Introducción
El Índice Merck cataloga el dimenoxadol como "analgésico" con la observación "el abuso conduce a la habituación o adicción", lo que indica claramente que se trata de una sustancia de tipo opiáceo. Además, es una sustancia controlada de la lista I. A diferencia de muchos otros opiáceos, pequeños cambios estructurales suprimen por completo la actividad opiácea. La preparación a partir del ácido bencílico (3) es bastante fácil pero implica productos químicos bastante desagradables como el sodio metálico. Hay pasos de síntesis muy sencillos que no requieren cristalería especial ni reactivos raros. El ácidobencílico (3) puede prepararse a partir de la vitamina B1 disponible en el mercado siguiendo unos pocos pasos.
Clorhidrato de 2-(dimetilamino)etil 1-etoxi-1,1-difenilacetato:
Punto de ebullición: 444,5 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 170 - 172 °C;
Peso molecular: 363,92 g/ mol;
Densidad: N/D;
Número CAS: 2424-75-1.
Equipo y cristalería.
- Matraz de fondo redondo de 2 L, 500 mL y 150 mL;
- Frasco cónico de 5 mL;
- Condensador de reflujo;
- Agitador magnético con calentador;
- Baño maría y hielo;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Fuente de vacío;
- Matraz Buchner y embudo [puede utilizarse un filtro Schott para pequeñas cantidades];
- Termómetro de laboratorio (de 0 °C a 100 °C);
- Vasos de precipitados de 500 mL x2; 100 mL x3; 50 mL x2;
- Varilla de vidrio y espátula;
- Matraz Сónico de 150 mL;
- Desecador de vacío;
- Un corcho que lleva un tubo doblado dos veces en ángulo recto;
- Tubo de cloruro de calcio;
- Máquina Rotovap;
- Balanza de laboratorio (0,005-100g es adecuada).
- Embudo de decantación de 1 L;
Reactivos.
- 0,135 g Clorhidrato de tiamina (vitamina B1);
- ~ 200 mL Agua destilada;
- ~515 mL Etanol (EtOH absoluto);
- 0,27 mL de solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (NaOH);
- 0,75 mL de benzaldehído;
- 25 mL Ácido nítrico concentrado;
- 5 g de hidróxido de potasio (KOH);
- 3 mL de cloruro de tionilo (SOCl2);
- 23 g de sodio metálico (Na);
- ~ 200 mLÉter dietílico
- 100 mL Acetona;
- 20 g Carbonato potásico (K2CO3);
- 13 g de cloruro de 2-(dimetilamino)-etilo;
- ~50 mL de solución acuosa de ácido clorhídrico 2N (HCl).
Síntesis de precursores
Benzoína (1)
Disuelva 0,135 g de clorhidrato de tiamina (vitamina B1) [FÁCIL DE COMPRAR ] en 0,27 mL de agua desionizada (o destilada) en un vial cónico de 5 mL. Añadir 1,2 mL de etanol y enfriar la solución resultante en un baño de hielo. Añadir lentamente 0,27 mL de hidróxido sódico 3 M frío gota a gota durante 2-3 min. Agitar suavemente el vial durante la adición. Medir 0,75 mL de benzaldehído y añadirlo a la mezcla de reacción. Coloqueun condensador en el vial y deje refluir a ~60 °C durante 75-80 min, o tape el vial de reacción y déjelo reposar durante 48 h o más. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Precipitar la benzoína enfriando el vial en un baño de hielo. Recoger el sólido porfiltración al vacío y lavar con agua fría. Recristalizar la benzoína a partir de etanol.
Benzoína (2)
Colocar 10 g de benzoína en polvo (1) y 25 mL de ácido nítrico concentrado en un matraz de 150 mL provisto de un condensador dereflujo de agua, y calentar el matraz en un baño maría hirviendo. Un matraz con cuello esmerilado que se conecte directamente al condensador es el mejor para este fin. Si no dispone de él, acople el matraz al condensador mediante un corcho (no un tapón de goma) y sujete firmemente el matraz al condensador durante el calentamiento en el baño de agua: los vapores nitrosos pudren el corcho durante el calentamiento y, si sólo se utiliza una abrazadera, es posible que el matraz se desprenda del condensador o, alternativamente, que éste caiga lateralmente por su propio peso. Continuar el calentamiento durante 1,5 h, cuando la benzoína cristalina habrá sido completamente sustituida por la benzoína aceitosa. A continuación, verter la mezcla en un vaso de precipitados con agua fría, cuando al agitar enérgicamente el aceite cristalizará en un sólido amarillo. Filtrar este último en la bomba y lavar a fondo con agua para asegurar la eliminación completa del ácido. Recristalizar a partir de alcohol metilado o rectificado. El bencilo se separa como cristales amarillos claros, p.m. 95 °C rendimiento 9 g.
Colocar 10 g de benzoína en polvo (1) y 25 mL de ácido nítrico concentrado en un matraz de 150 mL provisto de un condensador dereflujo de agua, y calentar el matraz en un baño maría hirviendo. Un matraz con cuello esmerilado que se conecte directamente al condensador es el mejor para este fin. Si no dispone de él, acople el matraz al condensador mediante un corcho (no un tapón de goma) y sujete firmemente el matraz al condensador durante el calentamiento en el baño de agua: los vapores nitrosos pudren el corcho durante el calentamiento y, si sólo se utiliza una abrazadera, es posible que el matraz se desprenda del condensador o, alternativamente, que éste caiga lateralmente por su propio peso. Continuar el calentamiento durante 1,5 h, cuando la benzoína cristalina habrá sido completamente sustituida por la benzoína aceitosa. A continuación, verter la mezcla en un vaso de precipitados con agua fría, cuando al agitar enérgicamente el aceite cristalizará en un sólido amarillo. Filtrar este último en la bomba y lavar a fondo con agua para asegurar la eliminación completa del ácido. Recristalizar a partir de alcohol metilado o rectificado. El bencilo se separa como cristales amarillos claros, p.m. 95 °C rendimiento 9 g.
Forma de síntesis del clorhidrato de dimenoxadol
Ácido bencílico (3)
Disolver 5 g de bencilo (2) en 15 mL de etanol hirviendo en un matraz Erlenmeyer provisto de un condensador de agua a reflujo. A continuación se añade una disolución de 5 g de KOH en 10 mL de agua y se calienta la mezcla (que rápidamente adquiere un color púrpura) al baño maría hirviendo durante unos 15 minutos. Enfriar y agitar la solución, de la que se separa el bencilato potásico en finos cristales. Filtrar el producto en la bomba, utilizando un papel de filtro resistente a los álcalis, o un embudo filtrante de vidrio sinterizado. Lavar los cristales en el filtro con una pequeña cantidad de etanol para eliminar el color púrpura y, a continuación, escurrir bien.
Para obtener el ácido libre, disolver la sal potásica en 50 mL de agua fría, filtrar la solución si queda un pequeño residuo sin disolver; y hervir la solución clara suavemente mientras se añade H2SO4 diluido hasta que la separación del ácido sea completa. Enfriar la solución y filtrar los cristales de color naranja pálido del ácido bencílico (3); lavar los cristales del filtro con agua caliente, escurrir bien y secar en un desecador. Rendimiento del ácido bruto, 4 g. Recristalizar con mucha agua caliente. El ácido bencílico se obtiene en forma de cristales incoloros, p.m. 150 °C.
Se toma ácido bencílico (3) seco en polvo (10 g) en un matraz Erlenmeyer provisto de un tapón que lleva un tubo doblado dos veces en ángulo recto y que termina en un tubo de cloruro cálcico. Se añade cloruro de tionilo (3 mL), se agita la mezcla y se mantiene toda la noche. Se forman cristales grandes y al lavarlos con un poco de mezcla de benceno-petrol dan p.m. 119-120 °C (descomp.). Elrendimiento es del 10
Éter etílico del ácido bencílico (5)
Se disolvieron 23 g de sodio metálico en 450 mL de etanol absoluto y se calentaron con 123 g (0,5 mol) de ácido difenilcloroacético (4) en 2 L de RBF en un baño de agua durante 30 min, y el alcohol se destiló al vacío. El residuo, disuelto en agua, se agitó con éter, después se acidificó y se agitó de nuevo con éter. El éter se evaporó y el residuo, unos 100 g, se recristalizó de etanol para dar éter etílico de ácido bencílico, p.m. 110-111 °C (lit. 114 °C).
Se disolvieron 23 g de sodio metálico en 450 mL de etanol absoluto y se calentaron con 123 g (0,5 mol) de ácido difenilcloroacético (4) en 2 L de RBF en un baño de agua durante 30 min, y el alcohol se destiló al vacío. El residuo, disuelto en agua, se agitó con éter, después se acidificó y se agitó de nuevo con éter. El éter se evaporó y el residuo, unos 100 g, se recristalizó de etanol para dar éter etílico de ácido bencílico, p.m. 110-111 °C (lit. 114 °C).
Clorhidrato de dimenoxadol (6)
Se hirvieron 25 g de éter etílico de ácido bencílico (5) en 100 mL de acetona con 20 g de carbonato potásico y 13 g de cloruro de 2-(dimetilamino)-etilo en 500 RBF durante 24 h en un baño de agua. La acetona se destiló y el residuo se particionó entre éter y agua, la solución acuosa alcalina se agitó de nuevo con éter, y la combinada con éter se extrajo con HCl 2N hasta que los extractos fueron claramente ácidos. El agua se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó de etanol para dar 65% de clorhidrato de dimenoxadol (6), p.m. 165-166 °C.
Se hirvieron 25 g de éter etílico de ácido bencílico (5) en 100 mL de acetona con 20 g de carbonato potásico y 13 g de cloruro de 2-(dimetilamino)-etilo en 500 RBF durante 24 h en un baño de agua. La acetona se destiló y el residuo se particionó entre éter y agua, la solución acuosa alcalina se agitó de nuevo con éter, y la combinada con éter se extrajo con HCl 2N hasta que los extractos fueron claramente ácidos. El agua se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó de etanol para dar 65% de clorhidrato de dimenoxadol (6), p.m. 165-166 °C.
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