Hablemos de qué es el enantiomerismo y cómo afecta a las sustancias, a su farmacología y al organismo.
Para empezar, ¿qué son los isómeros? Los isómeros son sustancias químicas con la misma fórmula, pero estructuras diferentes. Un átomo concreto puede unirse a una molécula en distintos lugares: así se obtienen los isómeros geométricos. Sin embargo, a nosotros nos interesa otro grupo de isómeros: los ópticos o estereoisómeros. Se diferencian en que todos sus átomos están situados en los mismos lugares de una molécula concreta, pero en puntos diferentes del espacio.
Para mayor claridad, tomemos un caso especial de estereoisómeros: los enantiómeros. Hoy hablaremos de ellos y este concepto es fácil de explicar. Los enantiómeros son estereoisómeros especulares. Se diferencian entre sí como un reflejo en un espejo se diferencia del objeto reflejado. La analogía es indicativa, pero implica un objeto real y su reflejo "irreal". Mientras que en un par de enantiómeros, ambas moléculas son igualmente reales y al mismo tiempo tienen una actividad biológica diferente.
Los enantiómeros difieren entre sí en su estructura como la palma de la mano derecha difiere de la izquierda.
Es importante designar algunos términos más.
Derecha e izquierda. Siguiendo con la analogía con las palmas, igual que hay una palma derecha y una izquierda, también hay enantiómeros derechos e izquierdos. Pueden ser absolutos R (derecha) y S (siniestra), y relativos D(dexter) y L (laevus). Hay una diferencia entre estas notaciones, pero esto llevará nuestra conversación a los dominios de la química. Lo principal que anotamos es que los enantiómeros son diestro y siniestro.
Quiralidad. Una molécula se denomina quiral o con quiralidad cuando no se combina en el espacio con su imagen especular. El término se basa en el antiguo nombre griego del objeto quiral más reconocible: la palma de la mano. Y si no he tenido tiempo de confundirte, entonces la conclusión obvia es la siguiente afirmación: todos los enantiómeros son quirales.
El centro\axis\plano quiral es la parte de la molécula a partir de la cual aparece la diferencia especular en el espacio. Dependiendo de la complejidad y la estructura de la molécula, puede ser un átomo (la mayoría de las veces de carbono), el espacio interatómico, el lado de la salida del plano o la dirección de la espiral de la molécula.
Actividad óptica. La diferencia entre enantiómeros se capta incluso si simplemente se guardan en un frasco. Rotan el plano de polarización de la luz de distintas maneras. Si la rotación se produce en el sentido de las agujas del reloj, dicho enantiómero se denomina de rotación a la derecha y se denota por (+). Si el plano de polarización gira en sentido contrario a las agujas del reloj, tenemos un enantiómero de rotación a la izquierda (-).
Racemato. Es una mezcla equivalente de enantiómeros + y -. La rotación de un enantiómero se compensa con la rotación del segundo. En total, la rotación de la mezcla racémica es 0. Tales mezclas pueden denotarse como (±), rac (racem) o RS (SR).
¿Por qué el estereoisomerismo provoca diferentes efectos biológicos de las sustancias?
Las estructuras terciarias crean dominios tridimensionales únicos de unión, catalización y estabilización. A escala macroscópica, durante el crecimiento y el desarrollo normales, tanto el sistema cardíaco humano como el astrointestinal tienen estructuras terciarias específicas.
astrointestinales humanos tienen patrones rotacionales específicos y, además, evoluciona la simetría ''espejo'' izquierda-derecha. Así pues, las relaciones estructurales-activas únicas proceden de restricciones arquitectónicas específicas en múltiples niveles sistémicos. Por lo tanto, en un entorno quiral, los estereoisómeros pueden experimentar una absorción selectiva, unión a proteínas, transporte, interacciones enzimáticas y metabolismo, interacciones con receptores y unión al ADN.
Así, cada estereoisómero o mezcla isomérica puede tener perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos, terapéuticos y de efectos adversos diferentes. La capacidad de una estructura dada para acomodar las disparidades quirales influirá en la magnitud y el tipo de diferencia en los efectos (si los hay) observados entre los enantiómeros. Por ejemplo, un enantiómero podría ser completamente incapaz de formar un complejo con un receptor o enzima particular o perder la alineación precisa en un sitio catalítico, mientras que en una molécula diferente podría no producirse ninguna alteración. Estas consecuencias de la estereoespecificidad se han notificado en múltiples clases farmacéuticas, como antibióticos, fármacos cardiovasculares, quimioterapéuticos, pulmonares, reumáticos y psicotrópicos.
Y ahora es el momento (por fin) de hablar de sustancias específicas.
Enantiómeros de anfetamina
Ambos estereoisómeros de la anfetamina son agonistas indirectos de los sistemas catecolaminérgicos, y actúan principalmente impidiendo la recaptación de dopamina y norepinefrina, además de estimular su liberación desde las terminales nerviosas. Ambos isómeros tienen una actividad diferente. Esto se demostró, por ejemplo, en estudios destinados a tratar la narcolepsia con anfetamina D y L individualmente. Se ha demostrado que la D-anfetamina es más potente que la L-anfetamina tanto desde el punto de vista conductual como farmacológico.
La farmacología de la Dextroanfetamina se describe en detalle aquí. No nos detengamos en ella y desviemos nuestra atención hacia la Levanfetamina. Sin embargo, necesitaremos la D para comparar. En general, la L-anfetamina tiene un lado más periférico y cardiovascular que la D, cuya actividad es principalmente central.
Cuando se comparan los perfiles farmacológicos in vivo de los isómeros de la anfetamina, la D-anfetamina es de tres a cinco veces más potente que la L-anfetamina.
Además, un análisis de los efectos relativos de los isómeros de la anfetamina sobre las catecolaminas individuales revela que la D-anfetamina tiene mayores efectos sobre la dopamina que sobre la noradrenalina, mientras que la L-anfetamina tiene una acción más equilibrada al aumentar tanto la neurotransmisión dopaminérgica como la noradrenérgica.
La dextroanfetamina inhibe la recaptación de dopamina casi 10 veces más que la levoanfetamina, aunque la recaptación de norepinefrina era la misma a dosis normales. Las dosis bajas de Levoanfetamina causan más efectos que la Dextroanfetamina sobre la norepinefrina. La D-anfetamina también tiene, aunque poca, actividad sobre la recaptación de 5-HT, mientras que la actividad de la L-anfetamina es tan baja que apenas merecería la pena mencionarla.
Existe la posibilidad de que debido a que la Levoanfetamina se suma a las cualidades adrenérgicas, que conduce a la mejora sexual para comparar con D-anfetamina. Esto puede explicar las críticas de que el racemato tiene más efectos sobre la función sexual que la D-anfetamina pura. Por otro lado, para muchos, cualquier estimulante en cualquier forma tiene un efecto excitante.
También una cantidad igual del isómero L apenas tenía los mismos efectos secundarios que la D. Sólo cuando se duplicaba la dosis de Levo-anfetamina (40 mg), los efectos secundarios eran comparables a los de la D-anfetamina (20 mg). Un estudio antiguo muestra también que la Levoanfetamina,
en la medida en que tiene menos "efectos secundarios centrales" que la Dextroanfetamina, puede llegar a convertirse en el fármaco de elección para el agresivo,
Sí, hubo estudios de este tipo en los años 70. Por cierto, desde entonces la Levanfetamina sólo aparece en revisiones históricas.
Vida media
Es importante señalar que la vida media de la anfetamina depende en gran medida del isómero. En el caso de la D-anfetamina, la semivida comunicada es de aproximadamente 9-11 horas, mientras que en el caso de la L-anfetamina la semivida comunicada es de 11-14 horas. El pH de la orina puede modificar este parámetro farmacocinético, que puede variar de 7 horas en orina ácida a 34 horas en orina alcalina.
Fármacos con enantiómeros de anfetamina
El número uno Adderall que contiene 76% de dextroanfetamina a 24% de levoanfetamina, al recalcular todas las sales. En farmacología industrial, existen otras combinaciones de enantiómeros de anfetamina. Los fármacos basados en la dextroanfetamina también se utilizan activamente en la actualidad. Sin embargo, la Levanfetamina quedó fuera de la historia. El último representante, el succinato de L-anfetamina, se vendió en Hungría entre 1952 y 1955 bajo la marca Cydril. Sería interesante consultar los datos de este fármaco, pero prácticamente no están en línea.
Aunque el Cydril obtuvo mucha menos atención que el racemato o el isómero D, los ensayos clínicos realizados en la década de 1970 demostraron que ambos isómeros de la anfetamina eran clínicamente eficaces en el tratamiento del TDAH. Hoy en día ya no se fabrican formulaciones farmacéuticas que contengan levoanfetamina enantiopura. La anfetamina está sometida a fiscalización internacional. Los enantiómeros D y L, así como el racemato, figuran en la Lista II del Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971 de las Naciones Unidas.
En cuanto a la anfetamina de la calle, la mayoría de las veces se trata de un racemato en una proporción cercana a 1:1, lo que muy probablemente se deba a la optimización de la producción, ya que es ineficaz producir D-anfetamina pura. Además, la levanfetamina es más adecuada como droga terapéutica que como sustancia recreativa. Sin embargo, la historia ha demostrado que incluso en la farmacología médica, la Levanfetamina, como sustancia independiente, no tenía cabida.
Gracias por su tiempo.
Si tiene alguna experiencia, información o pensamiento sobre la acción y las perspectivas de la Levanfetamina pura o en general sobre el tema, le invito a un debate.
En la próxima parte de la serie sobre el estereoisomerismo, hablaremos de la metanfetamina y posiblemente de la cocaína.
