Síntesis de lefetamina (Santenol)

[G.Patton]

Introducción

Represento en este tema la síntesis de la Lefetamina (Santenol), que debe parecer bastante simple. Además, este manual describe la síntesis de precursores de 2-fenilacetofenona (2) y Dimetilamina. Preste atención a las medidas de seguridad con la Dimetilamina, utilice una sonda de extracción bien ventilada y un respirador.

Equipo y material de vidrio.

• Matraz redondo de algodón (RBF) de 250 mL x 3;
• 250 mL x 2 matraces de fondo plano (FBF);
• Condensador de reflujo;
• Agitador magn ético con superficie de calentamiento;
• Soporte de retorta y abrazadera para fijar los aparatos;
• Balanza de laboratorio (adecuada de 0,05 a 200 g);
• Embudo de separación de 500 ml;
• Fuente de vacío;
• Vasos de precipitados de 100 mL x2; 50 mL x2;
• Termómetro de laboratorio (0 °C a 200 °C) con adaptador para matraz;
• Varilla de vidrio;
• Matraz Buchner de 500 mL y embudo;
• Tapón de goma;
• x2 Tubo de vidrio;
• Tubo de plástico;
• Baño de agua;
• Dispositivo de destilación;
• Evaporador rotativo - opcional;
• Papel indicador de pH;
• Desecador de vacío -opcional.

Reactivos.

• 10,4 g de benzoína (98 %);
• 25 mL Ácido acético (AcOH; 80 %);
• 3,2 g de Zinc en polvo (Zn);
• ~50 mL de solución acuosa de ácido clorhídrico (HCl) al 3% y ~50 mL de solución acuosa de ácido clorhídrico (HCl) al 30%;
• ~1 L de agua destilada;
• 10 g de dimetilformamida (DMF);
• ~50 g Hidróxido sódico (NaOH);
• 90 mL Metanol (MeOH);
• 3 g (0,11 mol) Papel de aluminio (Al);
• ~200 mg Cloruro de hidrargiro (HgCl2);
• ~50 g Cloruro sódico (NaCl);
• ~10 mL de Isopropanol (IPA);
• ~200 mL de Tolueno.

Clorhidrato de N, N-dimetil-α-fenilbencetanamina:
Punto de ebullición: N/A;
Punto de fusión: 218-219 °C;
Peso molecular: 261,8 g/mole;
Densidad: N/A;
Número CAS: 14148-99-3.

Procedimientos

2-fenilacetofenona

En un matraz de fondo redondo de 250 mL provisto de un refrigerante de reflujo, se suspendieron 10,4 g de benzoína (98%, Acros Organics) (1) en 25 mL de ácido acético al 80% (grado técnico de ferretería) y se calentó la mezcla con agitación fuerte. Cuando la temperatura de la mezcla alcanzó 115°C se obtuvo una solución clara. Se activaron 3,2 g de polvo de zinc sumergiéndolos en una solución de HCl al 3% durante 15 minutos. El ácido diluido se decantó y se lavó con una alícuota de agua destilada, y el polvo de zinc se añadió por porciones a la solución caliente y fuertemente agitada de benzoína (1), teniendo cuidado de que la espuma resultante se mantuviera bajo control. A continuación, se elevó la temperatura, de modo que la mezcla entró en ebullición. Al cabo de una hora, todo el zinc se había consumido y se observó un precipitado aceitoso cuando se interrumpió temporalmente la agitación.

Activar el polvo de Zn antes de esta reducción marca una gran diferencia. En mis manos, la reacción terminó en menos de una hora, consumiéndose todo el polvo de zinc.

El contenido del matraz se vertió en 100 ml de agua caliente en un vaso de precipitados, y se observó la formación de una capa de aceite en el fondo. Después de enfriar durante la noche, el aceite se solidificó formando cristales blancos de 2-fenilacetofenona (2) con sólo un débil olor, claramente diferente del olor almendrado de la benzoína. Los cristales se filtraron y se lavaron con una pequeña cantidad de agua fría. Tras recristalizar a partir de metanol (4 mL por 1 g), se obtuvieron 7,35 g de desoxibenzoína (2-fenilacetofenona) (2), lo que corresponde a un rendimiento total del 76%.

Dimetilamina

En un matraz de fondo plano (FBF) se colocaron 10 g de dimetilformamida (DMF) y se añadieron 40 gramos de una solución de NaOH al 30%, tras lo cual la solución adquirió un color amarillo. El FBF se cerró con un tapón de goma provisto de un tubo de vidrio, un tubo de plástico unido conducía desde este tubo a otro tubo de vidrio sumergido en 90 ml de metanol en otro FBF. El FBF que contenía la mezcla DMF/NaOH se colocó sobre una placa calefactora y se aumentó gradualmente la temperatura hasta que comenzó la generación de gas (sólo fue necesario un calentamiento suave, alrededor de 50°C). Toda la dimetilamina se disolvió fácilmente en el metanol y no se produjeron olores molestos. Cuando cesó la evolución del gas, el color amarillo de la mezcla original se desvaneció de repente y se volvió transparente. En este punto, la hidrólisis alcalina de la DMF ha terminado, por lo que ¡cuidado con el retroceso que se producirá si uno se descuida! Tras pesar la dimetilamina en solución de metanol, se observó que el peso había aumentado en 4,75 g (~77% de rendimiento o aproximadamente 0,1 mol, ignorando el hecho de que el gas no se secó).

Clorhidrato de N,N-dimetil-α-fenilbencetanamina (Lefetamina)
Esta última solución se colocó en un RBF de 250 mL equipado con un condensador de reflujo, y se añadió una solución de 5,9 gramos (0,03 mol) de desoxibenzoína (2-fenilacetofenona) en 50 mL de metanol. La solución resultante se agitó durante 2 horas (para asegurar la formación completa de la enamina), tras lo cual se añadieron 3 g (0,11 mol) de "pepitas" de papel de aluminio de cocina de 18 µ ralladas, seguidas de una pizca (en realidad, la punta del cuchillo) de HgCl2. El matraz se equipó con su condensador de reflujo y se agitó enérgicamente durante toda la reacción. Durante la primera media hora, la reacción se desarrolló con lentitud, aunque se observaron signos claros de amalgamación. Se aplicó calor suave con un baño de agua durante 5 minutos, lo que provocó una reacción moderadamente exotérmica, que continuó hasta que se consumió la mayor parte del Al (otros 30 min). Se dejó agitando toda la noche.

A la mañana siguiente, se preparó el matraz para la destilación, se destiló parte del metanol y, tras enfriar, se basificó la solución con una solución de NaOH acuosa concentrada. Se extrajo dos veces con tolueno y los extractos combinados se lavaron 3 veces con una gran cantidad de agua y 2 veces con salmuera. Tras evaporar el disolvente, quedaron 2,35 g de un aceite marrón amarillento de olor penetrante y propiedades básicas. Al diluir el aceite con 4 ml de isopropanol, seguido de neutralización a pH 7 mediante adición gota a gota de HCl al 30%, se formó un precipitado de Lefetamina. El precipitado de lefetamina se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de IPA frío y se secó en un desecador al vacío.