Laketamina 2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexan-1-ona, también conocida como special K, lady k, super k, vitamina K, tranquilizante para gatos, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, es un fármaco disociativo de la clase de la arilciclohexilamina. En medicina, se utiliza como agente anestésico, provoca anestesia disociativa, sedación y amnesia. Una característica distintiva de la ketamina es la preservación de los reflejos respiratorios y la estimulación de la actividad cardiaca. La ketamina es una mezcla racémica formada por los enantiómeros S y R y se utiliza en la práctica clínica desde 1970. Se trata de una arilciclohexilamina soluble en agua con un peso molecular de 238 g/mol y un pKa de 7,5. La ketamina, utilizada como clorhidrato en solución acuosa ligeramente ácida, incluye a veces cloruro de bencetonio o clorobutanol como conservantes. El segundo carbono del radical ciclohexano es asimétrico. El enantiómero activo es la S-cetamina. Es 3-4 veces más activo que su isómero derecho.
Suele estar disponible como solución para administración parenteral en concentraciones de 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml, o en forma de pequeños cristales de color blanco o ligeramente amarillento. En el mercado negro se vende en forma de polvo, cápsulas con polvo de ketamina o papel secante, empapado con solución de ketamina de una concentración determinada. Tiene un aspecto de polvo cristalino blanco o casi blanco con un ligero olor característico, soluble en agua. El punto de fusión es de 262-263 grados Celsius. Es soluble en agua a una concentración de 20 g / 100 ml, fácilmente soluble en metanol, alcohol, moderadamente soluble en cloroformo. Puede cambiar de color a amarillo y formar un precipitado tras una exposición prolongada a la luz. Cuando se calienta, libera vapores tóxicos de cloruro y óxidos de nitrógeno. La ketamina no debe mezclarse con benzodiacepinas y barbitúricos en una misma jeringa. Debe almacenarse en un lugar protegido de la luz, con una temperatura del aire no superior a 25 grados. La solución de ketamina suele considerarse caducada a los 3 años.
Farmacocinética y farmacodinámica.
La ketamina se somete a un amplio metabolismo e inicialmente se desmetila a norketamina, una reacción catalizada por las enzimas hepáticas CYPB6 y CYP3A4 del citocromo p450. La desmetilación se produce de forma estereoselectiva, ya que la 3A4 desmetila el enantiómero S más rápidamente que la forma diestra, mientras que la 2B6 desmetila ambos enantiómeros con igual eficacia y velocidad. A continuación, la norketamina se metaboliza en hidroxinorketamina dehidronorketamina (NHK y DHNK, respectivamente). CYP3A4 y CYP3A5 son responsables de la formación de 2S; 4S; 2R; 4R. La fase alfa dura unos 45 minutos con una semivida de 10 a 15 minutos y corresponde al efecto anestésico del fármaco. Con la administración intramuscular, la biodisponibilidad alcanza el 93%, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 5 y 30 minutos después de la administración.
La biodisponibilidad oral de la ketamina es sólo del 16-29%, y las concentraciones máximas se alcanzan en 20-120 minutos, lo que se asocia a un intenso metabolismo hepático durante el primer paso de la sustancia. La biodisponibilidad intranasal e intrarrectal oscila entre el 25% y el 45%. La ketamina se distribuye rápidamente en los tejidos con alta capacidad de perfusión, incluido el cerebro, y se une a las proteínas plasmáticas entre un 10% y un 50%, lo que explica un gran volumen de distribución de 3-5 l/kg. Una única inyección intravenosa en bolo de ketamina a una dosis de 2 mg / kg conduce a concentraciones iguales de enantiómeros en plasma después de 1 minuto con una concentración máxima de 1800 ng / ml.
La semivida de eliminación es de 186 minutos con la administración intravenosa (con un aclaramiento total de 19,1 ml/min) y de 155 minutos con la administración intramuscular, con un aclaramiento total de 23,2 ml/min. Alrededor del 85-95% de los metabolitos de la ketamina se excretan en la orina, bajas concentraciones de ketamina se excretan en la bilis y las heces. Tras la administración intravenosa, el 91% de la dosis administrada después de su distribución se excreta en la orina y el 3% en las heces. En el sistema nervioso central y en el líquido cefalorraquídeo, la concentración máxima se alcanza más rápidamente que en el plasma sanguíneo. Allí, la ketamina se distribuye principalmente en el tronco encefálico, mientras que la norketamina y la dehidronorketamina se distribuyen principalmente en el cerebelo y los riñones. La dosis letal media con administración intravenosa en ratones es de 224 mg / kg, con administración intraperitoneal es de 400 mg / kg.
La ketamina se une al sitio alostérico de la fenciclidina, que está situado en el interior del canal NMDAR, por lo que bloquea el receptor de forma no competitiva. La ketamina tiene una capacidad de unión relativamente alta de este receptor (alrededor del 86%), y la afinidad está en el rango de 0,18 a 3,1 en presencia de iones de magnesio. Este mismo bloqueo subyace a los efectos anestésicos disociativos y amnésicos de la sustancia, así como a sus efectos antidepresivos, analgésicos y psicosomáticos. Se ha demostrado que los déficits cognitivos también están asociados a la inhibición de este tipo de receptor. La S-cetamina tiene una mayor capacidad de unión al receptor NMDA que el isómero diestro (2,5-3 veces mayor). En las fracciones de membrana de homogeneizados de células cerebrales, IC50 = 1,6-1,9. En estudios que utilizaron grabaciones electrofisiológicas de células enteras de riñón embrionario humano (HEK) 293T, transfijadas con varias subunidades NMDAR, se demostró, que en ausencia de magnesio intracelular, la ketamina inhibe los receptores formados por GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Por ello, la inhibición de cada subtipo particular de receptores depende de la concentración de magnesio intracelular. Además, la ketamina inhibe los canales HCN1 y HCN2 con ЕС50 = 8,2, lo que se asocia con los efectos anestésicos y antidepresivos de la ketamina. En concentraciones elevadas' la ketamina potencia los receptores activados por GABA, y también se ha demostrado que la ketamina tiene un efecto inhibidor sobre la absorción de este tipo de receptores con IC50=45. El significado funcional de que la ketamina afecte a este tipo de receptores no está claro; sin embargo, existe una explicación teórica del efecto positivo proporcionado por este mecanismo de acción, que consiste en nivelar la potencia alucinógena al utilizar ketamina. Así, si por alguna razón genética hay una mutación de los canales y la ketamina afecta más fuertemente a este tipo de receptores, entonces no puede haber alucinaciones durante la anestesia. La ketamina también se une tanto a los receptores muscarínicos como a los nicotínicos de acetilcolina (mAChR y nAChR, respectivamente).
Existen pruebas de que la ketamina afecta a los transportadores DA, y la afinidad a los receptores D2 es de aproximadamente 0,06-1, y la propia sustancia actúa como agonista de estos receptores con EC50 = 0,9 M, lo que explica los efectos psicomiméticos de la ketamina. La unión de la ketamina a los receptores 5-HT2 (la afinidad con ellos es de aproximadamente 15) puede estar relacionada con los efectos analgésicos de la sustancia y, en los estudios, los niveles de serotonina extracelular en el córtex prefrontal y en el núcleo del rafe dorsal en ratones aumentan significativamente. Por último, la ketamina actúa como inhibidor de la recaptación de norepinefrina, sin embargo, este hecho no tiene efectos clínicamente significativos. Hasta la fecha, sólo se ha publicado un estudio relativo al efecto de los metabolitos de la ketamina sobre los receptores monoaminérgicos y los transportadores, en el que la norketamina presentaba afinidad por la DA. Otro lugar de acción de la ketamina es el receptor sigma. Existen dos subtipos, aunque antes se suponía que había un tercer subtipo. La ketamina se une a ambos y tiene una afinidad de IC50=15. Dado que la activación de este receptor es prometedora en el contexto de la terapia dirigida para el tratamiento de la depresión, cabe suponer que el estudio de estos mecanismos proporcionará resultados positivos en la búsqueda de nuevos métodos de utilización de la ketamina y sus efectos.
Además, el efecto de la ketamina sobre este tipo de receptores puede tener una influencia positiva sobre la neuroplasticidad. Existen estudios que describen el efecto de la ketamina (en concentraciones de 30 a 300 µl) sobre la inducción de la supresión tónica del flujo del canal de sodio en miocitos ventriculares aislados de cobayas. Este puede ser uno de los puntos de aplicación en su uso como anestésico local, sin embargo, las concentraciones requeridas para ello son muy superiores a las terapéuticas normales. La ketamina es un inhibidor de los canales de calcio tipo L activados por voltaje (VDCC), por lo que, al activar los receptores АМРА, seguido de un aumento de la liberación del factor neurotrófico cerebral y la activación del complejo de rapamicina, realiza sus efectos antidepresivos.
Efectos clínicos de la ketamina.
En cuanto a los efectos positivos deseables del uso recreativo de la ketamina, tiene un efecto sedante moderado o pronunciado. Los efectos extremadamente pronunciados relacionados con las "sensaciones corporales espontáneas", con un aumento de la dosis, se nivelan. La euforia derivada del consumo de ketamina se describe como leve o moderada. A dosis altas, la actividad motora general y las habilidades motoras se ven alteradas, proporcionalmente al aumento de la dosis, aparecen efectos de "deslizamiento óptico", mareos, el nivel de ansiedad disminuye hasta su completa ausencia (sin embargo, con el aumento de la dosis, el nivel de ansiedad también puede aumentar. En algunos usuarios el nivel de ansiedad puede aumentar incluso con dosis bajas. Esta es una indicación para interrumpir el uso).
A dosis bajas y medias, se producen los efectos de "Pensamiento conceptual", "Aumento de la inmersión", "Aumento de la apreciación musical" e "Introspección". La aparición de diversas ilusiones sonoras y ópticas también son consideradas positivas por los usuarios. "Autorrealización existencial" y "Aumento de la espiritualidad" son efectos personales subjetivos de la ketamina. Con el uso de ketamina, la presión sanguínea aumenta una media del 25%, y la frecuencia cardíaca aumenta un 20%, así como el gasto cardíaco y el consumo de oxígeno por el miocardio. El efecto inotrópico positivo está asociado a un aumento del flujo interno de calcio modulado por el AMPc. La ketamina puede aumentar significativamente la presión en la arteria pulmonar, la resistencia vascular pulmonar y el shunt intrapulmonar. Los efectos hemodinámicos de la ketamina no dependen de la dosis, y la administración repetida de esta sustancia provoca efectos menores o incluso opuestos. Es probable que el mecanismo de los cambios anteriores se deba a que la ketamina suprime la función de los barorreceptores a través del efecto sobre los receptores NMDA del núcleo del tracto solitarii, así como debido a la liberación simpático-neuronal de norepinefrina.
Los efectos negativos indeseables del uso recreativo de la ketamina incluyen: sedación pronunciada hasta el ensordecimiento profundo y el coma, pérdida completa del control sobre las habilidades motoras y la conciencia, hipersalivación, náuseas y vómitos, disminución de la libido, de la autonomía física, alteración de la micción hasta la imposibilidad completa de vaciar la vejiga (en algunos casos, cistitis, hidronefrosis, disuria, aparición de sangre en la orina y otra patología similar asociada al sistema urinario, que es una de las principales formas de toxicidad de la ketamina, especialmente con el uso prolongado); también hay despersonalización y desrealización, déjà vu frecuentes (algunos usuarios atribuyen este síntoma a los efectos positivos), imposibilidad de pensamiento lógico y abstracto, confusión, incapacidad para concentrarse en una tarea específica, deterioro de la memoria a corto plazo (con dosis altas - amnesia retrógrada completa), supresión de prejuicios personales, psicosis, sinestesia, desorientación espacial y temporal, distorsión del sentido del tiempo, alucinaciones auditivas y visuales pronunciadas (verdaderas y falsas).
Las alucinaciones son las más frecuentes y, a dosis medias y altas, se describen como patrones geométricos brillantes, de rápido movimiento, coloridos y complejos, o constantes de forma, fractales y colores, organizados o desorganizados, sin estructura o estructurales, situados mucho más allá de la percepción de los pensamientos del usuario, pueden ir acompañados de ruido visual, destellos brillantes, imágenes de personas reales, objetos. Cuando se utiliza ketamina, se puede desarrollar adicción; sin embargo, su potencial es bastante bajo y permanece a nivel psicosomático sin manifestaciones físicas. Además, los efectos secundarios del uso de ketamina incluyen: reacciones anafilácticas (raramente) y reacciones de hipersensibilidad, anorexia (con el uso prolongado), delirio, síntoma de "flashbulb", disforia, insomnio, diplopía, nistagmo, aumento del tono muscular esquelético y convulsiones tónico-clónicas, aumento de la presión intraocular, bradicardia, arritmia, laringoespasmo, aumento de la frecuencia de los movimientos respiratorios (con dosis de inducción).
Métodos de uso y dosis.
- Cuando se administra por vía oral, las dosis de ketamina varían entre 1,5 mg/kg y 4 mg/kg. Esta forma de administración ayuda a evitar la irritación de la mucosa nasal, el dolor. Es aconsejable utilizar cápsulas (si la ketamina está en forma de polvo). La duración de la acción con la administración oral es por término medio de 1-2 horas, y el inicio de la acción comienza gradualmente después de 10-40 minutos.
- Cuando se administra por vía intranasal, los efectos se manifiestan al cabo de 5-15 minutos y tienen una duración total de hasta dos horas (por término medio 1-1,5 horas). Con esta forma de administración, es fácil supervisar y controlar el estado y la frecuencia de uso. La dosis inicial (baja) de ketamina es de 0,2-0,8 mg/kg, la dosis media es de 0,8-1,5 mg/kg. Las dosis superiores a 1,85 mg/kg se consideran altas y aumentan el riesgo de efectos secundarios, alucinaciones, amnesia retrógrada y pérdida de conciencia con depresión respiratoria.
- Cuando se administra por vía parenteral (intravenosa e intramuscular), las dosis comienzan a partir de 0,05 mg/kg y proporcionan sensaciones subjetivas particulares durante el viaje con ketamina. Sin embargo, en caso de aumentar la dosis, existe el riesgo de obtener anestesia general en la punta de la aguja, que se caracteriza por amnesia retrógrada e incapacidad para recordar la sensación del viaje con ketamina, por lo que se aconseja una titulación minuciosa o una dosis inicial baja.
Instrucciones especiales, interacciones peligrosas con otras sustancias.
No se recomienda el uso recreativo de la ketamina en personas con enfermedades de la glándula tiroides, riñones, trastornos mentales, enfermedades infecciosas, tumores o contusiones cerebrales, enfermedades crónicas graves (o moderadas) del sistema cardiovascular, pulmones, hígado y riñones. Cuando la ketamina se utiliza junto con etanol, fenotiazinas, antihistamínicos, cualquier somnífero, puede empeorar la depresión del sistema nervioso central, lo que aumenta el riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria central.
Riesgo bajo cuando se utiliza juntocon ketamina (o amplificación de los efectos de la ketamina): setas, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, cannabis, MXE, PCP, N20, MDMA, Mescalina, DXM, SSRIS, cafeína.
Alto riesgo cuando se utiliza junto con ketamina: Anfetaminas, cocaína, benzodiacepinas, IMAO.
Riesgo extremadamente alto cuando se utiliza junto con ketamina: Alcohol, GHB/GBL, Opiáceos, Tramadol.
En personas que siguen un tratamiento hormonal, no se recomienda el uso recreativo de la ketamina en ninguna dosis debido al alto riesgo de aumento de la presión arterial. En algunos casos, tras la ingesta de una dosis elevada de ketamina, puede producirse un estado depresivo, deterioro de la memoria a corto y largo plazo (incluyendo la verbal y la visual). Este déficit cognitivo se recupera durante algún tiempo sin terapia farmacológica. Las contraindicaciones absolutas para el uso de ketamina son: enfermedades cardiovasculares graves (por ejemplo, hipertensión no controlada o angina inestable), psicosis no controlada o esquizofrenia, embarazo a cualquier término, enfermedades hepáticas graves (cirrosis, hepatitis activa de cualquier etiología, carcinoma hepatocelular, etc.).
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