Resumen.
Las personas que abusan de sustancias psicoactivas tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos metabólicos y diabetes. Ello se debe al aumento del daño celular indirecto causado por los metabolitos de la sustancia, debido a cambios disfuncionales en el aparato secretor de las células b, y en parte a la aparición de disfunción endotelial que se produce en pacientes con hipertensión arterial presente cuando consumen mefedrona, lo que provoca cambios estructurales y funcionales en la pared vascular. En un estudio reciente realizado en España, se observó que el 21% de los 253 episodios de coma diabético cetoacidótico estaban asociados al consumo de sustancias psicoactivas (MDMA, anfetamina, cocaína). Resultados similares se obtuvieron al realizar un estudio prospectivo en Australia, donde más del 50% de los jóvenes diabéticos consumían sustancias psicoactivas, y la sustancia más consumida era el cannabis, después la MDMA, etc.
Síntesis de mefedrona a partir de halocetona en acetato de etilo
Síntesis de mefedrona en NMP
Síntesis de la mefedrona (bromación en diclorometano)
Existen casos de cetoacidosis diabética con desenlace fatal en personas con diabetes de tipo 1 y de tipo 2; naturalmente, para los pacientes que padecen diabetes de tipo I, el uso de casi cualquier psicoestimulante puede acarrear graves consecuencias o incluso la muerte, cuando, al igual que ocurre con la de tipo II en estado compensado, el riesgo de que se produzcan cuadros patológicos graves con la misma dosis es significativamente menor, razón por la cual se da gran relevancia a este problema y se realizan estudios encaminados a estudiar el curso de la diabetes de tipo II con el uso de mefedrona y a corregir las complicaciones asociadas a su progresión.
Objetivos del estudio.
Estudiar los cambios en la composición bioquímica del suero sanguíneo en ratas Wistar macho en un modelo de diabetes mellitus tipo 2 con el uso simultáneo de mefedrona por vía oral, investigar el efecto de la terapia hipoglucemiante en los parámetros de laboratorio.
Materiales y métodos.
El experimento se llevó a cabo con 60 ratas Wistar de 180 g. de peso, que se dividieron en cinco grupos de 12. Grupo A - ratas con mefedrona administrada por vía intragástrica, Grupo B - ratas con un trastorno metabólico modelado, Grupo C - ratas con mefedrona administrada por vía intragástrica y con un trastorno metabólico modelado, Grupo D - ratas con un trastorno metabólico modelado a las que se administró mefedrona por vía intragástrica junto con dimetilbiguanida y se les corrigió el perfil hiperglucémico con insulina, Grupo E - ratas intactas (grupo de control). El método de modelización de la diabetes mellitus de tipo II consistió en mantener a las ratas con una dieta especial rica en grasas y administrarles pequeñas dosis de estreptozotocina a razón de 50 mg/kg.
La dosis de dimetilbiguanida fue de 300 mg/kg. Se utilizaron los siguientes indicadores para identificar los parámetros anatómicos y fisiológicos: longitud y peso corporal, circunferencia torácica y abdominal. El perfil glucémico se controló mediante una prueba oral de tolerancia a la glucosa con la administración de la misma a una dosis de 3 g / kg y la toma de muestras de sangre de la vena de la cola para determinar las concentraciones de glucosa. La composición bioquímica del suero sanguíneo de los animales se determinó utilizando kits estándar en un analizador semiautomático, registrándose los siguientes parámetros: proteína total, bilirrubina total, urea, glucosa, AST, ALT.
Resultados y discusión.
Tras la identificación en laboratorio del modelo de diabetes, mellitus en el grupo B, se determinó visualmente un aumento del peso corporal y de los parámetros anatómicos y fisiológicos, que se reflejó en un aumento significativo del peso corporal, del perímetro torácico y del abdomen. En el grupo B, el aumento de estos parámetros fue relativamente menor.
Teniendo en cuenta la investigación de D. Filipps y otros científicos, no había datos convincentes en los resultados del metaanálisis que describieran una diferencia en las concentraciones de glucosa antes y después de las comidas, ni tampoco en las mediciones de hemoglobina glicosilada en personas con diabetes mellitus que tomaban sustancias psicoactivas. Sin embargo, en el estudio sólo se utilizaron MDMA y anfetaminas, y la frecuencia de consumo no fue una parte estructuralmente importante del proceso descriptivo. En el presente estudio, se identificó que las ratas del grupo con trastorno metabólico modelado y con mefedrona administrada intragástricamente, no era estadísticamente diferente de los otros grupos, excepto del grupo B. Lo que presumiblemente es resultado del efecto quemador de grasa que inducen las hormonas correspondientes liberadas en grandes cantidades con el uso constante y prolongado de las sustancias psicoactivas (al menos 7 días seguidos). También es consecuencia del consumo de mefedrona los efectos liponivelantes de la dimetilbiguanida debidos a la activación de la proteína cinasa activada por 5 amperios, que estimula la oxidación y la lipólisis de las grasas.
Un cambio estadísticamente significativo en el perfil glucémico y la resistencia a la insulina formada en el grupo B es uno de los efectos negativos de la intoxicación a largo plazo con mefedrona. Teóricamente, el principal mecanismo de aumento de los niveles de glucosa con la presencia de un trastorno metabólico y el consumo de mefedrona es la potenciación del efecto de las catecolaminas sobre la gluconeogénesis mediante la modificación de la tasa de transcripción de los genes que codifican las enzimas correspondientes (glucosa-6-fosfatasa, hexofosfato isomerasa). La resistencia periférica a la insulina ya existente con el uso de mefedrona conduce conjuntamente a un espasmo de los vasos microcirculatorios con los consiguientes cambios intracelulares en la funcionalidad fisiológica normal de los principales tejidos insulinodependientes, principalmente la grasa y el hepatocito, con una disminución de la respuesta del receptor a la insulina y un deterioro del transporte de glucosa. Con una reacción de control del tejido de los islotes pancreáticos ya alterada, el consumo de mefedrona provoca un aumento de la hiperglucemia debido a la interferencia en la retroalimentación de las células B y A y una disminución del efecto controlador de la insulina y el glucagón en el plasma sanguíneo.
Por lo tanto, un modelo teórico del mecanismo de aumento de la hiperglucemia en presencia de un trastorno metabólico existente y el uso de mefedrona puede implicar un cambio en los procesos catabólicos en los tejidos periféricos con un aumento del sustrato para la gluconeogénesis y un aumento en la formación de glucagón, y en una probable disminución de la síntesis de insulina, la actividad de GLP-1 y un desequilibrio en la funcionalidad delos canales Katp. Por otra parte, la influencia de numerosas catecolaminas puede regular la hiperglucemia a través de un cierto efecto sobre las células del sistema hipotalámico-hipofisario a través de sistemas secundarios, cambiando la diferenciación de los preadipocitos, la función de crecimiento de los ácidos grasos libres en plasma y el efecto del NPY sobre los sistemas correspondientes. Es imposible ignorar el papel del sistema de acción de las monoaminas, así, el bloqueo de ciertos receptores 5-HT conduce a la supresión de los efectos neurotóxicos y similares a la insulina, la estimulación de la proteína quinasa-A, la fosforilación del receptor de insulina, la reducción de la tirosina quinasa y, como resultado, el aumento del nivel de glucosa en la sangre.
El aumento de los niveles de ALT en los grupos A (68,0 u/L) y C (74,9 u/L) está probablemente asociado a una disminución de la estabilidad de la membrana celular, a un aumento de la permeabilidad en presencia de un puente glucosa-alanina. Considerando ciertos parámetros farmacocinéticos del 4-mmc, el efecto hepatotóxico se manifiesta también por un aumento de las aminotransferasas, lo que debe tenerse en cuenta en presencia de hepatopatías crónicas. Así, el citocromo principal es el CYP2D6, responsable del metabolismo de la fase I, a consecuencia del cual se forman los principales metabolitos del 4-mmc: nor-mefedrona, deshidromefedrona, 4-carboximefedrona, succinil-normefedrona. Considerando la diferencia fenotípica alélica en la variación de este p450, se puede concluir que las personas con baja funcionalidad de la enzima son más susceptibles tanto a los efectos negativos de la mefedrona sobre los hepatocitos, como a un mayor riesgo de desarrollo de intoxicación aguda grave con coma hiperglucémico. A modo de comparación, en el grupo E, la cifra media del índice ALT fue de 34,44 unidades/l, en el grupo D, este indicador fue de 64,1 unidades/l. A pesar de los resultados de los cambios en el nivel de aminotransferasas, la necesidad de utilizar fármacos hepatoprotectores en las personas que toman catinonas sigue siendo discutible y requiere investigaciones adicionales. No se registraron otras diferencias estadísticamente significativas en los parámetros bioquímicos del plasma sanguíneo.
Los resultados de este estudio revelaron un efecto positivo de los fármacos hipoglucemiantes en muestras experimentales en presencia de un modelo de trastorno metabólico y consumo de mefedrona. Este es un punto fundamental para responder a la pregunta de si es necesario continuar el curso de la terapia estándar con su posible corrección hacia el aumento de la frecuencia de administración, o la duplicación de la dosis. Teniendo en cuenta los datos obtenidos, podemos suponer que el consumo de mefedrona, teóricamente, no contribuye al desarrollo del trastorno metabólico. Sin embargo, aumenta la gravedad de los síntomas de la diabetes mellitus, perturba el trabajo de los sistemas de control y compensación para regular el perfil glucémico, perjudicando la eficacia de la terapia farmacológica.
Síntesis de mefedrona a partir de halocetona en acetato de etilo
Síntesis de mefedrona en NMP
Síntesis de la mefedrona (bromación en diclorometano)
Existen casos de cetoacidosis diabética con desenlace fatal en personas con diabetes de tipo 1 y de tipo 2; naturalmente, para los pacientes que padecen diabetes de tipo I, el uso de casi cualquier psicoestimulante puede acarrear graves consecuencias o incluso la muerte, cuando, al igual que ocurre con la de tipo II en estado compensado, el riesgo de que se produzcan cuadros patológicos graves con la misma dosis es significativamente menor, razón por la cual se da gran relevancia a este problema y se realizan estudios encaminados a estudiar el curso de la diabetes de tipo II con el uso de mefedrona y a corregir las complicaciones asociadas a su progresión.
Objetivos del estudio.
Estudiar los cambios en la composición bioquímica del suero sanguíneo en ratas Wistar macho en un modelo de diabetes mellitus tipo 2 con el uso simultáneo de mefedrona por vía oral, investigar el efecto de la terapia hipoglucemiante en los parámetros de laboratorio.
Materiales y métodos.
El experimento se llevó a cabo con 60 ratas Wistar de 180 g. de peso, que se dividieron en cinco grupos de 12. Grupo A - ratas con mefedrona administrada por vía intragástrica, Grupo B - ratas con un trastorno metabólico modelado, Grupo C - ratas con mefedrona administrada por vía intragástrica y con un trastorno metabólico modelado, Grupo D - ratas con un trastorno metabólico modelado a las que se administró mefedrona por vía intragástrica junto con dimetilbiguanida y se les corrigió el perfil hiperglucémico con insulina, Grupo E - ratas intactas (grupo de control). El método de modelización de la diabetes mellitus de tipo II consistió en mantener a las ratas con una dieta especial rica en grasas y administrarles pequeñas dosis de estreptozotocina a razón de 50 mg/kg.
La dosis de dimetilbiguanida fue de 300 mg/kg. Se utilizaron los siguientes indicadores para identificar los parámetros anatómicos y fisiológicos: longitud y peso corporal, circunferencia torácica y abdominal. El perfil glucémico se controló mediante una prueba oral de tolerancia a la glucosa con la administración de la misma a una dosis de 3 g / kg y la toma de muestras de sangre de la vena de la cola para determinar las concentraciones de glucosa. La composición bioquímica del suero sanguíneo de los animales se determinó utilizando kits estándar en un analizador semiautomático, registrándose los siguientes parámetros: proteína total, bilirrubina total, urea, glucosa, AST, ALT.
Resultados y discusión.
Tras la identificación en laboratorio del modelo de diabetes, mellitus en el grupo B, se determinó visualmente un aumento del peso corporal y de los parámetros anatómicos y fisiológicos, que se reflejó en un aumento significativo del peso corporal, del perímetro torácico y del abdomen. En el grupo B, el aumento de estos parámetros fue relativamente menor.
Teniendo en cuenta la investigación de D. Filipps y otros científicos, no había datos convincentes en los resultados del metaanálisis que describieran una diferencia en las concentraciones de glucosa antes y después de las comidas, ni tampoco en las mediciones de hemoglobina glicosilada en personas con diabetes mellitus que tomaban sustancias psicoactivas. Sin embargo, en el estudio sólo se utilizaron MDMA y anfetaminas, y la frecuencia de consumo no fue una parte estructuralmente importante del proceso descriptivo. En el presente estudio, se identificó que las ratas del grupo con trastorno metabólico modelado y con mefedrona administrada intragástricamente, no era estadísticamente diferente de los otros grupos, excepto del grupo B. Lo que presumiblemente es resultado del efecto quemador de grasa que inducen las hormonas correspondientes liberadas en grandes cantidades con el uso constante y prolongado de las sustancias psicoactivas (al menos 7 días seguidos). También es consecuencia del consumo de mefedrona los efectos liponivelantes de la dimetilbiguanida debidos a la activación de la proteína cinasa activada por 5 amperios, que estimula la oxidación y la lipólisis de las grasas.
Un cambio estadísticamente significativo en el perfil glucémico y la resistencia a la insulina formada en el grupo B es uno de los efectos negativos de la intoxicación a largo plazo con mefedrona. Teóricamente, el principal mecanismo de aumento de los niveles de glucosa con la presencia de un trastorno metabólico y el consumo de mefedrona es la potenciación del efecto de las catecolaminas sobre la gluconeogénesis mediante la modificación de la tasa de transcripción de los genes que codifican las enzimas correspondientes (glucosa-6-fosfatasa, hexofosfato isomerasa). La resistencia periférica a la insulina ya existente con el uso de mefedrona conduce conjuntamente a un espasmo de los vasos microcirculatorios con los consiguientes cambios intracelulares en la funcionalidad fisiológica normal de los principales tejidos insulinodependientes, principalmente la grasa y el hepatocito, con una disminución de la respuesta del receptor a la insulina y un deterioro del transporte de glucosa. Con una reacción de control del tejido de los islotes pancreáticos ya alterada, el consumo de mefedrona provoca un aumento de la hiperglucemia debido a la interferencia en la retroalimentación de las células B y A y una disminución del efecto controlador de la insulina y el glucagón en el plasma sanguíneo.
Por lo tanto, un modelo teórico del mecanismo de aumento de la hiperglucemia en presencia de un trastorno metabólico existente y el uso de mefedrona puede implicar un cambio en los procesos catabólicos en los tejidos periféricos con un aumento del sustrato para la gluconeogénesis y un aumento en la formación de glucagón, y en una probable disminución de la síntesis de insulina, la actividad de GLP-1 y un desequilibrio en la funcionalidad delos canales Katp. Por otra parte, la influencia de numerosas catecolaminas puede regular la hiperglucemia a través de un cierto efecto sobre las células del sistema hipotalámico-hipofisario a través de sistemas secundarios, cambiando la diferenciación de los preadipocitos, la función de crecimiento de los ácidos grasos libres en plasma y el efecto del NPY sobre los sistemas correspondientes. Es imposible ignorar el papel del sistema de acción de las monoaminas, así, el bloqueo de ciertos receptores 5-HT conduce a la supresión de los efectos neurotóxicos y similares a la insulina, la estimulación de la proteína quinasa-A, la fosforilación del receptor de insulina, la reducción de la tirosina quinasa y, como resultado, el aumento del nivel de glucosa en la sangre.
El aumento de los niveles de ALT en los grupos A (68,0 u/L) y C (74,9 u/L) está probablemente asociado a una disminución de la estabilidad de la membrana celular, a un aumento de la permeabilidad en presencia de un puente glucosa-alanina. Considerando ciertos parámetros farmacocinéticos del 4-mmc, el efecto hepatotóxico se manifiesta también por un aumento de las aminotransferasas, lo que debe tenerse en cuenta en presencia de hepatopatías crónicas. Así, el citocromo principal es el CYP2D6, responsable del metabolismo de la fase I, a consecuencia del cual se forman los principales metabolitos del 4-mmc: nor-mefedrona, deshidromefedrona, 4-carboximefedrona, succinil-normefedrona. Considerando la diferencia fenotípica alélica en la variación de este p450, se puede concluir que las personas con baja funcionalidad de la enzima son más susceptibles tanto a los efectos negativos de la mefedrona sobre los hepatocitos, como a un mayor riesgo de desarrollo de intoxicación aguda grave con coma hiperglucémico. A modo de comparación, en el grupo E, la cifra media del índice ALT fue de 34,44 unidades/l, en el grupo D, este indicador fue de 64,1 unidades/l. A pesar de los resultados de los cambios en el nivel de aminotransferasas, la necesidad de utilizar fármacos hepatoprotectores en las personas que toman catinonas sigue siendo discutible y requiere investigaciones adicionales. No se registraron otras diferencias estadísticamente significativas en los parámetros bioquímicos del plasma sanguíneo.
Los resultados de este estudio revelaron un efecto positivo de los fármacos hipoglucemiantes en muestras experimentales en presencia de un modelo de trastorno metabólico y consumo de mefedrona. Este es un punto fundamental para responder a la pregunta de si es necesario continuar el curso de la terapia estándar con su posible corrección hacia el aumento de la frecuencia de administración, o la duplicación de la dosis. Teniendo en cuenta los datos obtenidos, podemos suponer que el consumo de mefedrona, teóricamente, no contribuye al desarrollo del trastorno metabólico. Sin embargo, aumenta la gravedad de los síntomas de la diabetes mellitus, perturba el trabajo de los sistemas de control y compensación para regular el perfil glucémico, perjudicando la eficacia de la terapia farmacológica.
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