DMT. Parte I. Farmacología general

[Brain]

DMT (2-(1H-Indol-3-yl)-N, N-dimetiletanamina); N, N-Dimetiltriptamina; N, N-DMTl; "Dmitry", "The Glory"; "The Spirit Molecule"; jim; jam; aya; jungle spice; spice; changa; god molecule - sustancia psicoactiva perteneciente al grupo de las triptaminas sustituidas y caracterizada por efectos psicodélicos extremadamente potentes y acción a corto plazo, pertenece a la clase de los enteógenos. Los orígenes del uso de la ayahuasca en la cuenca del Amazonas se pierden en las brumas de la prehistoria. Nadie puede decir con certeza dónde se originó la práctica, y todo lo que se puede afirmar con certeza es que ya estaba extendida entre numerosas tribus indígenas de toda la cuenca del Amazonas en el momento en que la ayahuasca llamó la atención de los etnógrafos occidentales a mediados del siglo XIX. Este hecho por sí solo es un argumento a favor de su antigüedad; más allá de eso, poco se sabe. Plutarco Naranjo, etnógrafo ecuatoriano, ha resumido la poca información disponible sobre la prehistoria de la ayahuasca (Naranjo 1979, 1986). Existen abundantes evidencias arqueológicas, en forma de vasijas de cerámica, figurillas antropomorfas, bandejas y tubos de rapé, etc., de que el uso de alucinógenos vegetales estaba bien establecido en la Amazonía ecuatoriana entre 1500 y 2000 a.C. Desafortunadamente, la mayor parte de las evidencias específicas, en forma de polvos vegetales, bandejas de rapé y pipas, están relacionadas con el uso de plantas psicoactivas distintas de la ayahuasca, como la coca, el tabaco y el rapé alucinógeno derivado de la especie Anadenanthera y conocido como vilka y varios otros nombres. No hay nada en forma de materiales iconográficos o restos botánicos conservados que establezcan inequívocamente el uso prehistórico de la ayahuasca, aunque es probable que estas culturas precolombinas, sofisticadas como eran en el uso de una variedad de plantas psicotrópicas, también estuvieran familiarizadas con la ayahuasca y su preparación. La falta de datos es frustrante, sin embargo, particularmente en lo que se refiere a una cuestión que ha fascinado a los etnofarmacólogos desde finales de los años 60, cuando su importancia salió a la luz por primera vez a través del trabajo de Richard Schultes y sus alumnos. Como se mencionó anteriormente, la ayahuasca es única entre los alucinógenos vegetales en el sentido de que se prepara a partir de una combinación de dos plantas: la corteza o tallos de la especie Banisteriopsis, junto con las hojas de la especie Psychotria u otras mezclas que contengan DMT. La bebida depende de esta combinación única para su actividad. Parece poco probable que se combinen accidentalmente las dos plantas para obtener un preparado activo cuando ninguna de las dos es particularmente activa por sí sola, sin embargo, sabemos que en algún momento de la prehistoria se descubrió esta combinación fortuita. En ese momento, la ayahuasca fue "inventada". Es posible que nunca sepamos cómo se hizo este descubrimiento ni quién fue el responsable, aunque existen varios mitos encantadores que abordan el tema. Los ayahuasqueros mestizos de Perú dirán, hasta hoy, que este conocimiento viene directamente de los "maestros de las plantas" (Luna 1984), mientras que los mestres del culto sincrético brasileño, la UDV, dirán con igual convicción que el conocimiento vino del "primer científico", el Rey Salomón, que impartió la tecnología al rey Inca durante una poco publicitada visita al Nuevo Mundo en la antigüedad. A falta de datos, estas explicaciones son todo lo que tenemos. Todo lo que podemos decir con seguridad es que el conocimiento de las técnicas de preparación de la ayahuasca, incluyendo el conocimiento de las plantas de mezcla apropiadas, se había difundido por todo el Amazonas en el momento en que el uso de la ayahuasca llegó a oídos de cualquier investigador moderno.

En lo que respecta a la cultura occidental, la DMT fue sintetizada por primera vez por un químico canadiense, Richard Manske, en 1931, pero en aquel momento no se evaluaron sus efectos farmacológicos en humanos. En 1946, el microbiólogo Oswaldo Gonçalves de Lima descubrió la presencia natural de DMT en las plantas. Las propiedades alucinógenas de la DMT no se descubrieron hasta 1956, cuando Stephen Szara, químico y psiquiatra húngaro pionero, extrajo DMT de la planta Mimosa hostilis y se administró el extracto por vía intramuscular. Esta secuencia de acontecimientos formó el vínculo entre la ciencia moderna y el uso histórico de muchas plantas que contienen DMT como sacramento ritual cultural y religioso, su efecto sobre la psique y la estructura química de la N, N-dimetiltriptamina. Durante siglos, los seres humanos han consumido N, N-dimetiltriptamina (DMT) como ingrediente clave en diversas tisanas y rapés utilizados durante ceremonias religiosas en América Central y del Sur. Estos brebajes, citados ya en el siglo XV, se elaboraban a partir de lianas, raíces y arbustos autóctonos de estas regiones y, supuestamente, eran utilizados por los pueblos indígenas para facilitar su comunicación con los dioses. Los relatos de estos rituales indican que los usuarios de estos brebajes botánicos se sentían en paz e iluminados, muy probablemente debido a los profundos efectos psicoactivos de sus componentes químicos. Hoy en día, se cree que la DMT y los alcaloides relacionados podrían utilizarse para tratar la depresión y otros trastornos neuropsiquiátricos. Estos compuestos son producidos por una amplia variedad de fuentes botánicas. La ayahuasca, también conocida como hoasca, natema, iowaska, daime o yage, es una tisana amazónica que se elabora hirviendo la corteza de la vid Banisteriopsis caapi y las hojas de la planta Psychotria viridis. La primera contiene una variedad de β-carbolinas inhibidoras de la monoaminooxidasa (MAO), como la harmina, la harmalina y la tetrahidroharmina, mientras que la segunda contiene grandes cantidades de DMT, el principal alucinógeno. El uso de la ayahuasca se remonta a los primeros habitantes aborígenes de la cuenca amazónica, donde era utilizada por los chamanes indígenas para la comunicación con los espíritus, experiencias mágicas, ritos de iniciación y rituales de curación. La ayahuasca gozaba de gran estima entre estas poblaciones, sobre todo con fines religiosos y curativos. Se trataba de pequeñas ceremonias privadas en las que el paciente y el chamán, y quizás 1 o 2 personas más, consumían ayahuasca. Poco después del consumo, se producen vómitos y, a menudo, una intensa diarrea. Pero después de esto, empiezan a aparecer visiones, y la naturaleza de la enfermedad y las plantas curativas se revelan al chamán y al paciente.

En los últimos cientos de años, el uso de la ayahuasca se extendió por Perú,

Colombia y Ecuador entre las poblaciones indígenas mestizas, donde se integró en la medicina popular. Estas prácticas evolucionaron a principios de la década de 1930 para su uso como sacramento en tres iglesias sincréticas brasileñas que combinan tradiciones indígenas y cristianas, la União do Vegetal (la más grande, más meditativa), la Santo Daime (la más antigua, más animada, con música) y la Barquinha (una iglesia afrobrasileña), durante ceremonias que se celebran dos veces al mes y duran aproximadamente cuatro horas. La terapia con ayahuasca ha sido utilizada por los brujos en el tratamiento de adicciones, y Lemlij describe un modelo de terapia de grupo en el que los participantes acuden tantas semanas como necesiten y pueden hacer una aportación monetaria voluntaria al final. La bebida es cada vez más popular en Norteamérica, Europa y otros lugares para uso religioso, espiritual y recreativo, por lo que es importante que los médicos sean conscientes de los efectos subjetivos y objetivos que podrían afectar a los pacientes que atiendan y comprendan cualquier efecto adverso, además de explorar posibles usos médicos. Mientras que una cantidad considerable del uso moderno de DMT y ayahuasca es para fines recreativos, Cakic descubrió que un grupo de usuarios australianos obtuvo beneficios psicoterapéuticos del uso. Cárdenas y Gómez examinaron los motivos del uso urbano moderno por 40 residentes de Bogotá, Colombia. Descubrieron que los sujetos utilizaban la ayahuasca para alcanzar el bienestar mental y también para mejorar su capacidad de resolver problemas personales; en otro estudio, los participantes citaron la "curación" y el "equilibrio" como motivos de consumo. Kjellgren encontró motivos similares entre los consumidores del norte de Europa, incluyendo la exploración de su mundo interior, el desarrollo personal, el aumento de la autoconciencia, el examen de los patrones psicológicos y la mejora de la creatividad.

la creatividad.

Fiedler et al. estudiaron los motivos de consumo entre los miembros del Santo Daime y descubrieron que los motivos eran sistemáticamente religiosos o espirituales, así como el autotratamiento. Viajar en busca de una experiencia alucinógena transformadora se conoce en la literatura como turismo de drogas, turismo espiritual o turismo chamánico moderno. El turismo de ayahuasca es cada vez más popular, y en la mayoría de los casos se trata de turistas no indígenas que viajan al Amazonas con todo incluido para participar en una ceremonia de ayahuasca dirigida por un chamán. Un artículo analiza el papel de Internet en la evolución del turismo de ayahuasca, concretamente examinando el sitio web de una de estas empresas turísticas, Blue Morpho Tours, y sugiere que estas experiencias representan la búsqueda del "Otro étnico auténtico". El turismo chamánico moderno se analiza en una disertación de Fotiou y en artículos de Winkelman y Arrevalo, que recogen datos que demuestran que las motivaciones para participar en una experiencia de este tipo no suelen ser excusas para experimentar con drogas, sino que se buscan genuinamente como peregrinaciones espirituales. Kavenska y Simonova examinaron las motivaciones, percepciones y rasgos de personalidad de 77 participantes en el estudio que habían ido a Sudamérica a consumir ayahuasca. Las motivaciones incluían "curiosidad, deseo de tratar problemas de salud mental, necesidad de autoconocimiento, interés por la medicina psicodélica, desarrollo espiritual y búsqueda de dirección en la vida". Los beneficios declarados incluían el autoconocimiento, la mejora de las relaciones interpersonales y la obtención de nuevas perspectivas vitales. Los participantes puntuaron significativamente por encima de la media en las escalas PSSI de "intuición, optimismo, ambición, encanto y ayuda, y significativamente por debajo en las escalas de desconfianza y tranquilidad". Aunque la mayoría de las experiencias de este tipo con ayahuasca son relativamente seguras, Arrevalo advierte contra los chamanes inexpertos o falsos que utilizan plantas tóxicas como aditivos en la preparación de la ayahuasca. Balikova informa de una "sesión de meditación" en Praga en 2001 (denominada "liberación de la autohipnosis de los curanderos del bosque") que terminó con muchos de sus participantes hipotensos, hipertérmicos, y algunos incluso necesitando ventilación mecánica. Esto se atribuyó a un efecto sinérgico entre la harmina y dos anticolinérgicos, la atropina y la escopolamina, presentes en el brebaje supuestamente elaborado con plantas llamadas "Ikitos" o "Toe". Sin embargo, estos anticolinérgicos no se encuentran en la ayahuasca. Alexander Shulgin sintetizó y probó personalmente cientos de sustancias psicoactivas. Él y su esposa, Ann Shulgin, escribieron el libro TIKHAL (Triptaminas que he conocido y amado), que contiene una autobiografía ficcionalizada y ensayos, junto con un manual de síntesis para 55 triptaminas sustituidas, y sugerencias de dosificación y relatos de la experiencia subjetiva de tomar estas sustancias. La investigación sobre la ayahuasca despegó realmente en 1993, cuando un equipo multidisciplinar inició una investigación exhaustiva de los efectos fisiológicos y psicológicos inmediatos, así como de la farmacología del consumo de ayahuasca en 15 varones adultos miembros de larga duración (más de 10 años) de la iglesia União do Vegetal (UDV), denominada Proyecto Hoasca, que fue llevada a cabo por un equipo internacional de investigadores en la ciudad de Manaus, Brasil. Se trataba de un estudio observacional que comparó a estos consumidores con 15 hombres

y reveló algunos resultados interesantes y sorprendentes. Los consumidores a largo plazo obtuvieron puntuaciones ligeramente más altas en las pruebas cognitivas que los no consumidores, y muchos de ellos afirmaron que la ayahuasca y la UDV habían tenido un impacto muy positivo en sus vidas; de hecho, muchos afirmaron que habían sido capaces de dar un giro completo a sus vidas, dejando atrás comportamientos disfuncionales anteriores como el alcoholismo, la violencia, la deshonestidad y la infidelidad, y que vivían vidas más felices y significativas. Además, no se registraron signos de toxicidad aguda ni efectos adversos para la salud derivados del consumo de ayahuasca. En una conferencia organizada en 2010 por la Asociación Multidisciplinar de Estudios Psicodélicos, la ayahuasca se convirtió en uno de los temas principales de la conferencia porque los ponentes presentaron un gran número de propuestas sobre el tema. A medida que se extiende el uso de la ayahuasca, aumenta también el interés del público en general. La ayahuasca fue el tema de un episodio de 2011 del programa "La naturaleza de las cosas" de David Suzuki en la cadena Canadian Broadcasting Corporation, Araujo para ofrecer una amplia actualización sobre los alucinógenos. Se siguen sintetizando nuevas sustancias psicoactivas, más de 300 desde el año 2000. Los usuarios obtienen diversas sustancias sintéticas o de origen natural a través de Internet o de tiendas especializadas. A menudo se venden como "sustancias químicas de investigación" o "euforizantes legales" y se etiquetan como "no aptas para el consumo humano". Kowalczuk pudo comprar hojas secas de P. viridis a través de Internet en varias fuentes de Brasil, Perú y Hawai, y descubrió que no todos los especímenes contenían DMT. Los autores concluyeron que la correcta identificación y venta de P. viridis son problemáticas, y sugirieron que la legislación relativa tanto a la DMT como a la P. viridis debe cambiar.

La DMT está clasificada como droga de la Lista I en el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971 de las Naciones Unidas. Sin embargo, esta medida no regulaba las sustancias naturales que contienen DMT, como la

la ayahuasca. En diciembre de 2004, el Tribunal Supremo de Estados Unidos levantó una suspensión que permitía a la iglesia União de Vegetal (UDV), con sede en Brasil, utilizar un té que contenía DMT en sus servicios de Navidad de ese año. Dos años después, en el caso Gonzales contra O Centro Espirita Beneficente Uniao do Vegetal, el tribunal dictaminó que el gobierno federal debía permitir a la UDV importar y consumir el té con fines religiosos en virtud de la Ley de Restauración de la Libertad Religiosa de 1993. Tras fallar a favor de las tres iglesias del Santo Daime, el juez Owen M. Panner emitió una orden judicial permanente que prohíbe al gobierno penalizar o prohibir el uso sacramental del "té Daime", que contiene ayahuasca. En 2020, Oregón despenalizó todas las drogas ilegales, incluida la DMT. La ley prohíbe la DMT en la mayoría de los países. Hay algunas excepciones para la ayahuasca que contiene DMT, a menudo con fines religiosos y espirituales. Sin embargo, la posesión y el consumo de ayahuasca son legales en Brasil, razón por la que existen tantos retiros de ayahuasca en este país. Del mismo modo, Perú es muy conocido por el consumo de ayahuasca, ya que su uso y posesión son legales. Perú también ofrece retiros de ayahuasca. En Colombia no existen leyes específicas sobre la DMT, aunque la ayahuasca se considera un sacramento religioso y existen centros de retiro. Lo mismo ocurre en Costa Rica, Uruguay y Ecuador. En muchos casos, la DMT sigue siendo una sustancia controlada, mientras que la ayahuasca que contiene DMT se considera aceptable para su consumo en entornos religiosos. Aunque no existen leyes que prohíban la ayahuasca en Italia, recientemente se han producido detenciones de personas que consumían ayahuasca en la Iglesia del Santo Daime. Al igual que en Italia, en España no existe una ley específica que prohíba la ayahuasca. A pesar de ello, se producen detenciones de miembros de la iglesia del Santo Daime por su consumo. Todas las plantas que contienen DMT son ilegales en Francia, y aunque Alemania no tiene leyes específicas sobre la ayahuasca, la DMT es ilegal según la Ley Alemana de Estupefacientes. Los Países Bajos incluyen la DMT

sustancia prohibida en la Lista I de la Ley del Opio. La ayahuasca pasó a ser ilegal el 1 de octubre de 2019. Esta sentencia se produjo después de que una mujer intentara importar 33 kilos de brebaje de ayahuasca a través de la frontera. Tras la decisión del tribunal inferior de que era culpable, llevó el asunto al Tribunal Supremo alegando que esto reprimiría las libertades religiosas. El Tribunal Supremo, sin embargo, dictaminó que se trataba de una infracción contra la salud pública, por lo que era un acto ilegal. Sigue siendo muy poco probable que un individuo sea procesado por posesión personal. En la actualidad, no existen leyes específicas sobre la ayahuasca en Australia. Aunque no ha habido procesamientos por ayahuasca, Australia tiene otras leyes severas para otras drogas, incluyendo la DMT.

En Canadá, la Ley de Drogas y Sustancias Controladas es la ley federal promulgada en 1996 que regula una gran variedad de sustancias psicoactivas ilícitas, incluyendo opioides, alucinógenos, cannabis y cocaína de acuerdo con las leyes internacionales. Curiosamente, existe una cláusula

cláusula que permite ciertas exenciones, denominada Sección: "El Ministro puede, en los términos y condiciones que considere necesarios, eximir a cualquier persona o clase de personas o a cualquier sustancia controlada o precursor o cualquier clase de los mismos de la aplicación de todas o cualquiera de las disposiciones de esta Ley o de los reglamentos si, en opinión del Ministro, la exención es necesaria para un fin médico o científico o es de interés público." Curiosamente, los compuestos que se encuentran en la ayahuasca son sustancias controladas en virtud de la Ley de Drogas y Sustancias Controladas, pero las plantas que contienen las sustancias no lo son. Por ejemplo, a diferencia de la cocaína, tanto la propia planta, Erythroxylum coca, como la sustancia en sí están incluidas en la lista. Una rama canadiense de la iglesia brasileña Santo Daime de Montreal, llamada Céu do Montreal, solicitó una exención de la Ley Canadiense de Drogas y Sustancias Controladas en 2001 y, de hecho, en 2006, Health Canada decidió autorizar a la iglesia a importar ayahuasca en forma de té. Gabor Maté, médico, investigador, conferenciante y columnista canadiense en conjunción con la terapia de grupo en 2009 y 2010 en sus retiros de varios días "Trabajando con la adicción y el estrés", que incluían 4 días de terapia de grupo y dos ceremonias de ayahuasca experimentadas. El equipo que llevó a cabo el retiro incluía líderes ceremoniales de ayahuasca de Perú y Canadá (Columbia Británica), y los participantes pertenecían al público canadiense en general. En este pequeño estudio, los datos indicaron una reducción del consumo de alcohol, tabaco y cocaína a partir de autoinformes de seguimiento de 6 meses, pero no en el caso de la marihuana o los opiáceos. Además, varias escalas validadas indicaron mejoras estadísticamente significativas en esperanza, empoderamiento, atención plena y calidad de vida. En noviembre de 2011, Health Canada determinó que el Dr. Maté debía interrumpir sus retiros, y en octubre de 2012, el Ministro de Sanidad determinó que el uso de la ayahuasca, incluso ceremonial, no era en el mejor interés del público. De hecho, cada vez más personas se sienten obligadas a hablar en nombre del uso religioso y ceremonial de la ayahuasca y a manifestarse en contra de las políticas gubernamentales en materia de drogas que obstaculizan la investigación científica de las sustancias alucinógenas, al igual que hicieron los científicos en una "Declaración sobre el peyote" de 1951 en relación con el uso del peyote por parte de la Iglesia Nativa Americana. En su "Declaración sobre la ayahuasca", Anderson argumenta que las políticas actuales no se basan en evaluaciones científicas y añade que la presentación sensacionalista de la ayahuasca en los medios de comunicación como una droga callejera no ha ayudado a la causa.

La DMT se presenta en diversas formas, que se adaptan a distintos métodos de consumo y alterarán la duración de la experiencia. El DMT puro es un polvo cristalino blanco o sólido, pero es más común encontrarlo como un polvo o sólido amarillo-rosado. También se puede encontrar en mezclas de hierbas llamadas "changa". Es un error común pensar que la DMT se consume con éxito fumándola. Una llama abierta directa hará que se queme y se vuelva inactiva. La DMT viene en muchas formas y tamaños, y generalmente es de color amarillo-naranja pálido a cristales blancos puros cuando se extrae. La oxidación, los aceites y otras

triptaminas como la NMT pueden causar amarilleamiento. Las formas más comunes de DMT incluyen: fumarato, base libre, citrato, acetato, hidrocloruro. Todas estas formas son un compuesto cristalizado, con diferentes ácidos o bases utilizados para unir las moléculas. Citrade, acetato y clorhidrato son todas sales de DMT con un ácido diferente utilizado para producir la sal. Estas diferentes formas requieren diferentes métodos de consumo. Derivada de la descarboxilación del precursor biosintético triptófano a través de la L-aminoácido descarboxilasa aromática, la triptamina es posteriormente N, N-desmetilada por la indolacilamina-N-metiltransferasa, sirviendo la S-adenosilmetionina como donante de metilo, dando lugar finalmente a la N-metiltriptamina (NMT) y a la DMT. La DMT es estructuralmente similar a la melatonina y al neurotransmisor 5-HT, desempeñando este último un papel fundamental en la modulación del estado de ánimo y el comportamiento humanos. Aunque comparte el núcleo triptamínico, la DMT presenta una característica particular, a saber, la fracción N, N-dimetil. La columna vertebral estructural también es similar a la de la clase de vasoconstrictores triptanos, utilizados clínicamente para tratar las migrañas y las cefaleas en racimo. Dicha similitud estructural sugiere que ligeras modificaciones de la molécula de DMT pueden permitir el desarrollo de análogos sintéticos carentes de propiedades alucinógenas, pero con potencial utilidad terapéutica. Por otro lado, pequeñas modificaciones y/o sustituciones frecuentemente mantienen la capacidad psicodélica, como lo demuestran varios psicodélicos serotoninérgicos, como la psilocibina y la psilocina 4-sustituidas, la 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) y la 5-metoxi-N,N-diisopropiltriptamina (5-MeO-DIPT). La DMT es una molécula lipofílica (logP 2,573) con un esqueleto estructural bastante pequeño [peso molecular (MW) 188,27

g/mol].

En su forma de base libre (comúnmente utilizada para la inhalación), la DMT puede verse como cristales transparentes o blancos. Tiene un punto de fusión (Mp) de 44,6 °C a 46,8 °C, y un valor pKa de 8,68, siendo sólo soluble en ácido acético diluido y ácido mineral diluido. El clorhidrato de DMT es un polvo cristalino blanco soluble en agua; tiene una Mp de 165 °C a 168 °C, un pKa de 8,7 y un LogP de 1,9. El fumarato de DMT (MW de 304,34 g/mol) es una forma de sal hidrosoluble de DMT, comúnmente utilizada para la administración de fármacos por inyección, y es más estable para el almacenamiento a largo plazo que la base libre. En solución, la DMT tiene una rápida tasa de degradación y debe almacenarse a -20 °C, protegida del aire y la luz. Además, bajo ciertas condiciones, por ejemplo, calor elevado, puede tener potencial explosivo. Ahumado (DMT): El polvo de DMT puede fumarse en pipa o bong, o vaporizarse, incluso mediante el uso de vape pens. La DMT de base libre se asocia típicamente con fumar. Fumada (Changa): la changa es una mezcla de hierbas que contiene tanto un extracto que contiene DMT como un extracto de plantas que contiene un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO). La combinación de DMT y un IMAO se basa en el principio químico de la ayahuasca, según el cual la adición de un IMAO prolongará el viaje. La changa puede fumarse en porro, pipa, cachimba o vaporizarse con un vaporizador. Inyectada: La DMT debe inyectarse en su forma de sal (fumarato de DMT). Ingerida/Oralmente: Consumida oralmente en forma de ayahuasca. La DMT vaporizada debe estar en su forma de base libre, ya que existen teorías de que las sales liberan compuestos tóxicos una vez calentadas. Un error común que rodea a la DMT vaporizada es que se consume con éxito fumándola con una llama abierta directa. Aplicar una llama abierta directa al DMT de base libre hace que se queme y se vuelva inactivo. En cambio, la DMT se activa cuando se vaporiza a una temperatura de alrededor de 160 grados centígrados (320 °F). Los efectos de la DMT vaporizada pueden prolongarse mezclándola en una mezcla para fumar llamada changa, que normalmente contiene plantas que tienen IMAO o a las que se ha añadido un IMAO. Los usuarios también pueden optar por esnifarla, lo que es mucho más fácil en su forma de sal, como fumarato, citrato o acetato, para una mejor absorción a través de las membranas mucosas. Normalmente, las infusiones de Ayahuasca utilizan cepas de Banisteriopsis caapi para proporcionar IMAO a la infusión y otra planta para proporcionar DMT. Recientemente, los cultivadores desarrollaron la llamada psychotria nexus más adaptada a vivir en climas más fríos como alternativa a la B. caapi. Otra opción es utilizar plantas como Acacia confusa o Mimosa hostilis (Jurema) para proporcionar la DMT y witheganum harmala (ruda siria) para el IMAO. Una alternativa común al DMT puro es el 5-MeO-DMT. Produce una experiencia psicodélica intensa similar de corta duración con sólo pequeñas diferencias. El 5-HO-DMT también produce una experiencia psicodélica de corta duración, pero se ha asociado a efectos más negativos, como opresión en el pecho y la garganta, náuseas y entumecimiento. Otras sustancias químicas como la psilocibina, la psilocina y la 4-AcO-DMT también contienen la molécula DMT en su estructura química. Sin embargo, estas sustancias producen una experiencia psicodélica significativamente diferente que puede durar más de 8 horas. La diferencia radica en el sabor y la potencia. Hay algunos informes anecdóticos que sugieren que si la DMT es un poco aceitosa, en realidad es más fuerte, ya que también puede contener otros alcaloides. La comunidad a menudo se refiere a algunas de estas "formas más fuertes" de DMT como Jimjam y Jungle spice. Jungle spice contiene pequeñas cantidades de DMT, pero mayores cantidades de otros alcaloides de la mimosa hostilis.

La DMT de la ayahuasca procede de la vid Psychotria viridis o Diplopterys cabrerana, y su concentración oscila entre el 0,1% y el 0,66% del peso seco. Las beta-carbolinas proceden de Banisteriopsis caapi. Estos compuestos representan del 0,05% al 1,95% del peso seco, y están mucho más concentrados en las semillas y las raíces que en los tallos y las hojas. El DMT, un alucinógeno, puede fumarse, ingerirse por vía oral, administrarse por vía intravenosa o incluso insuflarse. Sin embargo, cuando se consume por vía oral, lo esencial para que la DMT ejerza sus efectos es que se consuma mezclada con un IMAO para evitar la degradación de la DMT por las MAOs intestinales y hepáticas y prolongar su acción en el SNC. Cuando se consume ayahuasca, la DMT se toma en combinación con beta-carbolinas que actúan como inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa A (MAO-A), protegiendo a la DMT de la degradación. Wang encontró dos nuevos glucósidos alcaloidales de beta-carbolina (Banisteride A y B) y sus acetatos, cuatro beta-carbolinas conocidas (harmina, harmalina, tetrahidroharmina y harmol), una nueva beta-carbolina (tetrahydronorharmina), dos proantocianidas [(-)-epicatequina y (-)-procianidina B2)] y sus acetatos, un nuevo disacárido (β-d-fructofuranosil-(2→5)- fructopiranosa) y su acetato, sacarosa y acetato conocidos, y β-D-glucosa. Varios estudios encontraron perfiles químicos similares. También se han aislado dos alcaloides de quinazolina, peganina y deoxipeganina, en una infusión de semillas de P. harmala. La dosis tóxica de ayahuasca sería de aproximadamente 7,8 litros para una persona de 75 kg, y dado su sabor altamente desagradable, es poco probable que alguien alcance esta dosis. Además, los vómitos y la diarrea aparecen mucho antes de que se alcance este límite. La DMT suele presentarse y almacenarse en forma de polvo cristalizado. Suele ser de color amarillo anaranjado pálido a blanco puro y, a medida que las moléculas se oxidan, el polvo empieza a amarillear. La DMT es una molécula muy estable, por lo que es poco probable que su potencia se degrade rápidamente. Pero puede degradarse en óxido DMT-B cuando se expone al aire y a altas temperaturas. La DMT es una sal en polvo cuando se combina con citrato, acetato, fumarato y clorhidrato. Pero la DMT también puede presentarse en su forma de base libre, que es más reactiva. Generalmente, almacenar DMT como sal es más estable y durará más. Como con la mayoría de las cosas, un lugar fresco, oscuro y seco es la mejor manera de almacenar DMT. La mejor manera de almacenar DMT es en un pequeño frasco de vidrio hermético. El DMT puede ser oxidado por el aire, por lo que mantenerlo en un frasco hermético es la parte más importante del almacenamiento. Se sugiere un frasco de vidrio ámbar (un frasco de vidrio marrón) para mantener el DMT alejado tanto del aire como de la luz. Pero a diferencia del LSD, el DMT no es reactivo a la luz, por lo que no es necesario guardarlo en papel de aluminio. Como también se presenta en forma de polvo y no en tabletas, almacenar DMT en papel de aluminio puede ser engorroso. Mientras que la comunidad no está de acuerdo si el DMT reaccionará con el papel de aluminio, la apuesta más segura es evitar el papel de aluminio para cualquier almacenamiento excepto por períodos cortos. Algunos dicen que la forma libre de DMT atacará el metal y causará problemas. Es mejor no almacenar DMT en plástico o envoltura de plástico durante largos períodos. Los químicos en el plástico pueden filtrarse en el DMT (o en cualquier sustancia) y ser ingeridos con el DMT. El plástico se vuelve pegajoso después de una larga exposición al DMT. La DMT debe almacenarse a menos de 77 grados. Así que, a menos que vivas en un clima cálido o húmedo, almacenarlo a temperatura ambiente está bien. Si decides guardarlo en la nevera o en el congelador, recuerda dejar que el DMT y el tarro alcancen la temperatura ambiente antes de abrir el tarro.
La DMT es cara debido a su rareza, así como al viaje psicodélico único y potente que proporciona. Un puñado de ciudades ha despenalizado la DMT derivada de materiales naturales. Entre ellas se encuentran Santa Cruz (California), Oakland (California) y Ann Arbor (Michigan). La DMT sigue considerándose una sustancia de la Lista I y es ilegal según las leyes estatales y federales. Según las autoridades, en algunas partes de Estados Unidos todavía se trata el descubrimiento y la detención de un individuo que fabrica DMT de forma similar a la de alguien en un laboratorio de metanfetamina. Estos protocolos anticuados y extremos se deben en gran medida a la ignorancia y a la falta de información. Dado que el procesamiento de la DMT conlleva circunstancias de tan alto riesgo, se eleva el precio y se sienta las bases para la falta de control de calidad de la DMT en el mercado negro. Para muchos, comprar una gran cantidad de DMT puede parecer un poco extremo. Pero si se dispone de los fondos, el precio puede bajar drásticamente. Una onza de DMT suele costar 2.800 dólares, casi 100 dólares por gramo (o más). Comprar un cuarto de libra de DMT (4 onzas) puede bajar el precio a unos 75 dólares por gramo, o unos 8.400 dólares.

Aunque las plantas mencionadas a continuación contienen el compuesto altamente controlado DMT, las plantas en sí son legales para comprar y poseer sin la intención de extraer la molécula. Las fuentes más comunes de plantas DMT se venden ampliamente en eBay y en varios sitios web etnobotánicos como Waking Herbs y Mayan Magic Soaps. Como se sabe que las aduanas confiscan paquetes (especialmente en forma de polvo), compra siempre de una fuente que haga envíos nacionales. Con estas plantas, las extracciones de DMT se realizan en pocos días utilizando una base fuerte, como la lejía y un disolvente no polar como la nafta. Se realizan sobre todo con la corteza de la raíz de Mimosa hostilis, debido a su alto contenido en DMT y a su bajo contenido en grasas. Sin embargo, también se pueden realizar extracciones con otras plantas que contengan DMT, siempre y cuando se ajuste la cantidad de los materiales de partida utilizados en función de la cantidad de DMT presente en la planta. Al comprar plantas que contienen DMT, es importante tener en cuenta que los porcentajes de contenido de DMT pueden variar enormemente. Factores como las condiciones de cultivo, la ubicación y el momento de la cosecha pueden influir en la cantidad de DMT de una planta determinada. Al extraerla, esto puede dar lugar a diferencias en los rendimientos finales, independientemente de la precisión que se tenga con la técnica de extracción. Anteriormente conocida como Mimosa tenuiflora, la Mimosa hostilis (Jurema) es un árbol tropical perenne nativo del noreste de Brasil, pero también se encuentra en México y otros países sudamericanos. Crece a baja altitud y se identifica por sus hojas verdes, parecidas a las del helecho, sus flores blancas y su corteza marrón oscura, rojiza en el interior. Además de varias propiedades medicinales, la corteza de la raíz tiene un contenido de DMT de entre el 1 y el 1,7% (peso seco). La DMT de la M. hostilis puede extraerse fácilmente con precursores corrientes. Además de su alto contenido de DMT, esta planta es preferible para extracciones porque casi no contiene grasa. Por esta razón, no se requiere un procedimiento adicional de desgrasado durante la extracción para eliminar las impurezas de grasa o aceite del producto final. Además de su uso en extracciones, la corteza de la raíz también se utiliza para elaborar ayahuasca cuando se combina con una planta que contiene IMAO, como la Banasteriopsis caapi. Conocida comúnmente como chacruna, la P. viridis es una planta con flores de la familia del café. Es originaria de los bosques tropicales húmedos de tierras bajas de Sudamérica. Alcanza los 5 metros de altura y se caracteriza por sus hojas largas y verdes y sus pequeños frutos rojos. Las hojas contienen entre un 0,1-0,61% de DMT (peso seco), encontrándose la mayor concentración de DMT por la mañana. La planta puede cultivarse a partir de semillas o, con más éxito, de esquejes. P. viridis tiene una larga historia de uso en América del Sur y Central como ingrediente principal utilizado en la creación de brebajes de ayahuasca. Los chamanes hierven las hojas con la liana yage (B. caapi), que contiene IMAO, lo que hace que la DMT sea activa por vía oral. La DMT y los alcaloides relacionados se encuentran en todo el reino vegetal en concentraciones variables. Se ha identificado en las hojas y la corteza de más de 65 especies de plantas de todo el mundo. Además de Mimosa y Psychotria, algunos de los principales géneros de plantas que contienen DMT son Acacia, Anadenathera, Delosperma, Desmodium, Petalostylis, Phalaris y Virola. El género Acacia contiene el mayor número de plantas que contienen DMT. Varias especies de Acacia, como la Acacia confusa, son comúnmente usadas en extracciones. Para una lista completa de plantas que contienen DMT, consulte esta lista.

Farmacocinética y farmacodinámica.

El metabolismo y la farmacocinética de la DMT juegan un papel prominente en cómo es típicamente administrada, así como en por qué produce una experiencia cualitativamente diferente a la de otros psicodélicos. Primero, los efectos subjetivos de la DMT administrada a humanos vía inyección IV son rápidos y transitorios, alcanzando un pico a los 5 min y cesando después de 30 min. Efectos similares se observan cuando se fuma DMT. Además, sólo 1.8 y 0.16% de una dosis inyectada de DMT puede ser medida en la sangre y orina de humanos, respectivamente, en cualquier momento dado. Una alta relación cerebro: plasma (ca. 2-6) se establece rápidamente tras la administración de DMT. En ratas, la acumulación de DMT parece ser mayor en la corteza y la amígdala, estructuras cerebrales que juegan un papel clave en los efectos conductuales del compuesto. En rodajas de cerebro, se ha demostrado que la DMT se acumula a través de un mecanismo de transporte activo que es saturable, sensible a los inhibidores metabólicos y dependiente de la temperatura, la glucosa y el sodio. Además de acceder rápidamente al tejido cerebral tras su administración sistémica, la DMT es metabolizada rápidamente por la MAO-A, así como por las enzimas hepáticas. La vida media de la DMT in vivo es de aproximadamente 5-15 min y puede prolongarse mediante el tratamiento con un inhibidor de la MAO. De hecho, la DMT no es activa por vía oral debido a la rápida degradación por la MAO-A en el intestino y el hígado. En el caso de la ayahuasca, la tisana puede ser ingerida porque también contiene inhibidores de la MAO-A como la harmina, permitiendo que cantidades suficientes de DMT administrada por vía oral lleguen al cerebro. Algunos de los principales metabolitos de la DMT han sido identificados como ácido indolacético, DMT-N-óxido, N-metiltriptamina, 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-carbolina, triptamina y 1,2,3,4-tetrahidro-β-carbolina. Callaway estudió los metabolizadores lentos frente a los rápidos y las variaciones del citocromo P4502D6 (CYP2D6) en humanos. Las principales isozimas implicadas en la O-desmetilación de la harmalina en harmalol son CYP1A1, CYP1A2 y CYP2D6, mientras que CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 catalizan la O-metilación de la harmina en harmol. Estos metabolitos se excretan como glucuronatos y sulfatos. El harmane puede descomponerse en harmina. Sólo un informe de caso intentó cuantificar y comparar las concentraciones y cantidades de harmina y harmalina en una infusión de ayahuasca y en la orina; sin embargo, fue difícil sacar conclusiones dado el grado de incertidumbre que rodeaba la preparación y la ingestión. Comparado con el DMT de la ayahuasca, el DMT fumado, intravenoso e insuflado tienen todos un inicio de actividad muy rápido, con efectos cognitivos máximos que duran de 3 a 10 minutos y episodios de 5 a 15 minutos. La ayahuasa produce un pico cognitivo entre 60 y 120 minutos y efectos que duran aproximadamente cuatro horas. Los usuarios recreativos de DMT describen la experiencia como corta, intensa y placentera. Además, la ayahuasca tiene efectos somáticos que

aparecen aproximadamente 20 minutos después del consumo, incluyendo náuseas, hormigueo y aumento de la temperatura corporal.
Con respecto a los niveles plasmáticos máximos, Callaway mostró un tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) de 107,5 + 32,5 minutos con 15 voluntarios, y la vida media (T1/2) fue de 259 minutos. dos Santos observó una mediana de Tmáx de 1,8 horas, con un rango de 1-4,5 horas. Riba encontró una mediana de Tmáx para DMT consumido oralmente de 1.5 horas tanto para dosis altas como bajas (0.6 mg/kg y 0.85 mg/kg), pero mostró una correlación entre dosis más altas y una Tmáx mayor. Esto se alinea con el hallazgo de un pico cognitivo entre 60 y 120 minutos reportado por Gable, así como un pico a lo largo de una línea de tiempo similar a la actividad EEG. El umbral para efectos alucinógenos para DMT fue de 0.2 mg/kg por vía IV. La administración IV de DMT también difiere en que los efectos aparecen más rápidamente y duran menos tiempo, mostrando niveles sanguíneos máximos y efectos subjetivos dentro de los 2 minutos; ambos eran insignificantes a los 30 minutos. Gable observó una dosis letal media (LD50) para la DMT de 47 mg/kg intraperitonealmente y 32 mg/kg IV en ratones, que es similar a la LD50 IV en roedores para otros compuestos que se asemejan estructuralmente a la DMT (psilocina, psilocibina, bufotenina, 5-MeO-DMT). Al comparar las toxicidades de varias drogas psicoactivas, la ayahuasca tiene un margen de seguridad similar al de la codeína, la mescalina y la metadona, siendo la dosis letal aproximadamente 20 veces la dosis efectiva habitual. Lanaro discutió las diferencias entre la ingestión oral ritual de ayahuasca y la DMT fumada recreativamente y señaló que con la DMT fumada la biodisponibilidad y el riesgo de sobredosis son mucho mayores. La DMT se cataboliza principalmente por desaminación oxidativa, así como por N-oxidación y N-desmetilación. Estudios metabólicos demostraron que el ácido indol-3-acético (IAA) y el ácido indol-3-acetúrico (IAA conjugado con glicina) son los principales metabolitos urinarios de la DMT en ratas. Riba describió los metabolitos urinarios de la DMT oral y fumada. Sin las beta-carbolinas encontradas en la ayahuasca, tras la ingestión oral de DMT, no se produjeron efectos psicoactivos; el 97% del compuesto recuperado era IAA, un metabolito dependiente de la MAO, y el 3% era DMT-N-óxido (DMT-NO). El DMT-NO no parece ser un sustrato para la MAO. Con el DMT fumado, el DMT no metabolizado y el DMT-NO representaron el 10% y el 28%, respectivamente, de los compuestos recuperados, mientras que el IAA representó sólo el 63%. La N-metiltriptamina (NMT), 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolina (2-MTHBC) y 1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolina (THBC) también han sido identificados como metabolitos menores de la DMT. Un estudio de Callaway encontró valores Tmax (minutos) para DMT de 107,5 ± 32,5, para harmina 102,0 + 58,3, para harmalina 145,0 + 66,9, y para tetrahidroharmina (THH) 174,0 + 39,6 después de una infusión de ayahuasca. Riba informó que la THH alcanzó su pico más tarde en el suero que la DMT y la harmalina. En comparación con la dosis baja, la dosis alta de ayahuasca parecía mostrar valores Tmax ligeramente más largos para estos constituyentes. No fueron capaces de obtener suficientes niveles plasmáticos mensurables de harmina, pero tuvieron niveles mensurables de harmol (metabolito de la harmina) con picos de concentración plasmática a 1,5 y 2 horas después de dosis bajas y altas. Pudieron medir la harmalina, y la Tmáx se situó en 1,5 y 2 horas para las dosis baja y alta. En general, los estudios de Riba y Callaway muestran una tendencia al aumento de la Tmáx desde la DMT hasta la THH, pasando por la harmalina. En términos de toxicidad, Gable encontró una dosis letal media/LD50 de 2 g/kg de mezcla de beta-carbolina de semillas de P. harmala en ratas.

La DMT como compuesto endógeno puede medirse en fluidos corporales humanos, incluyendo sangre, orina y líquido cefalorraquídeo. Los niveles de DMT endógeno no parecen estar regulados por la dieta o las bacterias intestinales. Los métodos de muestreo poco frecuentes e inadecuados utilizados a lo largo del tiempo dificultan la determinación de detalles específicos relativos a la producción de DMT en el organismo. Por ejemplo, todavía no sabemos si la DMT se produce en ciclos fásicos o diurnos. Las concentraciones medibles parecen ocurrir sólo intermitentemente, y la fuente o fuentes tisulares exactas de DMT aún no están claras. Comúnmente se piensa que la glándula suprarrenal y los pulmones son los lugares más comunes para la mayor cantidad de producción de DMT, ya que es donde se han reportado los niveles más altos de INMT. A lo largo de los estudios, hubo métodos de muestreo inconsistentes, incluyendo diversas cantidades de orina utilizadas en los ensayos, y se utilizó una gama de técnicas y enfoques analíticos. Algunos estudios tuvieron en cuenta las influencias dietéticas, pero no encontraron asociaciones con los niveles endógenos de DMT. También se utilizaron unidades de medida inconsistentes entre los estudios. Las concentraciones en orina varían de 0.02 a 42.98+/-8.6 (SD) ug/24h, y de 0.16 a 19 ng/ml. Se extraen mayores concentraciones de DMT de la sangre total en comparación con el plasma, pero no hay diferencia en la sangre venosa y arterial. Cuando las concentraciones fueron reportadas, no sólo si estaba presente o no, varió de 51 pg/ml (HPLC-radioinmunoensayo) a 55 ng/ml (ensayo de fluorescencia directa de extractos). Se detectó DMT en líquido cefalorraquídeo en 4 estudios, que analizaron a 136 individuos (82 pacientes). De ellos, 34 pacientes y 22 controles fueron positivos para DMT. Las concentraciones oscilaron entre 0,12 y 100 ng/ml. La DMT puede detectarse como compuesto endógeno en la orina, la sangre y el líquido cefalorraquídeo.

La DMT no metabolizada que llega al cerebro interactúa con varios receptores, incluyendo un gran número de receptores de serotonina. Este método es rápido, sencillo y produce DMT en rendimientos razonablemente altos (aprox. 70%) en un solo paso. Sin embargo, si no se controla cuidadosamente la estequiometría del ácido, el formaldehído y el agente reductor, pueden aparecer subproductos como la N-metil-N-cianometiltriptamina, la 2-metiltetrahidro-β-carbolina y la tetrahidro-β-carbolina. Estos dos últimos compuestos se encuentran a menudo como subproductos significativos en condiciones de reacción en las que el ion iminio formado inicialmente no se reduce rápidamente, ya que esto permite que la ciclización de Pictet-Spengler compita eficazmente con la reducción. La simplicidad del protocolo de aminación reductiva para producir DMT lo ha hecho increíblemente popular; sin embargo, requiere el uso de triptamina y no es susceptible de hacer diversos análogos. Diversos experimentos harmacológicos y genéticos han demostrado que muchos de los efectos biológicos de la DMT están mediados, al menos en parte, por los receptores 5-HT2A, 5-HT1A y 5-HT2C, donde actúa como agonista o agonista parcial dependiendo del ensayo específico. Se cree que los efectos interoceptivos y alucinógenos de la DMT resultan principalmente del agonismo del receptor 5-HT2A18 y son modulados por los receptores mGlu2/3. Los efectos de la DMT sobre la señalización del receptor 5-HT2A son los mejor caracterizados. Esta proteína acoplada a Gq se encuentra en muchas regiones del cerebro de mamíferos, incluyendo la corteza, el cuerpo estriado, el hipocampo y la amígdala, con una expresión particularmente alta en las neuronas piramidales de la capa V de la corteza. La DMT actúa como agonista de los receptores 5-HT2A, provocando un aumento de la hidrólisis de fosfoinositidos. Además, la DMT aumenta tanto la frecuencia como la amplitud de las corrientes postsinápticas excitatorias espontáneas (EPSCs) en las neuronas piramidales corticales de la capa V, un fenómeno previamente observado por Aghajanian y Marek sobre la estimulación de los receptores 5-HT2A con serotonina. Los estudios de la relación estructura-actividad (SAR) han demostrado que los grupos metilo relativamente pequeños de la DMT son críticos para lograr una alta afinidad por el receptor 5-HT2A, ya que los grupos metilo y metilo de la DMT son los más importantes.

5-HT2A, ya que los N-sustituyentes mayores que el isopropilo reducen drásticamente la afinidad por el receptor 5-HT2A.

Además, se demostró que la hidroxilación en las posiciones 4 ó 5 aumentaba la afinidad unas 10 veces. Curiosamente, el receptor 5-HT2A no se desensibiliza a la DMT con el tiempo, lo que tal vez explica por qué la tolerancia a la DMT no se desarrolla en los seres humanos. La estimulación de los receptores 5-HT2A parece subyacer a los efectos psicoplastogénicos de la DMT. Ly y colaboradores demostraron que la DMT aumenta la complejidad de las ramificaciones dendríticas de las neuronas corticales y promueve el aumento de la densidad de las espinas dendríticas. Esta mejora de la plasticidad estructural mediada por DMT ocurre a través de un mecanismo dependiente de mTOR que involucra la activación de receptores 5-HT2A. Específicamente, Ly y colaboradores utilizaron el antagonista 5-HT2A ketanserin para bloquear efectivamente la habilidad del DMT para promover el crecimiento de neuritas en neuronas corticales y la espinogénesis. La plasticidad neuronal en la corteza prefrontal es crítica para los efectos conductuales de los antidepresivos de contacto rápido como la ketamina, por lo que es posible que el agonismo del receptor 5-HT2A subyazca a los conocidos efectos antidepresivos de los psicodélicos serotoninérgicos. Al igual que el receptor 5-HT2A, el receptor 5-HT2C está acoplado a Gq y aumenta la hidrólisis de fosfoinositidos tras su activación. La DMT actúa como agonista parcial del receptor 5-HT2C 22, con una afinidad de unión aproximadamente la mitad que la del receptor 5-HT2A. Sin embargo, a diferencia del receptor 5-HT2A, el receptor 5-HT2C se desensibiliza a la DMT con el tiempo. Adicionalmente, no parece jugar un papel en los efectos interoceptivos de la DMT. En contraste con los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, los receptores 5-HT1A son receptores inhibitorios acoplados a proteína G (GPCRs) expresados en células blanco localizadas principalmente en regiones corticales y subcorticales. Estos receptores también pueden actuar como autorreceptores en los somas y las dendritas de las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal. En comparación con su afinidad por otros neurorreceptores, la DMT es un buen ligando para los receptores 5-HT1A (183 nM), donde actúa como agonista. Se ha demostrado que los agonistas 5-HT1A inhiben agudamente el disparo del rafe dorsal, probablemente a través de la estimulación de estos autorreceptores. Blier y sus colegas demostraron elegantemente que el aumento de la activación de estos autorreceptores disminuye la liberación de serotonina en otras regiones cerebrales. Sin embargo, el tratamiento crónico con antidepresivos restablece la actividad normal de las neuronas 5-HT a través de la desensibilización de los autorreceptores somatodendríticos y terminales. Es por ello que se cree que muchos agonistas del receptor 5-HT1A ejercen propiedades ansiolíticas y antidepresivas. En el caso de la DMT, un agonista 5-HT1A, este mecanismo también puede contribuir a sus efectos terapéuticos.

La DMT es uno de los pocos agonistas sigma-1 endógenos conocidos (Kd = 15 μM), pero la afinidad de la DMT por los receptores sigma-1 es 100 veces menor que por los receptores 5-HT2A. La afinidad relativamente débil de la DMT por los receptores sigma-1, junto con los bajos niveles circulantes de DMT endógena, hacen improbable que los receptores sigma-1 jueguen un papel significativo en la función de la DMT endógena. Sin embargo, agonistas sigma-1 exógenamente administrados, tales como (+)-SKF e igmesina, producen respuestas conductuales similares a la DMT exógenamente administrada, tales como una reducción en el número de entradas en los brazos abiertos de un laberinto elevado y una inmovilidad reducida en la prueba de nado forzado. Además, los ratones knockout del receptor sigma-1 muestran un fenotipo depresivo, y los receptores sigma-1 regulan la secreción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y varias formas de plasticidad neuronal estructural y funcional. Como la DMT produce tanto respuestas conductuales antidepresivas como promueve la plasticidad neural, es razonable concluir que el receptor sigma-1 puede desempeñar algún papel en los efectos de la DMT administrada exógenamente, aunque estas hipótesis requieren validación experimental adicional. Finalmente, se ha demostrado recientemente que la DMT puede proteger a las neuronas corticales humanas del estrés oxidativo a través de un mecanismo dependiente del receptor sigma-1. Mientras que los autores atribuyen este efecto protector a la DMT, la DMT también puede proteger a las neuronas del estrés oxidativo. Mientras que los autores atribuyen este efecto protector a la conocida influencia del receptor sigma-1 en la respuesta al estrés del RE, también podría deberse a las propiedades pro supervivencia de la secreción de BDNF tras la estimulación sigma-1. El principal problema con la teoría de que la DMT es un agonista endógeno del receptor sigma-1 es que requiere concentraciones en el rango micromolar, mientras que los agonistas selectivos del sigma-1R como la (+)-pentazocina tienen afinidades en el rango nanomolar. Apoyando el papel del receptor sigma-1 es que el SSRI fluvoxamina, tiene propiedades agonistas del receptor sigma-1 con mayor afinidad que la DMT. En el mejor de los casos, los receptores sigma-1 pueden mediar parcialmente los efectos subjetivos de la DMT. Ya sea que el receptor sigma-1 juegue o no un papel significativo en los efectos psicodélicos de la DMT, aún puede jugar un papel importante en otros mecanismos fisiológicos. Los agonistas de los receptores sigma-1 son potencialmente neuroprotectores a través de varios mecanismos. La DMT redujo la inflamación ostensiblemente a través del receptor sigma-1, y puede inducir plasticidad neuronal, que es un proceso recuperativo a largo plazo que va más allá de la neuroprotección. Los receptores sigma-1 pueden regular la supervivencia y proliferación celular, por lo tanto si el DMT es un agonista endógeno, esto puede explicar la relevancia fisiológica y la importancia de por qué el DMT tiene un proceso de captación de 3 pasos. La regulación de la sobrecarga de calcio intracelular, la expresión de genes proapoptóticos vía receptores Sigma-1, puede resultar en neuroprotección durante y después de isquemia y acidosis. Habría más beneficios a través de los cambios de plasticidad dependientes de los receptores sigma-1. A lo largo de estas líneas Frecska colegas (2013) sugieren que la DMT puede ser protectora durante el paro cardíaco, beneficioso durante el desarrollo perinatal, inmunorregulación, y ayuda en la reducción de la progresión del cáncer como se explica a continuación.

TAAR1 también se ha sugerido como un objetivo de DMT. Un estudio de Bunzow y colaboradores demostró elegantemente que el DMT activa TAAR1 para incrementar la producción de AMPc en una línea celular HEK293 que expresa TAAR1. Al igual que la DMT, varias otras aminas traza, psicodélicos y psicoestimulantes han demostrado unirse y activar TAAR1 en mayor medida que los neurotransmisores tradicionales como la serotonina, la dopamina o la norepinefrina. Si bien se demostró que la DMT activa la TAAR1 a 1 μM, en estos estudios no se emplearon concentraciones más bajas y, por lo tanto, el valor exacto de EC50 para la DMT sigue siendo desconocido. Analizando las proporciones de unión a captación, Cozzi y colaboradores determinaron que la DMT actuaba como sustrato, más que como inhibidor, para la SERT y la VMAT. Este resultado está respaldado

por un estudio adicional que demuestra que la DMT se acumula en rodajas de cerebro a través de un mecanismo de transporte activo. La afinidad de unión de la DMT a los receptores dopaminérgicos es bastante baja (Ki ≈ 5 μM) en comparación con ergolinas como el LSD (Ki ≈ 20 nM). Además, la DMT no estimula los sistemas de adenilil ciclasa sensibles a la dopamina. A altas dosis de DMT (10 y 20 mg/kg) ratas con lesiones unilaterales de 6-hidroxidopamina presentan un débil comportamiento de giro ipsilateral que recuerda al agonismo dopaminérgico, y al menos un reporte ha sugerido que la DMT incrementa la síntesis de dopamina, pero esto es controversial. Finalmente, el pretratamiento con un antagonista dopaminérgico bloqueó la hiperactividad inducida por DMT en ratas, llevando a los autores a concluir que el sistema dopaminérgico estaba involucrado. Sin embargo, estos estudios se completaron antes de comprender plenamente la farmacología de estos compuestos, incluyendo sus efectos sobre el sistema serotoninérgico. Ahora se sabe que el haloperidol, la pimozida y la metiotepina, los tres antipsicóticos utilizados en este estudio, también tienen afinidad por diversos receptores de serotonina (incluido el receptor 5-HT2A). Es posible que el antagonismo serotoninérgico sea responsable de su capacidad para bloquear los efectos inducidos por la DMT. Los efectos de la DMT sobre el sistema colinérgico han sido poco estudiados. La administración de DMT a ratas no tuvo efecto sobre el nivel de acetilcolina en la corteza, pero sí disminuyó su concentración en el cuerpo estriado. Disminuciones en las concentraciones de acetilcolina son frecuentemente observadas cuando su tasa de liberación es aumentada. Como la administración de 5-hidroxitriptófano (el precursor de la serotonina) y una neurotoxina serotoninérgica conducen a niveles reducidos y aumentados de acetilcolina, respectivamente, es probable que la estimulación del sistema serotoninérgico por la DMT medie sus efectos sobre los niveles de acetilcolina. A través de sistemas de segundos mensajeros, la DMT puede afectar la tasa de transcripción genética, de tal manera que la DMT codifica los factores de transcripción c-fos, egr-1 y egr-2, los cuales están asociados con la plasticidad sináptica. También se observan aumentos en la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) tras la administración de DMT. La expresión de BDNF está asociada con la plasticidad sináptica, procesos cognitivos como la memoria, la modulación de la eficacia y la plasticidad de las sinapsis. Como se mencionó anteriormente, la DMT interactúa con una variedad de receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Los efectos subjetivos de grandes dosis de DMT exógena son muy probablemente mediados principalmente por receptores 5-HT2A, con receptores 5-HT2C jugando poco o ningún papel. Los receptores mGlu2/3 tienen efectos moduladores significativos, y la interacción de receptores serotoninérgicos y glutaminérgicos puede jugar un papel central. La DMT no tiene efectos directos sobre los receptores DA, pero altera indirectamente los niveles de dopamina, con los consiguientes efectos neuroquímicos y conductuales. Del mismo modo, la DMT también altera los niveles de acetilcolina. Finalmente, la DMT puede ser un ligando endógeno en los receptores TAAR y sigma-1, pero al menos, los efectos de la DMT en estos receptores pueden jugar importantes papeles fisiológicos.