concentró a 1,5 L, se diluyó con H2O y se separó la capa orgánica. La capaacuosa se extrajo con C6H6 y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con ácido diluido seguido de H2O, se secaron (MgSO4), se concentraron y se destilaron para dar 443 g de 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralona, p.b. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
En un procedimiento típico, se añadió lentamente una disolución de 92 g (0,271 mol) de 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralona (2) en 250 ml de DMF a una mezcla agitada de NaH (12,6 g, 0,299 mol de una dispersión del 57% en aceite mineral) lavado libre de aceite mineral y 500 mL de DMF en RBF de 2L con condensador de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 3 h. La dilución de la mezcla con H2O seguida de extracción con Et2O, secado con MgSO4 y destilación dio 45,6 g (65%) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona, p.b. 150-175 °С (0,5 mm Hg). El destilado se solidificó. Una porción se recristalizó de n-hexano y tuvo p.m. 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona oxima (4)
Se preparó una disolución de NH2OH mezclando NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) y AcONa (16,5 g, 0,2 mol) en 450 mL de MeOH. Después de 1 h, la mezcla se filtró y el filtrado se trató con 10 g (0,04 mol) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona (3). Después de 5 h de reflujo en RBF de 2 L con condensador de reflujo, la solución se concentró a 200 mL y, tras enfriar y filtrar, se obtuvieron 8,0 g de oxima (4), p.m. 174-176 °C.
Se preparó una disolución de NH2OH mezclando NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) y AcONa (16,5 g, 0,2 mol) en 450 mL de MeOH. Después de 1 h, la mezcla se filtró y el filtrado se trató con 10 g (0,04 mol) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona (3). Después de 5 h de reflujo en RBF de 2 L con condensador de reflujo, la solución se concentró a 200 mL y, tras enfriar y filtrar, se obtuvieron 8,0 g de oxima (4), p.m. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amina HCI (5)
Procedimiento de reducción. En una reducción típica, una mezcla de 18,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobencenociclodecen-13-ona oxima, 3 cucharaditas (14,8 mL) de Ni/Raney, 100 ml de EtOH, y 50 mL de NH4OH concentrado se hidrogenó en un aparato Parr a 45 psi (3,1 bar) y 50 °С. Se eliminó el catalizador y el fitrato se concentró y destiló para dar 13,1 g de aceite, p.b. 140-143 °С (0,2 mm Hg). El análisis GC-MS mostró dos isómeros (95:5). Laconversión a la sal HCl dio, tras recristalización de H2O, 9,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amina HCl (5), p.m. 311-312 °С.
Procedimiento de reducción. En una reducción típica, una mezcla de 18,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobencenociclodecen-13-ona oxima, 3 cucharaditas (14,8 mL) de Ni/Raney, 100 ml de EtOH, y 50 mL de NH4OH concentrado se hidrogenó en un aparato Parr a 45 psi (3,1 bar) y 50 °С. Se eliminó el catalizador y el fitrato se concentró y destiló para dar 13,1 g de aceite, p.b. 140-143 °С (0,2 mm Hg). El análisis GC-MS mostró dos isómeros (95:5). Laconversión a la sal HCl dio, tras recristalización de H2O, 9,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amina HCl (5), p.m. 311-312 °С.
[Nota de Patton: se puede utilizar la hidrogenación sin presión burbujeando gas hidrógeno (H2) a través de la solución. Además, en este caso hay que añadir el doble o más de catalizador Ni/Re. Considerar que el tiempo de reacción se multiplicará por 4 o más. Comprobar la reacción por TLC].
Dezocina (6)
Escisión del grupo CH3O-. En un procedimiento típico, 3,0 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciclodecen-13p-amina (5) se sometió a reflujo 30 min en 60 mL de HBr al 48% bajo N2. La solución se concentró y el residuo se recristalizó de H2O (tratado con C activado) para dar el fenol Dezocina (6), p.m. 269-270°С.
Escisión del grupo CH3O-. En un procedimiento típico, 3,0 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciclodecen-13p-amina (5) se sometió a reflujo 30 min en 60 mL de HBr al 48% bajo N2. La solución se concentró y el residuo se recristalizó de H2O (tratado con C activado) para dar el fenol Dezocina (6), p.m. 269-270°С.
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