Neurobiología de la adicción a largo plazo.
La drogadicción es un proceso patológico realmente complejo y duradero que se produce y continúa en el cerebro y está regulado por diversos factores genéticos, epigenéticos y ambientales. El descubrimiento reproducible más importante en el estudio de la drogadicción fue el hecho de que el abuso de sustancias psicoactivas activa el sistema mesolímbico dopaminérgico, que potencia las fuentes farmacológicas y naturales del sistema de recompensa. El sistema mesolímbico está formado por las siguientes estructuras: neuronas dopaminérgicas (área tegmental ventral), sus axones (regiones terminales de los núcleos adyacentes y la corteza prefrontal).
Los psicoestimulantes, el alcohol, la nicotina, los opiáceos y el THC afectan a este sistema, lo que provoca un aumento de las concentraciones sinápticas de dopamina. Estas sustancias tienen receptores específicos en determinadas partes del cerebro, el efecto final de su acción es un aumento del nivel de dopamina en el sistema mesolímbico. Es bien sabido que el principal mecanismo del sistema mediador es la actividad mediada por receptores. Los mediadores químicos, en este caso, son macromoléculas ordinarias (a menudo proteínas) que realizan dos funciones principales: reconocimiento y transformación (transducción). En consecuencia, cada receptor tendrá dos dominios: efector y de unión del ligando, en este último hay sitios hidro - y lipofílicos, y la unión del ligando contribuye a un cambio en la estructura del receptor.
Los tipos más comunes de mecanismos efectores de los receptores:
1. 1. Receptores acoplados a proteínas G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. 2. Receptores de canales iónicos;
3. 3. Receptores catalíticos;
4. Receptores que regulan la expresión génica.
Uno de los logros más importantes y, en general, significativos en cuanto al estudio del abuso de sustancias psicoactivas fue la identificación de dianas para los principales tipos de drogas, que es el resultado de numerosos trabajos sobre el desarrollo de métodos de unión de radioligandos, el estudio de las características bioquímicas de los sitios de unión de las drogas, la biología molecular de la clonación y la identificación de estas estructuras. El cuadro 1 muestra los principales tipos de sustancias psicoactivas y sus receptores diana.
Las sustancias psicoactivas tienen la capacidad tanto de aumentar como de disminuir las propiedades reguladoras de los receptores (Tabla 2). Estos cambios, que se llevan a cabo a través de mecanismos genéticos, están asociados con el desarrollo de tolerancia a las sustancias y/o síndrome de abstinencia. Los resultados de investigaciones anteriores apoyaban la idea de que la localización del efecto celular directo de las sustancias psicoactivas es exclusivamente homogénea. Sin embargo, en la actualidad se conocen muchos tipos de interacciones entre las sustancias psicoactivas y el receptor. Por ejemplo, se creía que la nicotina tenía una única clase de centros de unión. Ahora, ya se sabe de la existencia de muchos receptores oligoméricos que se unen y son activados por la nicotina.
Tanto la variedad de tipos de receptores como las modalidades cruzadas de las interacciones entre la sustancia psicoactiva y el receptor son cada vez más significativas. Anteriormente, se creía que el consumo de drogas provocaba cambios en centros de unión específicos, en los mecanismos de inactivación o en los niveles de ligandos endógenos. En la actualidad, la variedad de receptores de drogas nos impulsa a averiguar si se producen cambios en la estructura de la molécula receptora o en el número de estos receptores en la superficie neuronal. El abuso de drogas también tiene consecuencias a largo plazo debido a la activación de la expresión génica como resultado de la acción de las drogas.
Adicción a los opiáceos.
Se han propuesto varios mecanismos para explicar la adicción a los opioides.
La hipótesis del AMPc. La activación de los receptores opioides provoca una disminución de la actividad de la adenilato ciclasa, lo que conduce a una disminución del nivel de AMPc intracelular. Esto fue descubierto por Shrama (junto con otros investigadores) cuando demostraron una disminución de los niveles intracelulares de AMPc tras añadir morfina a un cultivo de células de neuroblastoma. Sin embargo, con la exposición continuada, el nivel de AMPc vuelve a la normalidad, y con la unión de un antagonista de los receptores opioides, la concentración de AMPc supera los valores de control. Esto demostró que la resistencia y la dependencia se formaban a nivel celular.
Presumiblemente, los procesos de adaptación en la vía de señalización del AMPc contribuyen a la aparición de la resistencia a los opioides y la dependencia de los mismos. Esto se ha denominado la hipótesis AMPc de la adicción a los opioides. La exposición crónica a los opiáceos provocó la inducción de la adenilato ciclasa y la proteína quinasa A, pero tras la retirada de los opiáceos se produjo una drástica disminución de la concentración de estas enzimas. Además, se descubrió que los tres tipos de receptores opioides habían experimentado el desarrollo de resistencia. También se descubrió que el mecanismo de desarrollo de la resistencia a los agonistas del receptor kappa consiste en la desconexión del receptor de la proteína G, mediada por la cinasa del receptor beta-adrenérgico.
Cambios en la conductividad de los iones. La activación de los receptores opioides puede cambiar la permeabilidad de las membranas a los iones de potasio. La activación de la proteína quinasa C puede debilitar la actividad de los receptores opioides y afectar a la conductividad de los iones.
Cambios en los ligandos endógenos. El consumo crónico de morfina provoca una respuesta de inhibición de la síntesis de opioides endógenos, lo que conduce a la adicción a los opioides y al síndrome de abstinencia. Se ha demostrado que los agonistas opioides reducen la expresión del ARNm de la proencefalina.
Adicción al alcohol.
Sistema GABAérgico. Al estudiar los efectos del alcohol sobre la captura de iones de cloro (CL-) mediada por GABA en las "microbolsas" del cerebro (membranas fusionadas aisladas de células cerebrales), se observó que la captura de CL - aumentaba. Así pues, el alcohol podría potenciar la inhibición de las neuronas mediada por GABA. Cada receptor GABA consta de cinco subunidades que forman un canal en el centro del complejo. El consumo crónico de alcohol reducía la función del receptor GABA, por lo que se necesitaban dosis menores de antagonistas GABA para provocar convulsiones. Una única ingesta de alcohol aumentó la corriente inducida por GABA del CL en los microcircuitos del cerebro de ratones, pero no se produjo un efecto similar tras la ingesta regular de alcohol. Los resultados de los análisis mostraron que la ingesta regular de alcohol por parte de las ratas provocaba una disminución del nivel de ARNm de una de las subunidades alfa del receptor (es decir, la subunidad alfa 1), así como una disminución del nivel de la proteína alfa 1. Estos datos confirman la hipótesis de que el desarrollo de la resistencia está asociado a una disminución del número de receptores GABA.
El sistema glutamatérgico. El alcohol reduce la transmisión del glutamato en los receptores NMDA. Se ha observado que la expresión de determinadas subunidades de receptores NMDA en el córtex está aumentada en las personas con adicción al alcohol. Las desviaciones en el funcionamiento de los receptores NMDA (evaluadas por la respuesta a la ketamina) pueden contribuir a una respuesta subjetiva a la ingesta de etanol y aumentar el riesgo de desarrollar alcoholismo.
El sistema serotoninérgico. Los niveles bajos de ácido 5-hidroxiindolacético (CSF HIAA) en el licor se asocian con un rápido desarrollo del alcoholismo, un comportamiento agresivo y una gran impulsividad. Existen pruebas de que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) - citalopram y flucostein - reducen el consumo de alcohol. La densidad de transportadores de serotonina era menor en la corteza alcohólica (en la corteza pericoleal y cingulada anterior).
El sistema dopaminérgico. El consumo crónico de alcohol se asoció con una disminución de la actividad del sistema dopaminérgico mesostrial en roedores y de la concentración de dopamina y sus metabolitos en pacientes alcohólicos. La disminución de la función del sistema dopaminérgico provocó cambios adaptativos compensatorios en los receptores D2 (hipersensibilidad y aumento de su número). Los pacientes adictos al alcohol que tuvieron una recaída temprana presentaban niveles bajos de dopamina y un mayor número de receptores D2. Se propuso utilizar este indicador como marcador biológico del riesgo de recaída precoz en pacientes que sufren alcoholismo crónico. Una búsqueda en todo el genoma de asociaciones de polimorfismo de genes neurotransmisores en alcohólicos europeos mostró un predominio significativo del polimorfismo del gen del receptor D2 (alelo DRD2 TaqI B1).
El sistema endocannabinoide. El alcoholismo crónico provoca una disminución del número de receptores CB1 del sistema endocannabinoide y de su sistema de conducción de señales, y también provoca un aumento de los cannabinoides endógenos: araquidoniletanolamida y 2-araquidonilglicerol. La eliminación del receptor CB1 bloquea el consumo voluntario de alcohol en ratas. Asimismo, el antagonista CB1, SR141716, reduce el consumo de alcohol en roedores.
El sistema de la glicina. Los receptores de glicina (GlyR) del núcleo accumbens pueden actuar como dianas del alcohol cuando éste afecta al sistema dopaminérgico mesolímbico. La glicina y la estricnina alteran la concentración extracelular de dopamina en el núcleo accumbens, probablemente a través de la activación e inhibición de los GlyR. La glicina y la estricnina afectan mutuamente al consumo de alcohol en ratas Wistar macho, que lo prefieren en mayor medida.
Proteómica del alcoholismo. La peroxiredoxina, la creatina quinasa y las proteínas de unión a ácidos grasos son proteínas cuya expresión está aumentada en alcohólicos crónicos. Por el contrario, se reduce la expresión de sinucleína, tubulina y enolasa. Estas proteínas están asociadas con la neurodegeneración en el alcoholismo crónico, y algunas de ellas coinciden con los cambios en la enfermedad de Alzheimer.
Adicción a la nicotina.
El sistema colinérgico. La nicotina afecta a los receptores colinérgicos dependientes de la nicotina. Diferentes combinaciones de subunidades alfa y beta forman receptores con diferentes respuestas a agonistas y antagonistas. La sensibilidad del receptor a los agonistas y antagonistas depende de las subunidades que componen el receptor. Cuando los receptores son estimulados por la nicotina, se vuelven inactivos. Así, la estimulación dopaminérgica de las neuronas del sistema mesolímbico se detiene con bastante rapidez tras la exposición a una concentración baja de nicotina. En consecuencia, los efectos de la nicotina se autorregulan y su efecto sobre el comportamiento no es tan pronunciado como el de la cocaína. El número de sitios de unión cambia con el uso constante de nicotina. Cuando se interrumpe la exposición a la nicotina en ratas, la adenilato ciclasa se activa en la amígdala. La actividad de la adenilato ciclasa es estimulada por el sistema calcio-calmodulina (igual que en el caso de la abstinencia de opioides y cannabinoides).
GABA y receptores metabotrópicos de glutamato. La 2-metil-6-(feniletil)-piridina (MPEP), un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (mGluR5), redujo la ingesta de nicotina en ratas. Así pues, los antagonistas mGluR5 de los receptores de glutamato y los compuestos que aumentan la transmisión gabaérgica pueden utilizarse como medicación antitabaco.
El sistema opioidérgico. La abstinencia de nicotina durante 24 horas provocó un aumento significativo del nivel de ARNm de preproencefalina en el hipocampo y el cuerpo estriado. Con la administración previa de mecamilamina a las ratas, estos efectos quedaban bloqueados. Se supone que el sistema opioide del cerebro está implicado en la transmisión de la señal de la nicotina y en la aparición del síndrome de abstinencia.
Adicción a la cocaína.
El sistema monoaminérgico. La cocaína es un inhibidor de los transportadores de monoaminas, especialmente de la dopamina, y también afecta ligeramente a los transportadores de serotonina y norepinefrina. Hall (2004) describió en su estudio que los ratones con un gen transportador de dopamina knockout seguían disfrutando consumiendo cocaína. Entonces, se generaron ratones con un knockout de los genes transportadores de serotonina y norepinefrina. Cuando se eliminaban los genes transportadores de dopamina y serotonina, el sistema de recompensa no se activaba con la ingesta de cocaína. Sin embargo, cuando se eliminaron los genes transportadores de serotonina y norepinefrina, se observó una mayor activación del sistema de recompensa.
El papel de los cannabinoides en el consumo de cocaína. Los agonistas cannabinoides, HU210, provocan el consumo repetido de cocaína tras la abstinencia de la droga. Los antagonistas de los receptores cannabinoides previenen la recaída. Un antagonista selectivo del receptor CB1, SR141716A, atenúa la recaída provocada por la exposición repetida a estímulos relacionados con la cocaína o la ingesta de cocaína.
Efecto sobre el factor de transcripción FosB. La sobreexpresión de FosB aumenta la sensibilidad al efecto locomotor de la cocaína y la morfina, así como al sistema de recompensa. Además, aumenta el consumo espontáneo de cocaína y el incentivo para buscarla.
Actividad cannabinoide
El cannabis afecta a los receptores cannabinoides CB1 (central) y CB2 (células inmunitarias). Los receptores CB1 inhiben la adenilato ciclasa y los canales de calcio, activan los canales de potasio y la proteína cinasa activada por mitógenos. Los efectos agudos de los cannabinoides y el desarrollo de resistencia están mediados por receptores asociados a proteínas G. Para estudiar el metabolismo hepático con resistencia al delta-9-tetrahidrocannabinol, se administró SKF-525A (inhibidor de enzimas microsomales) o fenobarbital (potenciador de enzimas microsomales) ante animales de laboratorio. Los datos obtenidos permitieron suponer (pero no demostrar definitivamente) el mecanismo metabólico del desarrollo de la resistencia. Se comprobó que el litio previene el síndrome de abstinencia del cannabis (aumento de la expresión de las proteínas Fos en las neuronas inmunorreactivas a la oxitocina, así como aumento de la expresión del ARNm de la oxitocina y de la concentración de oxitocina en la sangre periférica). Los efectos del litio se debilitaron con la administración preventiva sistemática de antagonistas de la oxitocina. El descubrimiento de los mecanismos moleculares de la toxicomanía ha llevado a la identificación de ligandos que pueden ser opciones fiables para el tratamiento (Tabla 3).
Conclusiones.
El principal mecanismo final de acción de los estupefacientes está asociado a la dopamina en el sistema límbico. El consumo constante de drogas conduce a cambios moleculares en muchos sistemas neurotransmisores y, por lo tanto, varios sistemas neurotransmisores están implicados en el desarrollo de la adicción a una droga en particular. El estudio de las bases neurobiológicas de los procesos adictivos permite comprender mejor la farmacoterapia existente y conducirá al desarrollo de nuevos métodos de tratamiento más eficaces en el futuro.
La drogadicción es un proceso patológico realmente complejo y duradero que se produce y continúa en el cerebro y está regulado por diversos factores genéticos, epigenéticos y ambientales. El descubrimiento reproducible más importante en el estudio de la drogadicción fue el hecho de que el abuso de sustancias psicoactivas activa el sistema mesolímbico dopaminérgico, que potencia las fuentes farmacológicas y naturales del sistema de recompensa. El sistema mesolímbico está formado por las siguientes estructuras: neuronas dopaminérgicas (área tegmental ventral), sus axones (regiones terminales de los núcleos adyacentes y la corteza prefrontal).
Los psicoestimulantes, el alcohol, la nicotina, los opiáceos y el THC afectan a este sistema, lo que provoca un aumento de las concentraciones sinápticas de dopamina. Estas sustancias tienen receptores específicos en determinadas partes del cerebro, el efecto final de su acción es un aumento del nivel de dopamina en el sistema mesolímbico. Es bien sabido que el principal mecanismo del sistema mediador es la actividad mediada por receptores. Los mediadores químicos, en este caso, son macromoléculas ordinarias (a menudo proteínas) que realizan dos funciones principales: reconocimiento y transformación (transducción). En consecuencia, cada receptor tendrá dos dominios: efector y de unión del ligando, en este último hay sitios hidro - y lipofílicos, y la unión del ligando contribuye a un cambio en la estructura del receptor.
Los tipos más comunes de mecanismos efectores de los receptores:
1. 1. Receptores acoplados a proteínas G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. 2. Receptores de canales iónicos;
3. 3. Receptores catalíticos;
4. Receptores que regulan la expresión génica.
Uno de los logros más importantes y, en general, significativos en cuanto al estudio del abuso de sustancias psicoactivas fue la identificación de dianas para los principales tipos de drogas, que es el resultado de numerosos trabajos sobre el desarrollo de métodos de unión de radioligandos, el estudio de las características bioquímicas de los sitios de unión de las drogas, la biología molecular de la clonación y la identificación de estas estructuras. El cuadro 1 muestra los principales tipos de sustancias psicoactivas y sus receptores diana.
Las sustancias psicoactivas tienen la capacidad tanto de aumentar como de disminuir las propiedades reguladoras de los receptores (Tabla 2). Estos cambios, que se llevan a cabo a través de mecanismos genéticos, están asociados con el desarrollo de tolerancia a las sustancias y/o síndrome de abstinencia. Los resultados de investigaciones anteriores apoyaban la idea de que la localización del efecto celular directo de las sustancias psicoactivas es exclusivamente homogénea. Sin embargo, en la actualidad se conocen muchos tipos de interacciones entre las sustancias psicoactivas y el receptor. Por ejemplo, se creía que la nicotina tenía una única clase de centros de unión. Ahora, ya se sabe de la existencia de muchos receptores oligoméricos que se unen y son activados por la nicotina.
Tanto la variedad de tipos de receptores como las modalidades cruzadas de las interacciones entre la sustancia psicoactiva y el receptor son cada vez más significativas. Anteriormente, se creía que el consumo de drogas provocaba cambios en centros de unión específicos, en los mecanismos de inactivación o en los niveles de ligandos endógenos. En la actualidad, la variedad de receptores de drogas nos impulsa a averiguar si se producen cambios en la estructura de la molécula receptora o en el número de estos receptores en la superficie neuronal. El abuso de drogas también tiene consecuencias a largo plazo debido a la activación de la expresión génica como resultado de la acción de las drogas.
Adicción a los opiáceos.
Se han propuesto varios mecanismos para explicar la adicción a los opioides.
La hipótesis del AMPc. La activación de los receptores opioides provoca una disminución de la actividad de la adenilato ciclasa, lo que conduce a una disminución del nivel de AMPc intracelular. Esto fue descubierto por Shrama (junto con otros investigadores) cuando demostraron una disminución de los niveles intracelulares de AMPc tras añadir morfina a un cultivo de células de neuroblastoma. Sin embargo, con la exposición continuada, el nivel de AMPc vuelve a la normalidad, y con la unión de un antagonista de los receptores opioides, la concentración de AMPc supera los valores de control. Esto demostró que la resistencia y la dependencia se formaban a nivel celular.
Presumiblemente, los procesos de adaptación en la vía de señalización del AMPc contribuyen a la aparición de la resistencia a los opioides y la dependencia de los mismos. Esto se ha denominado la hipótesis AMPc de la adicción a los opioides. La exposición crónica a los opiáceos provocó la inducción de la adenilato ciclasa y la proteína quinasa A, pero tras la retirada de los opiáceos se produjo una drástica disminución de la concentración de estas enzimas. Además, se descubrió que los tres tipos de receptores opioides habían experimentado el desarrollo de resistencia. También se descubrió que el mecanismo de desarrollo de la resistencia a los agonistas del receptor kappa consiste en la desconexión del receptor de la proteína G, mediada por la cinasa del receptor beta-adrenérgico.
Cambios en la conductividad de los iones. La activación de los receptores opioides puede cambiar la permeabilidad de las membranas a los iones de potasio. La activación de la proteína quinasa C puede debilitar la actividad de los receptores opioides y afectar a la conductividad de los iones.
Cambios en los ligandos endógenos. El consumo crónico de morfina provoca una respuesta de inhibición de la síntesis de opioides endógenos, lo que conduce a la adicción a los opioides y al síndrome de abstinencia. Se ha demostrado que los agonistas opioides reducen la expresión del ARNm de la proencefalina.
Adicción al alcohol.
Sistema GABAérgico. Al estudiar los efectos del alcohol sobre la captura de iones de cloro (CL-) mediada por GABA en las "microbolsas" del cerebro (membranas fusionadas aisladas de células cerebrales), se observó que la captura de CL - aumentaba. Así pues, el alcohol podría potenciar la inhibición de las neuronas mediada por GABA. Cada receptor GABA consta de cinco subunidades que forman un canal en el centro del complejo. El consumo crónico de alcohol reducía la función del receptor GABA, por lo que se necesitaban dosis menores de antagonistas GABA para provocar convulsiones. Una única ingesta de alcohol aumentó la corriente inducida por GABA del CL en los microcircuitos del cerebro de ratones, pero no se produjo un efecto similar tras la ingesta regular de alcohol. Los resultados de los análisis mostraron que la ingesta regular de alcohol por parte de las ratas provocaba una disminución del nivel de ARNm de una de las subunidades alfa del receptor (es decir, la subunidad alfa 1), así como una disminución del nivel de la proteína alfa 1. Estos datos confirman la hipótesis de que el desarrollo de la resistencia está asociado a una disminución del número de receptores GABA.
El sistema glutamatérgico. El alcohol reduce la transmisión del glutamato en los receptores NMDA. Se ha observado que la expresión de determinadas subunidades de receptores NMDA en el córtex está aumentada en las personas con adicción al alcohol. Las desviaciones en el funcionamiento de los receptores NMDA (evaluadas por la respuesta a la ketamina) pueden contribuir a una respuesta subjetiva a la ingesta de etanol y aumentar el riesgo de desarrollar alcoholismo.
El sistema serotoninérgico. Los niveles bajos de ácido 5-hidroxiindolacético (CSF HIAA) en el licor se asocian con un rápido desarrollo del alcoholismo, un comportamiento agresivo y una gran impulsividad. Existen pruebas de que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) - citalopram y flucostein - reducen el consumo de alcohol. La densidad de transportadores de serotonina era menor en la corteza alcohólica (en la corteza pericoleal y cingulada anterior).
El sistema dopaminérgico. El consumo crónico de alcohol se asoció con una disminución de la actividad del sistema dopaminérgico mesostrial en roedores y de la concentración de dopamina y sus metabolitos en pacientes alcohólicos. La disminución de la función del sistema dopaminérgico provocó cambios adaptativos compensatorios en los receptores D2 (hipersensibilidad y aumento de su número). Los pacientes adictos al alcohol que tuvieron una recaída temprana presentaban niveles bajos de dopamina y un mayor número de receptores D2. Se propuso utilizar este indicador como marcador biológico del riesgo de recaída precoz en pacientes que sufren alcoholismo crónico. Una búsqueda en todo el genoma de asociaciones de polimorfismo de genes neurotransmisores en alcohólicos europeos mostró un predominio significativo del polimorfismo del gen del receptor D2 (alelo DRD2 TaqI B1).
El sistema endocannabinoide. El alcoholismo crónico provoca una disminución del número de receptores CB1 del sistema endocannabinoide y de su sistema de conducción de señales, y también provoca un aumento de los cannabinoides endógenos: araquidoniletanolamida y 2-araquidonilglicerol. La eliminación del receptor CB1 bloquea el consumo voluntario de alcohol en ratas. Asimismo, el antagonista CB1, SR141716, reduce el consumo de alcohol en roedores.
El sistema de la glicina. Los receptores de glicina (GlyR) del núcleo accumbens pueden actuar como dianas del alcohol cuando éste afecta al sistema dopaminérgico mesolímbico. La glicina y la estricnina alteran la concentración extracelular de dopamina en el núcleo accumbens, probablemente a través de la activación e inhibición de los GlyR. La glicina y la estricnina afectan mutuamente al consumo de alcohol en ratas Wistar macho, que lo prefieren en mayor medida.
Proteómica del alcoholismo. La peroxiredoxina, la creatina quinasa y las proteínas de unión a ácidos grasos son proteínas cuya expresión está aumentada en alcohólicos crónicos. Por el contrario, se reduce la expresión de sinucleína, tubulina y enolasa. Estas proteínas están asociadas con la neurodegeneración en el alcoholismo crónico, y algunas de ellas coinciden con los cambios en la enfermedad de Alzheimer.
Adicción a la nicotina.
El sistema colinérgico. La nicotina afecta a los receptores colinérgicos dependientes de la nicotina. Diferentes combinaciones de subunidades alfa y beta forman receptores con diferentes respuestas a agonistas y antagonistas. La sensibilidad del receptor a los agonistas y antagonistas depende de las subunidades que componen el receptor. Cuando los receptores son estimulados por la nicotina, se vuelven inactivos. Así, la estimulación dopaminérgica de las neuronas del sistema mesolímbico se detiene con bastante rapidez tras la exposición a una concentración baja de nicotina. En consecuencia, los efectos de la nicotina se autorregulan y su efecto sobre el comportamiento no es tan pronunciado como el de la cocaína. El número de sitios de unión cambia con el uso constante de nicotina. Cuando se interrumpe la exposición a la nicotina en ratas, la adenilato ciclasa se activa en la amígdala. La actividad de la adenilato ciclasa es estimulada por el sistema calcio-calmodulina (igual que en el caso de la abstinencia de opioides y cannabinoides).
GABA y receptores metabotrópicos de glutamato. La 2-metil-6-(feniletil)-piridina (MPEP), un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (mGluR5), redujo la ingesta de nicotina en ratas. Así pues, los antagonistas mGluR5 de los receptores de glutamato y los compuestos que aumentan la transmisión gabaérgica pueden utilizarse como medicación antitabaco.
El sistema opioidérgico. La abstinencia de nicotina durante 24 horas provocó un aumento significativo del nivel de ARNm de preproencefalina en el hipocampo y el cuerpo estriado. Con la administración previa de mecamilamina a las ratas, estos efectos quedaban bloqueados. Se supone que el sistema opioide del cerebro está implicado en la transmisión de la señal de la nicotina y en la aparición del síndrome de abstinencia.
Adicción a la cocaína.
El sistema monoaminérgico. La cocaína es un inhibidor de los transportadores de monoaminas, especialmente de la dopamina, y también afecta ligeramente a los transportadores de serotonina y norepinefrina. Hall (2004) describió en su estudio que los ratones con un gen transportador de dopamina knockout seguían disfrutando consumiendo cocaína. Entonces, se generaron ratones con un knockout de los genes transportadores de serotonina y norepinefrina. Cuando se eliminaban los genes transportadores de dopamina y serotonina, el sistema de recompensa no se activaba con la ingesta de cocaína. Sin embargo, cuando se eliminaron los genes transportadores de serotonina y norepinefrina, se observó una mayor activación del sistema de recompensa.
El papel de los cannabinoides en el consumo de cocaína. Los agonistas cannabinoides, HU210, provocan el consumo repetido de cocaína tras la abstinencia de la droga. Los antagonistas de los receptores cannabinoides previenen la recaída. Un antagonista selectivo del receptor CB1, SR141716A, atenúa la recaída provocada por la exposición repetida a estímulos relacionados con la cocaína o la ingesta de cocaína.
Efecto sobre el factor de transcripción FosB. La sobreexpresión de FosB aumenta la sensibilidad al efecto locomotor de la cocaína y la morfina, así como al sistema de recompensa. Además, aumenta el consumo espontáneo de cocaína y el incentivo para buscarla.
Actividad cannabinoide
El cannabis afecta a los receptores cannabinoides CB1 (central) y CB2 (células inmunitarias). Los receptores CB1 inhiben la adenilato ciclasa y los canales de calcio, activan los canales de potasio y la proteína cinasa activada por mitógenos. Los efectos agudos de los cannabinoides y el desarrollo de resistencia están mediados por receptores asociados a proteínas G. Para estudiar el metabolismo hepático con resistencia al delta-9-tetrahidrocannabinol, se administró SKF-525A (inhibidor de enzimas microsomales) o fenobarbital (potenciador de enzimas microsomales) ante animales de laboratorio. Los datos obtenidos permitieron suponer (pero no demostrar definitivamente) el mecanismo metabólico del desarrollo de la resistencia. Se comprobó que el litio previene el síndrome de abstinencia del cannabis (aumento de la expresión de las proteínas Fos en las neuronas inmunorreactivas a la oxitocina, así como aumento de la expresión del ARNm de la oxitocina y de la concentración de oxitocina en la sangre periférica). Los efectos del litio se debilitaron con la administración preventiva sistemática de antagonistas de la oxitocina. El descubrimiento de los mecanismos moleculares de la toxicomanía ha llevado a la identificación de ligandos que pueden ser opciones fiables para el tratamiento (Tabla 3).
Conclusiones.
El principal mecanismo final de acción de los estupefacientes está asociado a la dopamina en el sistema límbico. El consumo constante de drogas conduce a cambios moleculares en muchos sistemas neurotransmisores y, por lo tanto, varios sistemas neurotransmisores están implicados en el desarrollo de la adicción a una droga en particular. El estudio de las bases neurobiológicas de los procesos adictivos permite comprender mejor la farmacoterapia existente y conducirá al desarrollo de nuevos métodos de tratamiento más eficaces en el futuro.
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