En la parte anterior, hemos hablado de lo que son los enantiómeros en general y utilizando el ejemplo de la anfetamina. No me detendré en la explicación de los términos, ya que en ese tema se dieron todas las definiciones necesarias. Hoy hablaremos de los gemelos especulares de la metanfetamina. Y aquí la situación no es tan clara como con la anfetamina.
Dado que aún no existe un tema específico sobre la metanfetamina en esta sección, consideraremos su farmacocinética con más detalle en relación con el estereoisomerismo. Como siempre, existen enantiómeros D- y L-. Analicemos sus similitudes y diferencias.
A menudo se sugiere que la d-meth ejerce efectos fisiológicos y farmacológicos más potentes que la L-meth, y que los efectos estimulantes ejercidos por la l-meth sobre el sistema nervioso central son de 2 a 10 veces menos potentes que los de la D-meth.
Los datos sobre la actividad farmacológica de los enantiómeros de metanfetamina se presentan en uno de los estudios clásicos del año 2006. En este estudio, 12 consumidores de metanfetamina recibieron por vía intravenosa D-meth (0,25 y 0,5 mg/kg), L-meth (0,25 y 0,5 mg/kg), metanfetamina racémica (0,5 mg/kg) o placebo con el uso de un diseño cruzado equilibrado, doble ciego y controlado con placebo de 6 sesiones. ¡La perfección!
En general, la d-meth y la metanfetamina racémica produjeron efectos cardiovasculares y subjetivos significativamente más duraderos que la l-meth. Aunque los efectos máximos de 0,5 mg/kg de l-meth fueron similares a los de las dosis que contenían d-meth, estos efectos se disiparon rápidamente.
La dosis de 0,5 mg/kg de l-metanfetamina produjo significativamente menos efectos subjetivos a lo largo del tiempo que la dosis comparable de d-meth y metanfetamina racémica. La excepción fue el valor monetario, que permaneció similar a todas las dosis que contenían d-meth a través del tiempo. Para aquellos efectos que aumentaron con la dosis más alta de l-meth, la magnitud fue similar a la dosis de 0.25-mg/kg de d-meth. Por el contrario, la dosis de 0,25 mg/kg de l-meth produjo pocos efectos fisiológicos o subjetivos, a menudo no superiores a los del placebo. Ambos isómeros produjeron un efecto dosis-respuesta para la mayoría de las medidas subjetivas.
Se cree que la metanfetamina ejerce sus efectos sobre el comportamiento al aumentar las concentraciones sinápticas de dopamina y norepinefrina en el mesencéfalo mediante una combinación de mayor liberación e inhibición de la captación. Sin embargo, la liberación de dopamina en el núcleo accumbens parece estar más implicada en la mediación de los efectos gratificantes. Las anfetaminas interactúan con varios componentes de la sinapsis monoamínica, incluyendo el transportador neuronal (transportador de captación), el sistema de almacenamiento vesicular y la monoamino oxidasa. Los informes indican que estas acciones en la sinapsis son estereoselectivas, siendo el d-enantiómero más potente que el l-enantiómero.
Los estereoisómeros de la metanfetamina producen respuestas dopaminérgicas, norepinefrínicas y serotoninérgicas marcadamente diferentes en varias regiones cerebrales de ratas. La D-meth (2 mg/kg) es más potente en la liberación de dopamina caudada que la l-meth (12 y 18 mg/kg). Mediante ensayos de captación y liberación in vitro, la d-metha fue 17 veces más potente en la liberación de dopamina que la l-meth y significativamente más potente en el bloqueo de la captación de dopamina (constante de inhibición [Ki], 114+-11 nm frente a 4840+-178 nm (¡sic!). Estas diferencias en la liberación de dopamina podrían explicar los efectos subjetivos significativamente mayores producidos por la d-meth (racémica y 0,5 mg/kg) en comparación con la l-meth (0,5 mg/kg) en varias medidas. Los efectos de 0,5 mg/kg de l-meth fueron menores incluso que los de una dosis más baja de d-meth.
Además, los efectos subjetivos de la l-meta se disiparon con relativa rapidez, alcanzando los valores basales 3 horas después de la dosis, en comparación con las 6 horas aproximadamente de la d-meta. Las puntuaciones máximas de excitación, euforia, estado de ánimo positivo y vigor fueron significativamente más altas en las dosis que contenían d-metha que en las que contenían placebo y siguieron aumentando con el tiempo, mientras que la l-meth (0,5 mg/kg) sólo produjo puntuaciones más altas de excitación, que también se disiparon rápidamente (mínimo a la hora y media).
Anteriormente se informó de que el sistema cardiovascular se ve más afectado por el isómero l de la anfetamina, lo que podría llevarnos a esperar una respuesta cardiovascular similar o mayor tras l-meth. Por el contrario, todas las dosis que contenían d-meth aumentaron significativamente la presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardiaca y el producto frecuencia-presión, mientras que la l-meth tuvo significativamente menos efectos cardiovasculares.
Asimismo, se obtuvieron resultados interesantes de un estudio de 2017 en el que se estudiaron los efectos locomotores de los metaenantiómeros en ratones.
Demostraron que los efectos psicoestimulantes inducidos por l-meth son inferiores a los provocados por una décima parte de la dosis de d-metha. Además, los parámetros farmacocinéticos plasmáticos y las concentraciones estriatales de metanfetamina tras la administración de l-meth a 10 mg/kg (que no inducía actividad psicomotora) eran aproximadamente 11 y 16 veces superiores, respectivamente, a los obtenidos tras la administración de 1 mg/kg de d-meth. A pesar de que existen efectos psicoestimulantes diferenciables entre los dos enantiómeros, no se detectaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos a 1 mg/kg.
Por ejemplo, los efectos de la D-meth sobre la liberación y captación de dopamina en los sinaptosomas del caudado de rata son aproximadamente 17 y 42 veces mayores, respectivamente, que los de la l-meth, lo que demuestra que la concentración máxima de dopamina en el caudado de rata tras la administración s.c. de 2 mg/kg de D-meth es aproximadamente 2,3 veces mayor que tras la administración de 12 mg/kg de L-meth.
En conjunto, los resultados indicaron que los efectos psicoestimulantes provocados por la d-meth son al menos 10 veces mayores que los inducidos por la L-meth en función de sus dosis para inducir actividades psicomotoras. Además, las distintas eficacias psicoactivas de los enantiómeros no se deben a diferencias en la farmacocinética plasmática o en las concentraciones cerebrales de metanfetamina/anfetamina tras la administración de los respectivos enantiómeros.
¿Cómo funciona?
Las diferencias farmacodinámicas entre isómeros podrían explicarse por el metabolito de la d-metanfetamina, la d-anfetamina. Aunque la variación de la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo para el metabolito anfetamina fue considerablemente menor que la del progenitor, la metanfetamina, la anfetamina por sí misma es un potente estimulante del sistema nervioso central. La distribución de d-anfetamina en el cuerpo estriado es rápida tras la administración de d-metanfetamina.34 Por lo tanto, la diferencia específica del enantiómero en la disposición de la anfetamina puede aumentar los niveles cerebrales de d-anfetamina, produciendo importantes efectos en el sistema nervioso central.
La D-Meth también puede activar los receptores alfa-adrenérgicos liberando norepinefrina de las terminales simpáticas periféricas a través de mecanismos de transporte de monoaminas. In vitro, la potencia de la d-meth para la liberación de norepinefrina es el doble que la de la l-meth, lo que puede explicar los mayores efectos cardiovasculares que observamos en respuesta a la d-meth. Informes anteriores en humanos descubrieron que tras la administración de d-meth, la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica aumentan significativamente. Pero ahora está claro que la frecuencia cardiaca aumenta pero sólo ligeramente y que el producto frecuencia-presión aumenta notablemente como consecuencia del aumento de la presión arterial sistólica.
¿Qué ocurre con el racemato?
De interés, la metanfetamina racémica tuvo efectos similares a los de la dosis más alta de d-meth. Es lógico suponer que, debido a los mayores efectos cardiovasculares y subjetivos del isómero d, la mezcla racémica sea menos gratificante como psicoestimulante, pero los resultados no lo corroboran. No existe una explicación sencilla de por qué la metanfetamina racémica suele ser tan potente como una cantidad igual de d-meth. La variación de una concentración de droga en el plasma sanguíneo de d-meth o l-meth administrada como 0,25 mg/kg sola y la variación del mismo isómero cuando se administra como 0,25 mg/kg en la mezcla racémica fueron equivalentes, lo que sugiere efectos farmacológicos similares entre las dosis. Sin embargo, la metanfetamina racémica tiene más que un efecto aditivo en comparación con las dosis equivalentes de D/L-meth en la mezcla racémica. Una posible explicación es que las diferencias pueden ser resultado del metabolito d-anfetamina. Los efectos subjetivos y cardíacos de la metanfetamina racémica fueron a menudo similares a los de la dosis que contenía más d-meth.
Por el contrario, la dosis más baja de d-meth (0,25 mg/kg) fue a menudo similar a la dosis alta de l-meth (0,5 mg/kg). Esto sugiere que la activación conductual y cardiaca por l-meth puede ser resultado de diferencias en la dinámica de los receptores o puede estar actuando a través de vías o mecanismos diferentes a los de d-meth.
Vida media
Tras la dosis de 0,5 mg/kg de d- y l-meth, las semividas fueron de 10,3+-2,6 y 13,3+-3,5 horas, respectivamente.
La semivida media de l-meth fue ligeramente superior tras la administración racémica.
Algunas conclusiones
La D-meth, sola o como racémica, produce más efectos subjetivos y cardiovasculares que dosis equivalentes de l-meth. Aunque una dosis
Aunque una dosis relativamente grande de l-meth produjo picos similares de efectos subjetivos y cardiovasculares, éstos se disiparon más rápidamente. La diferencia específica del enantiómero en la disposición de la d-anfetamina y las mayores respuestas de dopamina y serotonina en animales con d-meth sugieren mecanismos farmacológicos para las diferencias de respuesta observadas con los isómeros.
La metanfetamina racémica tiene un potencial de abuso similar al de la d-meth. Es probable que el grado de toxicidad conductual o cardiovascular con el abuso de mezclas racémicas sea bajo. La L-meth no parece aumentar los efectos tóxicos de la d-meth. Sin embargo, los efectos tóxicos pueden aumentar, especialmente en condiciones de dosis repetidas, porque las diferencias estereoselectivas en la farmacocinética de la d-meth, la l-meth y la metanfetamina racémica pueden conducir a una acumulación de l-meth.
Y si la d-meth y el racemato no se olvidan, entonces el destino de la l- aislada es similar al de la l-anfetamina. Pero un poco mejor. Al menos la l-meth se utiliza ahora como vasoconstrictor simpaticomimético que es el ingrediente activo de algunos inhaladores descongestionantes nasales de venta libre en algunos países. Pero como sustancia recreativa, sus posibilidades son escasas.
Gracias por su tiempo.
Como siempre, si tiene alguna idea o experiencia relacionada con el tema, le invito a dialogar.
También me interesaría saber si merece la pena seguir hablando del estereoisomerismo de los estimulantes y las sustancias recreativas.
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