Hola chicos :3 esto lo he sacado del vespiario, la sintesis original la podeis encontrar aqui. he intentado corregir las erratas que he visto pero si queda alguna pls lmk ^_^
Primero, se empieza con α-bromopropiofenona. Si uno no tiene este precursor entonces tendrá que ser hecho del propiophenone fácilmente disponible y barato como mierda. Hay muchas maneras de transformar la propiofenona en α-bromopropiofenona, pero la mejor es la siguiente:
Bromación selectiva con bromuro de cobre(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Resumen
Un sistema heterogéneo consistente en bromuro de cobre(II) en cloroformo-acetato de etilo efectúa la bromación selectiva de cetonas. Este sistema es el más limpio y directo para la bromación selectiva descrito hasta la fecha. En el presente trabajo se describe la bromación selectiva de hidroxiacetofenonas.
A continuación se presenta una revisión general del proceso de bromación de cetonas (particularmente acetofenonas) con CuBr2 en disolvente a reflujo 1:1 de etilacetato/cloroformo.
Procedimiento general para la bromación heterogénea con bromuro de cobre(II)
El bromuro de cobre(II) se molió finamente, sin secar, en un mortero hasta obtener una malla de 80 aproximadamente para garantizar una gran superficie de reacción. El bromuro de cobre(II) (0,050 mol) se colocó en un matraz erlenmeyer equipado con un refrigerante de reflujo, y se añadió acetato de etilo (25 mL) y se llevó a reflujo en una placa caliente con agitador magnético. El compuesto a bromar (0,030 mol; es aconsejable utilizar un ligero exceso para evitar la posibilidad de dibromación) se disolvió o diluyó con cloroformo caliente (25 mL) (o 25 mL adicionales de acetato de etilo si el compuesto no era soluble en cloroformo) y se añadió al matraz. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo con agitación enérgica para asegurar la exposición completa del bromuro de cobre(II) al medio de reacción hasta que la reacción se completó a juzgar por el cambio de color de la solución de verde a ámbar, la desaparición de todo el sólido negro y el cese de la evolución de bromuro de hidrógeno. Con numerosos compuestos, se estimó que la bromación, a partir de la composición de los bromuros de cobre mezclados recuperados, se había completado en un 90-95% en 30-60 min, aunque el color verde intenso persistía mucho más tiempo. El color podía eliminarse por decoloración con Norit A después de eliminar el bromuro de cobre(I) por filtración. En cada caso se observó un período de inducción que variaba con el material de partida. El bromuro de cobre(I) se recogió por filtración y se lavó bien con acetato de etilo. La recuperación de bromuro de cobre(I) fue del 96-100% en todos los casos. Los disolventes se eliminaron del filtrado a presión reducida, excepto cuando el producto tenía un punto de ebullición bajo, propiedad que requería destilación fraccionada.
En cualquier caso, una vez que se tiene la α-bromopropiofenona, se pueden seguir dos caminos. El más incómodo es aislar primero la α-bromopropiofenona para utilizarla en la reacción siguiente (tedioso y maloliente, a no ser, claro está, que tengas α-bromopropiofenona ya fabricada):
Ten en cuenta que la α-pirrolidino-propiofenona es uno de sus modelos experimentales, pero para el ejemplo de reacción experimental, utilizan dietilamina para hacer α-dietilamino-propiofenona. Sustituyendo la dietilamina por pirrolidina en esta reacción se obtendrá la α-pirrolidino-propiofenona deseada.
Tomado de Chem. Abs. Vol. 56, 2384g y/o US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145g de α-bromopropiofenona y 850g de dietilamina se combinan bajo agitación y se calientan en un baño de agua hasta ebullición. El precipitado se filtra por succión y se lava con benceno. El filtrado se agita con cloruro de hidrógeno acuoso, la solución acuosa se alcaliniza y se eterifica. La solución liberada del éter se fracciona. El punto de ebullición (6 mm) es de 140°C y el rendimiento de 800g. La base se disuelve en acetato de etilo y se precipita con cloruro de hidrógeno isopropanólico. Tras filtración por succión y lavado con éter, el rendimiento es de 750 g (80%) y el punto de fusión de 168 °C".
Una forma mucho mejor y conveniente de hacerlo es empezar justo donde se terminó la síntesis de α-bromopropiofenona en acetato de etilo/cloroformo a reflujo: sustituyendo pirrolidina por piridina se obtiene la α-pirrolidino-propiofenona deseada.
Preparación de las sales de 1-benzoilpiridinio sustituidas
"Los bromuros de piridinio pueden prepararse directamente a partir del filtrado que contiene la α-bromo-cetona cruda, añadiendo un ligero exceso (0,03 mol) de piridina y calentando a continuación en baño de vapor. Un procedimiento alternativo consistía en eliminar el cloroformo-acetato de etilo a presión reducida y disolver la α-bromo cetona bruta (¡lacrimógena!) en acetona antes de añadir la piridina. Este último método a veces daba productos crudos menos descoloridos y con puntos de fusión más altos. Ambos métodos dieron buenos rendimientos."
Supongo que 24 horas serían suficientes para efectuar la transformación deseada. Probablemente se necesitarían menos. Se podría medir fácilmente el progreso de la reacción observando la lenta deposición de la sal de piridina. Además, no hay que temer la formación de productos secundarios significativos, ya que la naturaleza de la estructura de la α-pirrolidino-propiofenona evita cualquier formación de pirazina contaminante. En efecto, la α-pirrolidino-propiofenona debería ser el único material recuperado. En definitiva, esta síntesis es ideal, ya que se pasa directamente de la propiofenona comercial al producto final α-pirrolidino-propiofenona sin utilizar la destilación al vacío en lo que es básicamente un proceso de "una sola olla".
En cuanto a la dosificación, no lo sé. Los comprimidos que debían fabricarse, según la patente, contendrían idealmente 25 mg cada uno de producto. Debían tomarse en cada comida diaria, con lo que la dosis diaria sería de 75 mg de media. Los efectos secundarios eran una disminución temporal de la tensión arterial, con la deseable ausencia de respuesta hipertensiva observada (¡Bien por mí!).
(nota de fidelis: esto estaba a la derecha de la sección "US Pat. 3,001,910" pero en su propio recuadro, por lo que no estaba seguro de dónde colocarlo exactamente) ¿Posible bromación/aminación en un solo paso?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Con respecto a la aminación directa de α-bromocetonas con heterociclos, la Tabla II (p. 3460) de este artículo presenta rendimientos del 66-99% para varias α-piridino-acetofenonas. Esto sugiere claramente que pasar de la fase de reacción CHCl3-EtOAc inmediatamente a la sustitución con pirrolidina es la mejor y más segura manera de proceder. Como a nadie le gusta manipular la lacrimógena α-bromopropiofenona, esta modificación agiliza el proceso de principio a fin. Me pregunto si precipita una sal del producto deseado, o simplemente una sal de la propia pirrolidina. ¿O incluso si hay alguna sal precipitada?
Bueno, yo empezaría con la concentración de la mezcla CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), lavaría el concentrado con NaOH diluido y luego con agua. A continuación, se extrae la fase orgánica con HCl al 10%, se mezclan los extractos ácidos y se basifican cuidadosamente, se extrae el producto en un disolvente adecuado y se precipita la amina con gas HCl seco. ¿Pero quién sabe? Tal vez se pueda evaporar el disolvente para obtener una base cristalina.
α-Bromación sencilla de la propiofenona con un rendimiento del 95
Cito:
"De las muchas maneras de α-bromar cetonas, hemos tenido resultados uniformemente excelentes con CuBr2 en reflujo CHCl3-EtOAc".
Tomado de:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedimiento general:
2-Bromocylcododecanone
Se colocaron ciclododecanona (9,1 g, 0,050 mol), cloroformo (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) en un matraz de tres bocas de 250 mL equipado con agitador magnético, tubo de entrada de nitrógeno y condensador de reflujo. Se añadió bromuro cúprico en polvo (22,3 g, 0,10 mol) en pequeñas porciones durante un período de 2 h, manteniendo la mezcla de reacción a 75-80°C mientras se burbujeaba una corriente constante de gas nitrógeno a través de la solución de reacción. Se dejó desaparecer el color verde de cada porción antes de añadir la siguiente. Una vez completada la adición, la disolución se calentó durante 1,5 h hasta que desaparecieron el color verde y el bromuro cúprico oscuro, se enfrió y filtró, y el sólido incoloro de bromuro cúprico se lavó con 25 mL de cloroformo. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron por rotación y el residuo aceitoso se disolvió de nuevo en 200 mL de dietiléster, se lavó con agua (50 mL), bicarbonato sódico al 5% (2×50 mL) y salmuera (50 mL), y después se secó sobre sulfato sódico. Tras filtración, evaporación rotatoria del disolvente y enfriamiento (-10°C), el aceite resultante solidificó para dar cristales de color crema (11,8 g, 90%) de 2-bromociclododecanona.
Se preparó α-bromopropiofenona a escala de 100 mmol (adición 1,5 h, agitación 1,5 h) como un aceite. Rendimiento 95%, pb 64-66°C (1 mmHg) [lit. pb 110-111°C (3 mmHg)].
Según la Tabla I, la reacción utilizando propiofenona fue de 5 h en total con un rendimiento del 95%.
Primero, se empieza con α-bromopropiofenona. Si uno no tiene este precursor entonces tendrá que ser hecho del propiophenone fácilmente disponible y barato como mierda. Hay muchas maneras de transformar la propiofenona en α-bromopropiofenona, pero la mejor es la siguiente:
Bromación selectiva con bromuro de cobre(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Resumen
Un sistema heterogéneo consistente en bromuro de cobre(II) en cloroformo-acetato de etilo efectúa la bromación selectiva de cetonas. Este sistema es el más limpio y directo para la bromación selectiva descrito hasta la fecha. En el presente trabajo se describe la bromación selectiva de hidroxiacetofenonas.
A continuación se presenta una revisión general del proceso de bromación de cetonas (particularmente acetofenonas) con CuBr2 en disolvente a reflujo 1:1 de etilacetato/cloroformo.
Procedimiento general para la bromación heterogénea con bromuro de cobre(II)
El bromuro de cobre(II) se molió finamente, sin secar, en un mortero hasta obtener una malla de 80 aproximadamente para garantizar una gran superficie de reacción. El bromuro de cobre(II) (0,050 mol) se colocó en un matraz erlenmeyer equipado con un refrigerante de reflujo, y se añadió acetato de etilo (25 mL) y se llevó a reflujo en una placa caliente con agitador magnético. El compuesto a bromar (0,030 mol; es aconsejable utilizar un ligero exceso para evitar la posibilidad de dibromación) se disolvió o diluyó con cloroformo caliente (25 mL) (o 25 mL adicionales de acetato de etilo si el compuesto no era soluble en cloroformo) y se añadió al matraz. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo con agitación enérgica para asegurar la exposición completa del bromuro de cobre(II) al medio de reacción hasta que la reacción se completó a juzgar por el cambio de color de la solución de verde a ámbar, la desaparición de todo el sólido negro y el cese de la evolución de bromuro de hidrógeno. Con numerosos compuestos, se estimó que la bromación, a partir de la composición de los bromuros de cobre mezclados recuperados, se había completado en un 90-95% en 30-60 min, aunque el color verde intenso persistía mucho más tiempo. El color podía eliminarse por decoloración con Norit A después de eliminar el bromuro de cobre(I) por filtración. En cada caso se observó un período de inducción que variaba con el material de partida. El bromuro de cobre(I) se recogió por filtración y se lavó bien con acetato de etilo. La recuperación de bromuro de cobre(I) fue del 96-100% en todos los casos. Los disolventes se eliminaron del filtrado a presión reducida, excepto cuando el producto tenía un punto de ebullición bajo, propiedad que requería destilación fraccionada.
En cualquier caso, una vez que se tiene la α-bromopropiofenona, se pueden seguir dos caminos. El más incómodo es aislar primero la α-bromopropiofenona para utilizarla en la reacción siguiente (tedioso y maloliente, a no ser, claro está, que tengas α-bromopropiofenona ya fabricada):
Ten en cuenta que la α-pirrolidino-propiofenona es uno de sus modelos experimentales, pero para el ejemplo de reacción experimental, utilizan dietilamina para hacer α-dietilamino-propiofenona. Sustituyendo la dietilamina por pirrolidina en esta reacción se obtendrá la α-pirrolidino-propiofenona deseada.
Tomado de Chem. Abs. Vol. 56, 2384g y/o US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145g de α-bromopropiofenona y 850g de dietilamina se combinan bajo agitación y se calientan en un baño de agua hasta ebullición. El precipitado se filtra por succión y se lava con benceno. El filtrado se agita con cloruro de hidrógeno acuoso, la solución acuosa se alcaliniza y se eterifica. La solución liberada del éter se fracciona. El punto de ebullición (6 mm) es de 140°C y el rendimiento de 800g. La base se disuelve en acetato de etilo y se precipita con cloruro de hidrógeno isopropanólico. Tras filtración por succión y lavado con éter, el rendimiento es de 750 g (80%) y el punto de fusión de 168 °C".
Una forma mucho mejor y conveniente de hacerlo es empezar justo donde se terminó la síntesis de α-bromopropiofenona en acetato de etilo/cloroformo a reflujo: sustituyendo pirrolidina por piridina se obtiene la α-pirrolidino-propiofenona deseada.
Preparación de las sales de 1-benzoilpiridinio sustituidas
"Los bromuros de piridinio pueden prepararse directamente a partir del filtrado que contiene la α-bromo-cetona cruda, añadiendo un ligero exceso (0,03 mol) de piridina y calentando a continuación en baño de vapor. Un procedimiento alternativo consistía en eliminar el cloroformo-acetato de etilo a presión reducida y disolver la α-bromo cetona bruta (¡lacrimógena!) en acetona antes de añadir la piridina. Este último método a veces daba productos crudos menos descoloridos y con puntos de fusión más altos. Ambos métodos dieron buenos rendimientos."
Supongo que 24 horas serían suficientes para efectuar la transformación deseada. Probablemente se necesitarían menos. Se podría medir fácilmente el progreso de la reacción observando la lenta deposición de la sal de piridina. Además, no hay que temer la formación de productos secundarios significativos, ya que la naturaleza de la estructura de la α-pirrolidino-propiofenona evita cualquier formación de pirazina contaminante. En efecto, la α-pirrolidino-propiofenona debería ser el único material recuperado. En definitiva, esta síntesis es ideal, ya que se pasa directamente de la propiofenona comercial al producto final α-pirrolidino-propiofenona sin utilizar la destilación al vacío en lo que es básicamente un proceso de "una sola olla".
En cuanto a la dosificación, no lo sé. Los comprimidos que debían fabricarse, según la patente, contendrían idealmente 25 mg cada uno de producto. Debían tomarse en cada comida diaria, con lo que la dosis diaria sería de 75 mg de media. Los efectos secundarios eran una disminución temporal de la tensión arterial, con la deseable ausencia de respuesta hipertensiva observada (¡Bien por mí!).
(nota de fidelis: esto estaba a la derecha de la sección "US Pat. 3,001,910" pero en su propio recuadro, por lo que no estaba seguro de dónde colocarlo exactamente) ¿Posible bromación/aminación en un solo paso?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Con respecto a la aminación directa de α-bromocetonas con heterociclos, la Tabla II (p. 3460) de este artículo presenta rendimientos del 66-99% para varias α-piridino-acetofenonas. Esto sugiere claramente que pasar de la fase de reacción CHCl3-EtOAc inmediatamente a la sustitución con pirrolidina es la mejor y más segura manera de proceder. Como a nadie le gusta manipular la lacrimógena α-bromopropiofenona, esta modificación agiliza el proceso de principio a fin. Me pregunto si precipita una sal del producto deseado, o simplemente una sal de la propia pirrolidina. ¿O incluso si hay alguna sal precipitada?
Bueno, yo empezaría con la concentración de la mezcla CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), lavaría el concentrado con NaOH diluido y luego con agua. A continuación, se extrae la fase orgánica con HCl al 10%, se mezclan los extractos ácidos y se basifican cuidadosamente, se extrae el producto en un disolvente adecuado y se precipita la amina con gas HCl seco. ¿Pero quién sabe? Tal vez se pueda evaporar el disolvente para obtener una base cristalina.
α-Bromación sencilla de la propiofenona con un rendimiento del 95
Cito:
"De las muchas maneras de α-bromar cetonas, hemos tenido resultados uniformemente excelentes con CuBr2 en reflujo CHCl3-EtOAc".
Tomado de:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedimiento general:
2-Bromocylcododecanone
Se colocaron ciclododecanona (9,1 g, 0,050 mol), cloroformo (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) en un matraz de tres bocas de 250 mL equipado con agitador magnético, tubo de entrada de nitrógeno y condensador de reflujo. Se añadió bromuro cúprico en polvo (22,3 g, 0,10 mol) en pequeñas porciones durante un período de 2 h, manteniendo la mezcla de reacción a 75-80°C mientras se burbujeaba una corriente constante de gas nitrógeno a través de la solución de reacción. Se dejó desaparecer el color verde de cada porción antes de añadir la siguiente. Una vez completada la adición, la disolución se calentó durante 1,5 h hasta que desaparecieron el color verde y el bromuro cúprico oscuro, se enfrió y filtró, y el sólido incoloro de bromuro cúprico se lavó con 25 mL de cloroformo. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron por rotación y el residuo aceitoso se disolvió de nuevo en 200 mL de dietiléster, se lavó con agua (50 mL), bicarbonato sódico al 5% (2×50 mL) y salmuera (50 mL), y después se secó sobre sulfato sódico. Tras filtración, evaporación rotatoria del disolvente y enfriamiento (-10°C), el aceite resultante solidificó para dar cristales de color crema (11,8 g, 90%) de 2-bromociclododecanona.
Se preparó α-bromopropiofenona a escala de 100 mmol (adición 1,5 h, agitación 1,5 h) como un aceite. Rendimiento 95%, pb 64-66°C (1 mmHg) [lit. pb 110-111°C (3 mmHg)].
Según la Tabla I, la reacción utilizando propiofenona fue de 5 h en total con un rendimiento del 95%.
