Ácido 4-hidroxibutanoico (GHB o ácido γ-hidroxibutírico): es un neurotransmisor natural del sistema nervioso central y también una sustancia psicoactiva, que tiene propiedades depresivas, sedantes y euforizantes. Esta sustancia se conoce desde finales del siglo XIX, pero el primer estudio conjunto fue publicado por Henri Laborti a principios de 1960, que consistió en el estudio de los receptores GABA en un intento de crear un análogo de un neurotransmisor inhibidor total, que pudiera atravesar la barrera hematoencefálica. En mayo de 1990, el GHB se presentó como suplemento dietético y se vendió a culturistas como herramienta de control de peso y como fármaco para dormir, y también como sustituto del L-triptófano. En noviembre de 1990, la FDA publicó una declaración en la que advertía de la ilegalidad de la realización de GHB. En 2001, esta sustancia se incluyó en la Lista IV del Convenio de 1971 y fue sometida a fiscalización internacional por la Comisión de Estupefacientes de las Naciones Unidas. En Estados Unidos, el GHB fue incluido en la Lista I de la Ley de Sustancias Controladas en marzo de 2000. Sin embargo, utilizado en oxibato sódico bajo un IND o NDA de la FDA estadounidense, se considera una sustancia de la Lista III pero con sanciones por tráfico de la Lista I, una de las varias drogas que figuran en múltiples listas. El GHB también puede formarse como resultado de la fermentación, por eso puede detectarse en pequeñas cantidades en algunos tipos de cerveza y vid, vid frutal en particular. La cantidad de la sustancia presente en la vid es farmacológicamente insignificante para inducir efectos psicoactivos.
El GHB se suele utilizar en forma de sal, como el γ-hidroxibutirato sódico (NaGHB, oxibato sódico o Xyrem) o el γ-hidroxibutirato potásico. La sustancia tiene una fórmula molecular C4H8O3, un peso molecular de 104,11 g/mol para el ácido y de 126,09 g/mol para la solución salina. Tiene un punto de fusión de 145-146 °C. La sustancia es bien soluble en agua, alcohol y éter. El punto de ebullición es de unos 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, constante de velocidad de reacción del radical hidroxilo = 7,0X10-12 cu cm/molécula-seg a 25 °C. El GHB es un ácido graso natural de cadena corta que se encuentra en los tejidos de los mamíferos. El GHB es un ácido hidroxicarboxílico, cuyas sales también se conocen como oxibatos en farmacia. El GHB y el GBL son susceptibles de interconversión en medios acuosos. El GBL se convierte en GHB por hidrólisis, mientras que el GHB se convierte en GBL por esterificación intramolecular, dependiendo del pH y la temperatura de la solución. Las sales de GHB son inodoras y parcialmente higroscópicas. El oxibato sódico tiene un sabor salado característico. El proceso de síntesis del GHB fue descrito por primera vez en 1874 por Alexander Zaytsev. Según el algoritmo estándar, el GHB se sintetizaba a partir de γ- butirolactona (GBL) añadiendo hidróxido de sodio a etanol o agua. Recientemente, el GHB está bajo control en algunos países, por lo que se utilizan formas de síntesis más complicadas, por ejemplo, partiendo de tetrahidrofurano (THF). El GHB se sintetiza en laboratorios ilegales mediante diversos métodos, por ejemplo, transformando GBL en GHB a un pH alcalino. Para ello es necesario añadir cloruro de sodio o cloruro de potasio. Hay una serie de factores peligrosos asociados a esta reacción, sobre todo porque se trata de una reacción exotérmica y el GBL es muy inflamable. Además, los productos domésticos o industriales disponibles en el mercado, utilizados para la síntesis, no están destinados al consumo y contienen otras sustancias potencialmente tóxicas, como metales pesados y otros disolventes orgánicos, como la acetona y el tolyol. El uso de estos productos como reactivos puede provocar una toxicidad grave, si el producto resultante es impuro.
Farmacocinética y farmacodinámica.
El GHB puede atravesar la barrera hematoencefálica y sintetizarse in vivo como producto del metabolismo del GABA tras la administración de GBL o 1,4-BD. Esta sustancia se metaboliza a través del ciclo del ácido cítrico con formación de dióxido de carbono y agua. También puede activar la vía de las pentosas fosfato. El GHB se absorbe y metaboliza rápidamente, el periodo de semivida en plasma es de unos 20 minutos (tras una dosis oral de 12,5 mg/kg) y tiene una curva pronunciada "dosis-respuesta". En 1969 Roth y Giarman descubrieron que el [3H]GABA se convierte en [3H]GHB mediante la formación de semialdehído ámbar (compuesto intermedio) en el tejido cerebral. Esto fue confirmado por Anderson et al. La transformación está mediada por las enzimas GABA aminotransferasa y ámbar semialdehído reductasa. En el cerebro humano y porcino esta enzima es dimérica (RM entre 82.000 y 110.000 Da), mientras que en el cerebro de rata y vacuno está presente como proteína monomérica. La enzima también se localiza en mitocondrias, por lo que se asumió que las mitocondrias son el lugar original de síntesis del GHB, con posterior transferencia al citosol. El GHB también se sintetiza tras la administración de γ-butirolactona (GBL). La hidrólisis de GBL a GHB es mediada por la lactonasa in vivo. En la sangre entera de ratas la vida media de GBL es sólo un minuto, además, el suero es más activo que el plasma. Se descubrió que el hígado de rata tiene una actividad significativa de lactonasa. Sin embargo, está ausente en el líquido cefalorraquídeo humano. El tejido muscular puede ligar la mayor parte de la dosis inicial de GBL, retrasando su transformación en GHB y aumentando la duración de la acción. Además, el 1,4-BD se metaboliza rápidamente en GHB en condiciones naturales en una reacción, mediada por la alcohol deshidrogenasa (ADH).
Se supone que el GHB se metaboliza a través de la formación de ácido ámbar y ciclo del ácido cítrico (ciclo TCA/ciclo de Krebs), produciendo finalmente dióxido de carbono y agua. El GHB "dirige" la glucosa-6-fosfato (G6P) a la vía de la pentosa fosfato (produce ribosa para la síntesis de ácido nucleico y NADPH). En un entorno ácido, el GHB puede convertirse en lactona, GBL, y este proceso se utilizó para el análisis cromatográfico de gases de la sustancia. GBL no fue detectado en plasma u orina, por lo que se asume que en condiciones naturales esta transformación no ocurre. GHB se absorbe rápidamente en humanos, el pico de concentración (Cmax) se alcanza en 20-60 minutos después de la administración (tmax = 20-60 min). A medida que aumenta la dosis, se observa un aumento significativo de tmax con un ligero cambio en la concentración plasmática máxima (Сmax). Tras la administración de una dosis de 12,5 mg/kg, la semivida de eliminación fue de 20 minutos. Sólo el 2-5% se excretó en orina sin cambios. En un ensayo doble ciego, aleatorizado y cruzado "dosis-respuesta" se reveló que las concentraciones pico medias de GHB en plasma fueron de 79,1, 83,1, 113,5 y 130,1 mg/L tras administraciones orales de 40, 50, 60 y 72 mg/kg, respectivamente. Los efectos fisiológicos y subjetivos, causados por GHB fueron dependientes de la dosis, y también dependientes de la concentración de GHB en plasma. Tras la administración de 1,4-BD a una dosis de 25 mg/kg la concentración plasmática máxima fue de 45,6 mg/l y se alcanzó en 39,4 minutos desde la ingesta de 1,4-BD con una semivida de eliminación, en promedio, de 32 minutos.
Como se mencionó anteriormente, el GHB se sintetizó por primera vez en 1960 en un intento de estudiar los efectos del GABA y del ácido butírico y de sintetizar un compuesto que pudiera evitar la oxidación y atravesar la barrera hematoencefálica. Más tarde, Bessman y Fishbein descubrieron que el GHB es un compuesto endógeno, que existe como metabolito del GABA. En el transcurso de estos estudios, el GHB se aisló del cerebro humano y de ratas. Se realizaron numerosos estudios sobre sus efectos en diversos sistemas neurotransmisores. Aunque estos estudios arrojaron resultados diferentes, los datos principales indican que el GHB afecta predominantemente al sistema dopaminérgico. Además, puede haber un aumento concomitante en la liberación de opioides endógenos, por ejemplo, la dinorfina. En dosis relativamente altas de GHB, el nivel de ACh aumenta en ciertas áreas del cerebro. En trabajos de Gessa se administró GHB a conejos por vía intravenosa, y a ratas por vía intraperitoneal (de 250 a 2000 mg/kg). Los resultados del estudio mostraron que hubo un ligero aumento de 5-HT y NA y también un aumento significativo en el nivel de DA en el tejido cerebral (principalmente en el núcleo caudado). El aumento máximo de la concentración de DA se registró 1-2 horas después de la administración de 2000 mg/kg, con un posterior descenso gradual. La DOPA provoca un aumento más significativo de la concentración inicial de DA en el cerebro de la rata, y el GHB provoca un aumento más estable. La administración conjunta de estas sustancias (DOPA 50 mg/kg i.v. y GHB 2000 mg/kg i.p.) provoca un mayor aumento. El GHB no afecta a la DOPA-descarboxilasa. En vista de lo anterior, se puede concluir que GHB, aparentemente, no es un inductor de MAO. El GHB también reduce indirectamente la expresión del receptor NDMA en la corteza, lo que determina su neurotoxicidad potencial, que causa deterioro de la memoria espacial con el uso a largo plazo. En cuanto a la concentración de DA en la curva de cambio de sinapsis con el uso de GHB, inicialmente hay inhibición de la liberación de DA en la sinapsis, y el aumento de la producción de DA en las neuronas también. Luego, hay una estimulación dependiente de la dosis de la liberación de DA. GHB no tiene afinidad a los receptores GABA. En estudios sobre los efectos del GHB en receptores GABA específicos, por medio del NCS-382 se determinó que la mayor concentración de sitios de unión al GHB se encontraba en bulbos olfatorios, hipocampo y corteza cerebral. El propio receptor está asociado a la familia de las proteínas Gi- y Go. Cuando se activa, se produce un aumento de la excitación espontánea en las neuronas de la corteza prefrontal. Considerando el hecho de que el NCS-382 suprime este efecto, se puede suponer que el GHB se une al receptor específico del GHB, causando esta respuesta. Considerando que DA disminuye la actividad de las neuronas prefrontales, se puede asumir que GHB reduce los niveles de DA, previniendo la inhibición de la exicitación de las neuronas de la corteza prefrontal. En estudios con CGP-35348, se reveló que la activación del receptor GABA con GHB conduce a la hiperpolarización. Se descubrió el transportador dependiente de Na del GHB para eliminarlo de la hendidura sináptica tras la liberación neuronal.
En cuanto a las propiedades neuroendocrinas del GHB, se sabe que aumenta significativamente los niveles de prolactina y de la hormona del crecimiento. Teniendo en cuenta que la DA suprime la producción de prolactina, existe una disminución de los niveles de DA mediada por el GHB, y se supone que el aumento de la hormona del crecimiento no está directamente relacionado con la inhibición. Por otro lado, 5-HT estimula la secreción de prolactina y hormona de crecimiento en ratas y humanos, es por eso que el GHB puede inducir la liberación de prolactina y hormona de crecimiento por alteración de la liberación de 5-HT de las terminales nerviosas. Además, el GHB tiene un efecto directo sobre las neuronas del hipotálamo y estimula la secreción de la hormona liberadora de GH. El sueño de ondas lentas y de movimientos oculares rápidos (REM), inducido por el GHB, se considera un período en el que la producción de GH es máxima. El GHB también aumenta el umbral de sensibilidad de los receptores de presión, sin afectar directamente a los quimiorreceptores. También tiene un fuerte efecto vasodilatador hepático y renal, lo que indica el hecho de que el GHB tiene "actividad anti-shock". En estudios recientes, se ha establecido que esta sustancia no tiene efectos negativos durante la anestesia, incluso en ausencia de una premedicación neuroleptanalgésica adecuada. Sin embargo, a veces se produce un episodio hipertensivo progresivo y una disminución de la amplitud de la onda T (que se asocia a una disminución del nivel de potasio en el suero sanguíneo). En un experimento se ha demostrado que el GHB disminuye los niveles de colesterol en sangre. Los resultados de la investigación del GHB en cuanto a su influencia sobre la actividad eléctrica mediante electroencefalograma (EEG) mostraron, que el uso de GHB provoca cambios epileptiformes evidentes en el EEG (en animales), que no se observan en estudios sobre voluntarios humanos. Además, el GHB controla las convulsiones inducidas por sustancias químicas (cloruro de amonio, estricnina, cardiazol e isoniazida). Basándose en criterios conductuales y electroencefalográficos, se determinó que el sueño, inducido por el GHB, se describe como indistinguible del sueño natural, a diferencia del coma, en el que se alteran las fases 1-2-3-4-REM del sueño. El GHB potencia las fases 3-4 (sueño delta/ondas lentas), a las que sigue el sueño REM. Los efectos del sueño, potenciados por el GHB, desaparecen en 3-4 horas a dosis normales, sin efectos secundarios.
Efectos clínicos y dosificación.
Los efectos positivos subjetivos deseables del GHB incluyen: psicoestimulación en dosis bajas, sedación en dosis más altas; relajación muscular; euforia cognitiva comparable a la de la cocaína, la MDMA y pequeñas dosis de agonistas de los receptores opioides; efecto de "desinhibición", caracterizado por la tendencia del consumidor a realizar diversos tipos de acciones "grandiosas", arriesgadas; sueños afectados (aumento de la duración del sueño visual, de la luminosidad y de la memorabilidad del sueño); aumento de la empatía, del apego y de la sociabilidad; aumento de la libido y de la apreciación musical; aumento del nivel de introspección y de perspicacia; aceleración del pensamiento en pequeñas dosis; distorsión visual de la perspectiva (efecto dependiente de la dosis), distorsión de la percepción de la profundidad; ilusiones auditivas y alucinaciones. En cuanto a los efectos negativos indeseables, incluyen: depresión respiratoria dependiente de la dosis (hasta el tipo patológico de respiración de Cheyne-Stokes), deshidratación, náuseas, vómitos, hipersalivación, trastornos funcionales del tracto gastrointestinal, dolor de cabeza, dilatación pupilar, espasmos y convulsiones, vasodilatación, trastorno de la eyaculación y trastorno del orgasmo, disminución del análisis objetivo, excitación y ansiedad, deterioro de la memoria a corto plazo hasta amnesia (a dosis altas, amnesia retrógrada absoluta), alucinaciones auditivas. Para evitar una sobredosis con el fin de prevenir la aparición de efectos secundarios, se recomienda empezar por la dosis mínima, aumentándola gradualmente en un 10%.
Por lo general, el GHB se utiliza por vía oral o intranasal mediante la inhalación de la forma en polvo de la sustancia. Se desaconseja totalmente la administración intravenosa en forma de solución. La dosis inicial, asociada a efectos perceptibles leves, oscila entre 10-15 mg/kg. El usuario siente empatía, carga cognitiva general con efectos positivos, psicoestimulación, mejora del estado de ánimo. Las dosis medias oscilan entre 15-20 mg/kg, y el límite superior de las dosis medias es de unos 30 mg/kg. Las dosis de 40 mg/kg y superiores se consideran altas. Se asocian a efectos secundarios pronunciados. Las dosis superiores a 60 mg/kg provocan un estado comatoso transitorio asociado al GHB, que puede durar hasta un par de horas. El tiempo de aparición de los efectos, cuando se administra por vía oral, oscila, por término medio, entre 10 y 20 minutos y alcanza su punto máximo a los 60 minutos. La duración total de la acción es de unas 3 horas. En caso de sobredosis, con la aparición del sueño inducido por la droga, puede durar hasta 6-7 horas dependiendo de la dosis. Hoy en día existe un medicamento llamado "Xyrem", que se toma antes de dormir, ajustando la dosis en función del efecto deseado. Suele tomarse a una dosis de 4,5 gramos media hora antes de dormir, dividiendo la dosis por 2,25 gramos. El GHB también se utiliza para el tratamiento del alcoholismo a una dosis de 5 50-100 mg/kg al día (en 3 o más dosis), y también para el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica.
Indicaciones especiales y otras.
Los estudios sobre la toxicidad del GHB muestran que puede inducir coma, movimientos clónicos erráticos, disminución de la temperatura corporal, hipotensión, alucinaciones, náuseas, vómitos, bradicardia, depresión respiratoria y apnea. Otras sustancias psicoactivas pueden empeorar estos efectos tóxicos. Los estudios sobre toxicidad aguda en humanos demostraron que la administración oral de GHB a una dosis de 10 mg/kg no inducía amnesia ni hipotensión. El sueño REM se produce con dosis de 20-30 mg/kg, esta dosis también puede inducir la respiración de Cheyne-Stokes. Después de GHB dosis estándar de 60 mg / kg, somnolencia se produce después de 5 minutos, después de que el estado comatoso, que dura 1-2 horas a continuación, un repentino despertar. La duración del coma puede ser de hasta 4-6 horas. En los estudios de Helrich se reveló que la concentración de la sustancia en el plasma, superior a 260 mg/L, se asocia con el sueño profundo, 52-160 mg/L con el sueño ligero, la concentración inferior a 52 mg/L con la vigilia. Muchos agentes fueron probados contra los efectos clínicos de GHB. Los medicamentos generalmente aceptados para el tratamiento del estado comatoso (por ejemplo, naloxona o flumazenil) no fueron eficaces. Además, varios agentes anticonvulsivos (por ejemplo, etosuximida, valproato sódico, clonazepam, diazepam, L- dopa, fenobarbital) no tienen ningún efecto, ni tampoco el lavado gástrico, el carbón activado y otros absorbentes. Por ello, el tratamiento de la toxicidad por GHB incluye principalmente medidas de apoyo y sintomáticas, a veces se utiliza la ventilación artificial de los pulmones a través de un tubo de intubación. Sin embargo, el consumidor suele recuperar el conocimiento al cabo de unas siete horas.
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