Introducción
Ambos son analgésicos opiáceos (narcóticos) muy potentes, químicamente relacionados con la morfina, pero producidos sintéticamente. Forman parte de un pequeño grupo de opioides de la serie de la morfina conocidos como morfinanos, y carecen de ciertas agrupaciones químicas del alcaloide original del opio, aunque siguen conteniendo la parte fundamental, biológicamente activa, de la molécula, conocida como N-metil-morfinano, que está relacionada con los alcaloides narcóticos del opio de forma análoga a como el tropanano está relacionado con la cocaína y los alcaloides de la atropa belladona, como la atropina. Los agonistas analgésicos del morfinano son típicamente analgésicamente superiores a la morfina.
El racemorfano es un racemato de levorfanol y dextrorfano. Es decir, se trata de una mezcla a partes iguales de dos isómeros ópticos, uno de los cuales es el levorfanol, un opiáceo muy potente, y el otro es el dextrorfano, un compuesto disociativo en dosis elevadas que actúa de forma parecida a la ketamina. El dextrorfano es igual que el dextrometorfano, el antitusígeno de venta libre, utilizado también como disociativo, pero sin un grupo metilo (éter) en el hidroxilo fenólico. En otras palabras, el dextrometorfano es éter metílico de dextrorfano, y el dextrorfano es el isómero óptico no opiáceo del levorfanol. El levometorfano, o éter metílico de levorfanol, por cierto, es un potente analgésico opiáceo, que yo situaría (haciendo una "suposición" educada), en la escala de opiáceos, aproximadamente al mismo nivel de potencia que la hidrocodona (Vicodin), o la mitad de potente que la morfina.
El racemorfano aparece como teniendo la misma estructura química, si se puede encontrar en los libros, aunque la mitad de las moléculas son esencialmente imágenes especulares de las otras. Obviamente, tiene el mismo peso molecular, y también tiene la misma designación química, aparte del hecho de que el prefijo d, l-(dextro-, levo-) se utiliza en lugar del prefijo l-(levo-). La fórmula 17-metil-morfinan-3-ol es la nomenclatura USP específicamente designada para el levorfanol, describiendo solamente el isómero levógiro - no el racemato.
El racemorfano aparece como teniendo la misma estructura química, si se puede encontrar en los libros, aunque la mitad de las moléculas son esencialmente imágenes especulares de las otras. Obviamente, tiene el mismo peso molecular, y también tiene la misma designación química, aparte del hecho de que el prefijo d, l-(dextro-, levo-) se utiliza en lugar del prefijo l-(levo-). La fórmula 17-metil-morfinan-3-ol es la nomenclatura USP específicamente designada para el levorfanol, describiendo solamente el isómero levógiro - no el racemato.
Equipo y cristalería.
- Matraces de fondo redondo de 1 L y 200 mL;
- Condensador de reflujo;
- Agitador magnético con superficie de calentamiento;
- Máquina Rotovap;
- Fuente de vacío;
- Matraz Buchner de 1 L y embudo;
- Vasos de precipitados de 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2;
- Fuente de gas hidrógeno (H2);
- Varilla de vidrio;
- Embudo convencional;
- Papel de filtro;
- Papel indicador de pH;
- Kit decromatografía flash con óxido de alúmina;
- Baños de hielo y aceite;
- Embudo de separación de 1 L.
Reactivos.
- 2-(1-Ciclohexadienil)etilamina 6,2 g;
- cloruro de p-metoxifenilacetilo 9,4 g;
- Cloruro de fosforilo 3 g;
- Solución de ácido bromhídrico (HBr);
- Solución diluida de ácido clorhídrico (HCl);
- Sosa cáustica (NaOH) ~100 g;
- Ácido l-tartárico - opcional (si se hace levorfanol)
- Alternativas (si no se reduce catalíticamente como último paso; si se desea):
- CH2O: Óxido de metileno (procedimiento final alternativo);
- Ácido fórmico (procedimiento alternativo, también);
- Ácido fosfórico (procedimiento alternativo, también);
- Benceno 130 mL;
- Éter de petróleo;
- Metanol 100 mL;
- Agua destilada;
- Anisol;
- Vodka, Everclear o etanol desnaturalizado (este último es tóxico): (si se desea) para hacer una solución diluida para cristalizar el producto final (de racemorfano, especialmente);
- Solución de bicarbonato sódico (NaHCO3) al 5%, 200 mililitros;
- Níquel Raney 1,5 g;
- Carbón decolorante;
- Formaldehído;
- Éter dietílico (Et2O);
(-)-3-Hidroxi-N-metilmorfinano:
Punto de ebullición: 401 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 198-199 °C;
Peso molecular: 257,377 g/mole;
Densidad: 0,9711 g/mL;
Número CAS: 77-07-6.
Procedimiento
1. Se preparan 6.2 g de 2-(1-Ciclohexadienil)etilamina (1), que se colocan en un matraz de fondo redondo de 1 L con 80 mL de benceno, y luego se tratan, en presencia de bicarbonato sódico (una solución al 5%, 200 mL), con 9.4 g de cloruro de p-metoxifenilacetilo (2), en benceno. Mientras se hace esto, se agita el brebaje y se enfría externamente (baño de hielo).
2. El producto químico que produce es una amida aceitosa, que cristaliza si se rasca con una varilla de vidrio. Ahora, recristalícela a partir de una mezcla de n-hexano y benceno. La sustancia química, N-2-(1-ciclohexadienil)etil-p-metoxifenilacetamida (3), que se presenta en forma de escamas incoloras, y funde a una temperatura de 86-86,5°С, se obtiene en una cantidad de 12,5 g.
3. 3 g De esta sustancia, en una mezcla con 3 g de cloruro de fosforilo (POCl3), y 50 mL de benceno, se hace refluir durante 30 minutos en matraz de fondo redondo de 200 mL y refrigerante de reflujo. El resultado es la formación de una disolución de color amarillo rojizo, además de la evolución de cloruro de hidrógeno.
3. 3 g De esta sustancia, en una mezcla con 3 g de cloruro de fosforilo (POCl3), y 50 mL de benceno, se hace refluir durante 30 minutos en matraz de fondo redondo de 200 mL y refrigerante de reflujo. El resultado es la formación de una disolución de color amarillo rojizo, además de la evolución de cloruro de hidrógeno.
4. Rm debe enfriarse a t.r. A continuación, añadir éter de petróleo - suficiente para que se produzca un precipitado rojizo. Dejando reposar este tiempo, asegurarse de que ya no precipitará más (que el proceso de precipitación ha terminado), luego separar el precipitado por filtración.
5. Disolver esto en hidrocloruro diluido. Disolverlo en una solución acuosa de ácido clorhídrico diluido. Agitar con benceno, y filtrar a través de papel de filtración humedecido con benceno.
6. 6. Ahora, con enfriamiento externo y agitación, alcalinizar añadiendo cuidadosamente sosa cáustica fuerte (solución acuosa de NaOH) en un embudo de separación. Para este proceso se necesita papel pH. A continuación, separar la capa de benceno, y secar, evaporando el benceno, al vacío.
7. El residuo rojo (4 ) se disuelve en 50 mL de metanol. Sereduce sobre 1,5 g de catalizador de níquel Raney mediante hidrógeno gaseoso (H2).
5. Disolver esto en hidrocloruro diluido. Disolverlo en una solución acuosa de ácido clorhídrico diluido. Agitar con benceno, y filtrar a través de papel de filtración humedecido con benceno.
6. 6. Ahora, con enfriamiento externo y agitación, alcalinizar añadiendo cuidadosamente sosa cáustica fuerte (solución acuosa de NaOH) en un embudo de separación. Para este proceso se necesita papel pH. A continuación, separar la capa de benceno, y secar, evaporando el benceno, al vacío.
7. El residuo rojo (4 ) se disuelve en 50 mL de metanol. Sereduce sobre 1,5 g de catalizador de níquel Raney mediante hidrógeno gaseoso (H2).
8. 8. Eliminar el níquel Raney por filtración, y eliminar el metanol por evaporación en vacío.
9. Disolver el residuo en bromuro de metilo. 9. Disolver el residuo en benceno. Puede purificarse pasándolo por una columna de cromatografía llena de óxido de alúmina. Después de evaporar el disolvente benceno en vacío, disolver la base aceitosa y de color amarillo en otros 50 mL de metanol.
10. Neutralizar con hidrobromuro de metilo. Esto se neutraliza con ácido bromhídrico (no demasiado, o atacará al grupo metoxi del éster fenólico, que permanece por el momento) hasta pH 7, y se evapora al vacío. El residuo de esto cristaliza cuando se rasca con una varilla de vidrio.
11. Disolver esto, utilizando poca cantidad de agua (pero suficiente). Cuando se caliente hasta el punto de ebullición, añadir carbón decolorado. Luego, filtra la solución caliente. Así se obtiene un rendimiento de 1,5 g del compuesto 1-(p-metoxibencil)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroisoquinolina hidrobromuro (sal) (5), que se presenta en forma de prismas incoloros, y tiene un punto de fusión de 197-198°С.
Este producto de isoquinolina se convierte entonces, de una de varias maneras, en racemorfano (levorfanol+dextrorfano). Es posible que se descubran otros métodos que funcionen bien, pero éste es probablemente el mejor, ya que metila el compuesto al mismo tiempo que se produce la reducción.
9. Disolver el residuo en bromuro de metilo. 9. Disolver el residuo en benceno. Puede purificarse pasándolo por una columna de cromatografía llena de óxido de alúmina. Después de evaporar el disolvente benceno en vacío, disolver la base aceitosa y de color amarillo en otros 50 mL de metanol.
10. Neutralizar con hidrobromuro de metilo. Esto se neutraliza con ácido bromhídrico (no demasiado, o atacará al grupo metoxi del éster fenólico, que permanece por el momento) hasta pH 7, y se evapora al vacío. El residuo de esto cristaliza cuando se rasca con una varilla de vidrio.
11. Disolver esto, utilizando poca cantidad de agua (pero suficiente). Cuando se caliente hasta el punto de ebullición, añadir carbón decolorado. Luego, filtra la solución caliente. Así se obtiene un rendimiento de 1,5 g del compuesto 1-(p-metoxibencil)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroisoquinolina hidrobromuro (sal) (5), que se presenta en forma de prismas incoloros, y tiene un punto de fusión de 197-198°С.
Este producto de isoquinolina se convierte entonces, de una de varias maneras, en racemorfano (levorfanol+dextrorfano). Es posible que se descubran otros métodos que funcionen bien, pero éste es probablemente el mejor, ya que metila el compuesto al mismo tiempo que se produce la reducción.
Reduzca la quinoleína catalíticamente, en presencia de formaldehído, por uno de los métodos aceptables (reducción catalítica general - muchos funcionarán con una arilamina cíclica semicompleja como ésta). No olvide utilizar formaldehído. Si no, utilice otro método.
Otra forma diferente de terminar el proceso es la siguiente.
Otra forma diferente de terminar el proceso es la siguiente.
Después de la reducción de níquel Raney, separe el producto del catalizador, purificando como se ha indicado anteriormente. Ahora, haga reaccionar su producto (5) con formaldehído (CH2O) y gas hidrógeno (H2), o ácido fórmico, dando lugar a la sustitución 2-metil de la isoquinolina. Caliente esto con diez veces (x10) su peso en ácido fosfórico (gravedad específica, 1,75, 88%) a 140-150°С durante aproximadamente 70 horas, o un poco más. La solución marrón resultante se enfría con hielo (con agua, y externamente, también), y se alcaliniza cuidadosamente, utilizando el indicador de pH fenolftaleína, con amoníaco. Véase más adelante la cristalización, ya que se aplica específicamente a este caso.
Suponiendo que usted está manteniendo el producto en la etapa de Racemorphan, y la cristalización, usted puede hacer esto con anisole y alcohol etílico diluido.
Recristalización del Racemorphan.
(Concretamente, empezando justo donde lo dejó el párrafo anterior al anterior)
En una extracción, se agita la base libre con éter dietílico, y luego se evapora el éter in vacuo. A continuación se sublima el racemorfano en un baño de aceite a una temperatura de 180 - 199°С, bajo 0,3 mm Hg vacuo. Se puede recristalizar una vez, a partir de anisol (y etanol diluido, ¿quizás?). También puede, después de evaporar el éter, recristalizar dos veces usando el anisol, o eso y alcohol etílico diluido en la segunda recristalización(?). La sal más soluble del racemorfano es aparentemente la del hidrobromuro, pero también se puede utilizar el clorhidrato, o aparentemente incluso el sulfato (¿se podría crear esta sal antes de recristalizar, me pregunto? Sería muy útil). No obstante, para estar seguro, podrías comprobar la viabilidad del sulfato.
En una extracción, se agita la base libre con éter dietílico, y luego se evapora el éter in vacuo. A continuación se sublima el racemorfano en un baño de aceite a una temperatura de 180 - 199°С, bajo 0,3 mm Hg vacuo. Se puede recristalizar una vez, a partir de anisol (y etanol diluido, ¿quizás?). También puede, después de evaporar el éter, recristalizar dos veces usando el anisol, o eso y alcohol etílico diluido en la segunda recristalización(?). La sal más soluble del racemorfano es aparentemente la del hidrobromuro, pero también se puede utilizar el clorhidrato, o aparentemente incluso el sulfato (¿se podría crear esta sal antes de recristalizar, me pregunto? Sería muy útil). No obstante, para estar seguro, podrías comprobar la viabilidad del sulfato.
Levorfanol
Sin embargo, si se desea el doble de potente y menos tóxico (como si el primero estuviera siquiera cerca de ser tan tóxico como un martini) compuesto levorfanol (el opioide puro, de esta mezcla racémica de un opioide y un agente que afecta a los receptores NMDA, que es el dextrorfano, como se mencionó anteriormente) la resolución óptica con ácido l-tartárico debería proporcionar tartrato de levorfanol, que puede separarse de la base de dextrorfano restante. El dextrorfano también puede guardarse y convertirse en la sal de hidrobromuro para su uso como disociativo y psicotomimético similar a la ketamina, a dosis mucho más altas que aquellas a las que el racemorfano es activo como analgésico opiáceo. En realidad, yo no recomendaría este paso final (resolución), a pesar de que creo que el levorfanol es uno de los mejores opioides de todos los tiempos, ya que puede reducir los rendimientos para llevar a cabo la resolución óptica, y realmente no vale la pena el esfuerzo extra, ya que simplemente sólo tiene que hacer la dosis de racemorphan el doble de lo que el levorfanol sería (comprobar arriba para mis instrucciones). No es significativamente más tóxico, ni nada por el estilo, así que te animo a que mantengas el racemorfano tal cual. Más potente que la heroína: pero no esperes que el racemorfano o el levorfanol produzcan un subidón rápido o un destello de euforia, como la heroína, el fentanilo o la morfina, aunque sí producen un subidón cuando se esnifan o se inyectan, y (no importa cómo se tomen), tanto el racemorfano como el levorfanol acaban produciendo un estado de euforia más estable e incluso más fuerte que la morfina o el Demerol. Son muy eufóricos, pero tardan un poco: de 30 a 45 minutos o más en producir los efectos principales, cuando se toman por vía oral; o unos cinco minutos después de inyectarlos (unos quince minutos después de esnifarlos), así que no tomes más si crees que no funcionan, ¡porque lo harán! Se alcanza un pico máximo aproximadamente a la hora y media (incluso a las dos horas) (y luego el pico dura horas y horas). El pico después de la inyección es de aproximadamente una hora; o una hora y quince minutos después de la insuflación.
Tanto si se utiliza racemorfano como levorfanol, es crucial disponer de una báscula con capacidad para medir con precisión hasta 1 ó 2 miligramos. Por vía oral, de 3 a 4 mg de levorfanol es una dosis muy potente. Te lo dice alguien que ha tenido mucha experiencia personal (levorfanol producido farmacéuticamente) con este compuesto maravilloso, pero muy potente. El racemorfano es básicamente la mitad de potente. Si se inyectan, ambas sustancias son aproximadamente el doble de eficaces que por vía oral. Atención. Son narcóticos-analgésicos muy potentes.
Tanto si se utiliza racemorfano como levorfanol, es crucial disponer de una báscula con capacidad para medir con precisión hasta 1 ó 2 miligramos. Por vía oral, de 3 a 4 mg de levorfanol es una dosis muy potente. Te lo dice alguien que ha tenido mucha experiencia personal (levorfanol producido farmacéuticamente) con este compuesto maravilloso, pero muy potente. El racemorfano es básicamente la mitad de potente. Si se inyectan, ambas sustancias son aproximadamente el doble de eficaces que por vía oral. Atención. Son narcóticos-analgésicos muy potentes.
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