haiii no estaba seguro de si esto (enlace original sintetizador con referencias im dejando fuera por brevedad) debe ir en la sección de anf o la sección de triptaminas. pensé en separar sólo los sintetizadores, pero se refieren entre sí (además ya he publicado 3 sintetizadores mescalina en la sección de triptaminas ...) así que decidí simplemente volcar aquí ^^;
Introducción:
La sintesis de MMDA en Pihkal es una de las mas largas y tediosas del libro. Si uno va a la ruta a través de miristicina, el trabajo de Sísifo de aislar la pequeña cantidad de aceite esencial presente en la nuez moscada, seguido de la destilación fraccionada para purificar la fracción de miristicina también se añade a la labor del pobre químico. Por tanto, propongo una nueva vía para obtener esta "anfetamina esencial".
5-Bromovanillina
A una solución agitada y enfriada (0°C) de 152,15g (1,0 mol) de vainillina en 1000ml de metanol se añadieron durante 20 min 176,0g (1,1 mol) de bromo a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 20°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0 °C y se trató durante 30 min con 500 ml de agua fría (5 °C). Se siguió agitando durante 15 min y el producto se recogió por filtración. Se lavó con agua (4x500 ml), después con 500 ml de metanol frío (0°C) al 70%, y se secó al vacío a 50°C durante la noche para dar 218,5 gramos (95%) de 5-bromovanillina como cristales amarillo pálido, mp 163-164°C.
5-bromovanillina (alternativa)
A la vainillina (15,2 g, 0,1 mol) en ácido acético glacial (75 ml) se añade bromo (17,6 g, 0,11 mol). Después de agitar durante 1h, la mezcla de reacción se diluye con hielo/agua (200 ml), el sólido precipitado se filtra, se lava con agua y se seca para dar 5-bromovanillina, rendimiento 22,0g (95%), mp160-162°C. Pureza 97%.
5-Bromovanillina (alternativa 2)
Se cargó un matraz RB de 250 mL con 5 g de vainillina (32,9 mmol) y se disolvió en 50 mL de HOAc glacial. La mezcla se agitó con una barra magnética. Cuando se disolvió toda la vainillina, se añadieron 2 x 1 mL de bromo (39,0 mmol) con un intervalo de 5 min. Después de una hora, se añadieron 150 mL de dH2O frío (4°C). El precipitado amarillo anaranjado se filtró y el matraz RB se enjuagó con otros 50 mL de dH2O frío, que también se utilizó para lavar el precipitado. El precipitado se lavó con otros 25 mL de dH2O frío y se secó para obtener 7,5 g de 5-bromovanillina (32,5 mmol) como polvo. Rendimiento total: 98,7% Pureza: 96% (por GC).
3-Metoxi-4,5-dihidroxibenzaldehído (5-hidroxivanoillina)
En un matraz de fondo redondo de 2000 ml se disolvió hidróxido sódico, 61,2 gramos (1,53 mol), en 750 ml de agua. A la solución aún caliente se añadieron 50,0 g (0,217 mol) de 5-bromovanillina y 0,5 g de polvo de Cu. Se precipitó un sólido blanco. La mezcla de reacción se sometió a reflujo vigoroso bajo N2 y con agitación magnética. El color cambió gradualmente de amarillo a verde y a verde oscuro y, tras unas 6 horas, se disolvió todo el material sólido. Tras 27 horas de reflujo, se acabó la reacción, y la solución se acidificó con 113 ml de HCl conc hasta pH ~2, y se extrajo*) con éter (u otro disolvente orgánico adecuado), y se precipitó como el aducto bisulfito agitando la fase orgánica con un exceso de bisulfito sódico acuoso saturado. El aducto se lavó escasamente con agua fría y se disolvió en un exceso de solución de carbonato sódico al 10% para liberar de nuevo el aldehído. La solución se extrajo con DCM y se evaporó para obtener el compuesto del título.
En la patente original se utilizó una extracción continua de 27 horas con tolueno caliente. Esto es muy poco práctico. Recomiendo lo siguiente: después de la extracción y la eliminación del disolvente de extracción, disolver el producto bruto en 400 - 450 ml de tolueno caliente, poner esa solución en un vaso de precipitados y enfriarla durante al menos 2 horas en un baño de hielo. Filtrar el producto precipitado, lavar con unos 100 ml de tolueno helado y secar a 70°C o en un desecador hasta peso constante. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoxi-4,5-dihidroxibenzaldehído (5-hidroxivanoillina) (alternativa)
Se mezclaron 3 L de agua con 5-bromovanillina (200 g, 0,91 mol), hidróxido sódico (245 g, 6,1 mol) y polvo de cobre (1 g, 0,016 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24-27 horas. Se añade hidrogenofosfato disódico (4,5 g, 0,032 mol) durante la última media hora de reflujo. A continuación, se enfría la reacción a menos de 50°C, se filtra para eliminar un precipitado de hidrogenofosfato cúprico y se acidifica con ácido clorhídrico (460 g). La mezcla de reacción se colocó en un extractor continuo y se extrajo con acetato de etilo (3 L). El extracto de acetato de etilo se agitó con carbón activado y se filtró. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de EDTA seguida de sal. A continuación, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La solución de acetato de etilo se concentró hasta obtener un sólido bruto. El producto bruto se disolvió en tolueno hirviendo (2 L), se trató con carbón activado, se filtró y se enfrió para cristalizar. El producto, 3-metoxi-4,5-dihidroxibenzaldehído se aisló en un rendimiento aproximado del 60% (86 g) con una mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metoxi-4,5-dihidroxibenzaldehído (5-hidroxivainillina) (alternativa 2)
Se sometieron a reflujo (105°) 2,8 g de 5-hidroxivainillina, 1,6 g de CuSO4 hidratado y 76 ml de NaOH 4N durante 4,5 h con agitación continua bajo N2. Después de enfriar a 60-70°, la mezcla se filtró por succión y el residuo se lavó con 3x10mL de agua caliente. La solución alcalina se enfrió a 10° y se acidificó a pH 3-4, añadiendo gota a gota HCl concentrado. Durante esta adición, la mezcla se agitó continuamente y la temperatura se mantuvo por debajo de 25°C. La mezcla resultante, que contenía una pequeña cantidad de precipitado, se extrajo continuamente con éter durante 16 horas. Después de secarse sobre MgSO4 anhidro, se eliminó el éter (60-65°) para dejar 1,5g de producto gris oscuro. Todo menos 0,10 g se disolvió en benceno caliente, del que, tras concentración a 75 mL, cristalizó 1,15 g de 5-hidroxivainillina, rendimiento 68%, mp 128-129°. La recristalización a partir de benceno, con carbonización, dio un producto cromatográficamente puro, mp 133-134°; reportado 132-134° por Bradley et. al. A excepción de trazas de 5-hidroxivainillina, los licores madre sólo contenían vainillina, como indica la CGL.
Cromatografía en papel
La 5-hidroxivainillina, la vainillina y la 5-yodovanillina se separaron mediante cromatografía descendente utilizando papel Whatman nº 1 y el sistema disolvente de n-butanol saturado con un 2% de amoniaco. Como reactivo se utilizó una solución saturada de 2,4-dinitrofenilhidrazina en HCl 1N. Para estos compuestos los valores de Rf fueron 0,38, 0,50 y 0,48 respectivamente.
Miristicinaldehído
Se agitaron 58 g de KF (0,5 mol) junto con una solución de 16,8 g (0,1 mol) de 5-hidroxivainillina en 300 ml de DMF y se calentó un poco la solución. Se añadieron 19,1g (0,11 mol) de bromuro de metileno (o 9,35g de cloruro de metileno) a la solución enfriada, y la mezcla se calentó a 110-120°C durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción enfriada se separó mediante extracción con éter seguida de lavado de los extractos etéreos con agua para eliminar DMF y con Na2CO3 al 10% frío. El secado y la evaporación seguidos de la recristalización a partir de hexano proporcionaron miristicinaldehído en altos rendimientos (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomiristicina
Una solución de 9,8 g de miristicinaldehído en 35 ml de ácido acético glacial se trató con 5,3 ml de nitroetano y 3,2 g de acetato de amonio anhidro, y se calentó en baño de vapor durante 1,5 h. Se retiró, se trató con H2O y se disolvió en agua. Se retiró, se trató con H2O con buena agitación, hasta justo antes de la turbidez, se sembró con nitropropeno producto, y se dejó llegar lentamente a temperatura ambiente. Los sólidos amarillos brillantes que se formaron se eliminaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de ácido acético acuoso y se aspiraron lo más libres de disolvente posible. Tras recristalización a partir de 60 ml de EtOH hirviendo, se obtuvieron, tras filtrado y secado al aire, 5,1 gramos de 2-nitro-isomiristicina como sólidos amarillo claro con una mp de 109-110°C.
MMDA
Se agitó magnéticamente una suspensión de 7,5 gramos de LAH en 500 ml de Et2O anhidro y se calentó en atmósfera inerte a reflujo suave. El Et2O condensado filtró un total de 9,8 g de 2-nitro-isomiristicina de un cartucho Soxhlet en un condensador de reflujo desviado. Esto, en efecto, añadió el nitropropeno al medio de reacción como una solución saturada caliente de Et2O. Cuando se completó la adición, la solución se sometió a reflujo durante 5 horas más, después se enfrió y el exceso de hidruro se destruyó añadiendo 400 ml de H2SO4 0,75 M. Las fases se separaron y se añadió suficiente H2SO4 saturado. Se separaron las fases y se añadió suficiente Na2CO3 acuoso saturado a la fase acuosa para elevar el pH a 6,0 aproximadamente. Se calentó a 80°C y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso para eliminar algunos finos insolubles. El filtrado claro se llevó casi a ebullición y se trató con una solución de 10,2 gramos de ácido pícrico al 90% en 110 ml de EtOH hirviendo. Inmediatamente se formaron cristales de picrato en los bordes y, al enfriar el matraz de reacción en una cubeta de hielo, toda la reacción se convirtió en una masa amarilla de cristales. Éstos se eliminaron por filtración, se lavaron escasamente con EtOH al 80% y se secaron al aire para dar 14,0 gramos de la sal de picrato de MMDA, con una mp de 182-184°C. Esta sal se trató con 30 ml de EtOH al 5% y se secó al aire. Esta sal se trató con 30 ml de NaOH al 5%, y la solución roja se decantó de algunos insolubles. H2O y NaOH adicionales disolvieron eficazmente todo, y la fase acuosa básica resultante se extrajo con 3x50ml de CH2Cl2. Los extractos combinados se despojaron del disolvente al vacío y el residuo se disolvió en 200 ml de Et2O saturado con HCl gaseoso. Se produjo una fuerte precipitación de cristales blancos, que se eliminaron por filtración, se lavaron con Et2O y se secaron al aire para dar 6,37 gramos de MMDA HCl, con una mp de 190-191°C.
5-Bromovanillina: (otra alternativa)
Un matraz de 2 l. de 3 cuellos, equipado con agitador mecánico, termómetro y embudo de goteo de 500 ml se cargó con 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) de Br2. Mientras tanto, se preparó en el embudo cuentagotas una disolución de 100 g (0,658 mol) de vainillina en 705 g (470 ml) de HBr al 48%. Mientras el matraz de reacción se sumergía en un baño de hielo, la solución de vainillina se dejó caer en el bromo con agitación durante 1 hora, manteniendo la temperatura a unos 5 °C. La bromovanillina precipitó en el baño de hielo. La bromovanillina precipitó en forma de cristales de color amarillo claro. La suspensión se agitó durante una hora más en el baño de hielo, se diluyó con 940 ml de agua y se mantuvo durante 1 hr. 0-5°C con agitación. Los cristales se recogieron en un embudo de vidrio sinterizado y se lavaron a fondo con un total de 1000 ml de agua. El material se secó a temperatura ambiente hasta peso constante. Rendimiento: 150,9 g (99,4%), p.m. 163-164°C, pureza VPC 98%.
Siringaldehído: (3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído)
La 5-bromovanillina (5 mmol) se somete a reflujo con EtOAc (3 mmol) y CuBr (1 mmol) en NaOMe/MeOH 5 M (10 ml) durante 14 horas. La preparación clásica (adición de agua y acidificación seguida de extracción del fenol) conduce a siringaldehído puro (95%). Si se parte del acetal de dimetilo de 5-bromovanillina, más soluble, la reacción se consigue en 2 horas (rendimiento del 98%). La preparación de este acetal probablemente no merezca el trabajo extra.
Sustituir EtONa por MeONa también parece funcionar, produciendo 2-etoxi-3-OH-4-metoxibenzaldehído, útil para derivados etoxilados de la mescalina.
La síntesis anterior, aunque se realiza a pequeña escala, se puede ampliar fácilmente a escala industrial (Pat. francesa 2.669.922, CA 118; P6734u). Se trata de un procedimiento general para sustituir aril-Br por -OMe u -OEt, lo que nos da la posibilidad de producir otros compuestos a partir de sustancias ya conocidas, por ejemplo, la bromación de MDA produce 6-Br-MDA. Este se convierte por el procedimiento anterior en MMDA-2, #133, activo a 25-50mg, 8-12 hrs.
El asaronealdehído (2,4,5-trimetoxi-benzaldehído) puede producirse de la siguiente manera: Metilar resorcinol. El producto es 1,3-di-MeO-benceno. Hacer una síntesis aldehídica de Vilsmeyer con POCl3/N-metilformanilida para obtener 2,4-di-MeO-benzaldehído. Bromar y tratar como se ha descrito anteriormente para obtener asaronaldehído.
El siringaldehído se metila o etila fácilmente con los procedimientos conocidos en altos rendimientos formando el altamente deseable 3,4,5-trimetoxi-benzaldehído o el 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehído (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 hrs.).
3,4,5-Trimetoxibenzaldehído a partir de 5-hidroxivainillina
En un matraz de fondo redondo de 1 l. equipado con un agitador magnético y un refrigerante de reflujo se colocaron 50 g (0,298 mol) de 5-hidroxivainillina, 500 ml de acetona, 91,0 g (0,716 mol) de dimetilsulfato, 100 g (0,806 mol) de Na2CO3.H2O finamente molido, 10 ml de KOH al 10% en metanol. Por supuesto, pueden utilizarse cantidades equimolares de Na2CO3 o K2CO3 anhidro.
La mezcla heterogénea se agitó a reflujo vigoroso durante 24 horas, tras lo cual se sustituyó el condensador de reflujo por un condensador descendente. El disolvente se destiló a una temperatura de baño de unos 100° hasta que cesó la destilación. Al residuo sólido se añadieron 400 ml de agua y la mezcla heterogénea se agitó VIGOROSAMENTE durante 2 horas a temperatura ambiente, seguidas de una hora a 0-5° (enfriamiento con hielo). Los cristales de color marrón claro se filtraron por succión, se lavaron con 3*150 ml de agua helada y se secaron al aire hasta peso constante. Rendimiento 55,1g (94%), p.m. 72,5-74°. Tras destilación a 0,5mm/130°, se obtuvo un rendimiento del 90% de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído, p.m. 73,5-75, pureza VPC 99,3%. (Esta destilación es probablemente innecesaria, porque el aldehído ya es bastante puro).
3,5-Dimetoxi-4-etoxibenzaldehído a partir de siringaldehído
Una suspensión bien agitada de 21,9 g de siringaldehído en 45 mL de H2O se calentó a reflujo en un manto calefactor. A continuación se añadió una solución de 15 g de NaOH en 60 mL de H2O. Se continuó calentando y agitando hasta que se redisolvieron los sólidos generados. Durante un periodo de 10 min, se añadieron 23 g de dietilsulfato y se continuó refluyendo durante 1 h. Se añadieron alternativamente cuatro porciones adicionales de 5 g de dietilsulfato y de 6 mL de NaOH al 20% a la disolución en ebullición durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se extrajo con Et2O, se juntaron los extractos y se secaron sobre MgSO4 anhidro, se decoloraron con Norite y se eliminó el disolvente. El 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldehído crudo pesó 21,8 g y se fundió a 51-52°C.
Véase la misma referencia en Pihkal (haga clic en el enlace al principio del hilo) para más detalles sobre cómo utilizar yoduro de etilo en lugar de sulfato de dietilo.
Introducción:
La sintesis de MMDA en Pihkal es una de las mas largas y tediosas del libro. Si uno va a la ruta a través de miristicina, el trabajo de Sísifo de aislar la pequeña cantidad de aceite esencial presente en la nuez moscada, seguido de la destilación fraccionada para purificar la fracción de miristicina también se añade a la labor del pobre químico. Por tanto, propongo una nueva vía para obtener esta "anfetamina esencial".
5-Bromovanillina
A una solución agitada y enfriada (0°C) de 152,15g (1,0 mol) de vainillina en 1000ml de metanol se añadieron durante 20 min 176,0g (1,1 mol) de bromo a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 20°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0 °C y se trató durante 30 min con 500 ml de agua fría (5 °C). Se siguió agitando durante 15 min y el producto se recogió por filtración. Se lavó con agua (4x500 ml), después con 500 ml de metanol frío (0°C) al 70%, y se secó al vacío a 50°C durante la noche para dar 218,5 gramos (95%) de 5-bromovanillina como cristales amarillo pálido, mp 163-164°C.
5-bromovanillina (alternativa)
A la vainillina (15,2 g, 0,1 mol) en ácido acético glacial (75 ml) se añade bromo (17,6 g, 0,11 mol). Después de agitar durante 1h, la mezcla de reacción se diluye con hielo/agua (200 ml), el sólido precipitado se filtra, se lava con agua y se seca para dar 5-bromovanillina, rendimiento 22,0g (95%), mp160-162°C. Pureza 97%.
5-Bromovanillina (alternativa 2)
Se cargó un matraz RB de 250 mL con 5 g de vainillina (32,9 mmol) y se disolvió en 50 mL de HOAc glacial. La mezcla se agitó con una barra magnética. Cuando se disolvió toda la vainillina, se añadieron 2 x 1 mL de bromo (39,0 mmol) con un intervalo de 5 min. Después de una hora, se añadieron 150 mL de dH2O frío (4°C). El precipitado amarillo anaranjado se filtró y el matraz RB se enjuagó con otros 50 mL de dH2O frío, que también se utilizó para lavar el precipitado. El precipitado se lavó con otros 25 mL de dH2O frío y se secó para obtener 7,5 g de 5-bromovanillina (32,5 mmol) como polvo. Rendimiento total: 98,7% Pureza: 96% (por GC).
3-Metoxi-4,5-dihidroxibenzaldehído (5-hidroxivanoillina)
En un matraz de fondo redondo de 2000 ml se disolvió hidróxido sódico, 61,2 gramos (1,53 mol), en 750 ml de agua. A la solución aún caliente se añadieron 50,0 g (0,217 mol) de 5-bromovanillina y 0,5 g de polvo de Cu. Se precipitó un sólido blanco. La mezcla de reacción se sometió a reflujo vigoroso bajo N2 y con agitación magnética. El color cambió gradualmente de amarillo a verde y a verde oscuro y, tras unas 6 horas, se disolvió todo el material sólido. Tras 27 horas de reflujo, se acabó la reacción, y la solución se acidificó con 113 ml de HCl conc hasta pH ~2, y se extrajo*) con éter (u otro disolvente orgánico adecuado), y se precipitó como el aducto bisulfito agitando la fase orgánica con un exceso de bisulfito sódico acuoso saturado. El aducto se lavó escasamente con agua fría y se disolvió en un exceso de solución de carbonato sódico al 10% para liberar de nuevo el aldehído. La solución se extrajo con DCM y se evaporó para obtener el compuesto del título.
En la patente original se utilizó una extracción continua de 27 horas con tolueno caliente. Esto es muy poco práctico. Recomiendo lo siguiente: después de la extracción y la eliminación del disolvente de extracción, disolver el producto bruto en 400 - 450 ml de tolueno caliente, poner esa solución en un vaso de precipitados y enfriarla durante al menos 2 horas en un baño de hielo. Filtrar el producto precipitado, lavar con unos 100 ml de tolueno helado y secar a 70°C o en un desecador hasta peso constante. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoxi-4,5-dihidroxibenzaldehído (5-hidroxivanoillina) (alternativa)
Se mezclaron 3 L de agua con 5-bromovanillina (200 g, 0,91 mol), hidróxido sódico (245 g, 6,1 mol) y polvo de cobre (1 g, 0,016 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24-27 horas. Se añade hidrogenofosfato disódico (4,5 g, 0,032 mol) durante la última media hora de reflujo. A continuación, se enfría la reacción a menos de 50°C, se filtra para eliminar un precipitado de hidrogenofosfato cúprico y se acidifica con ácido clorhídrico (460 g). La mezcla de reacción se colocó en un extractor continuo y se extrajo con acetato de etilo (3 L). El extracto de acetato de etilo se agitó con carbón activado y se filtró. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de EDTA seguida de sal. A continuación, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La solución de acetato de etilo se concentró hasta obtener un sólido bruto. El producto bruto se disolvió en tolueno hirviendo (2 L), se trató con carbón activado, se filtró y se enfrió para cristalizar. El producto, 3-metoxi-4,5-dihidroxibenzaldehído se aisló en un rendimiento aproximado del 60% (86 g) con una mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metoxi-4,5-dihidroxibenzaldehído (5-hidroxivainillina) (alternativa 2)
Se sometieron a reflujo (105°) 2,8 g de 5-hidroxivainillina, 1,6 g de CuSO4 hidratado y 76 ml de NaOH 4N durante 4,5 h con agitación continua bajo N2. Después de enfriar a 60-70°, la mezcla se filtró por succión y el residuo se lavó con 3x10mL de agua caliente. La solución alcalina se enfrió a 10° y se acidificó a pH 3-4, añadiendo gota a gota HCl concentrado. Durante esta adición, la mezcla se agitó continuamente y la temperatura se mantuvo por debajo de 25°C. La mezcla resultante, que contenía una pequeña cantidad de precipitado, se extrajo continuamente con éter durante 16 horas. Después de secarse sobre MgSO4 anhidro, se eliminó el éter (60-65°) para dejar 1,5g de producto gris oscuro. Todo menos 0,10 g se disolvió en benceno caliente, del que, tras concentración a 75 mL, cristalizó 1,15 g de 5-hidroxivainillina, rendimiento 68%, mp 128-129°. La recristalización a partir de benceno, con carbonización, dio un producto cromatográficamente puro, mp 133-134°; reportado 132-134° por Bradley et. al. A excepción de trazas de 5-hidroxivainillina, los licores madre sólo contenían vainillina, como indica la CGL.
Cromatografía en papel
La 5-hidroxivainillina, la vainillina y la 5-yodovanillina se separaron mediante cromatografía descendente utilizando papel Whatman nº 1 y el sistema disolvente de n-butanol saturado con un 2% de amoniaco. Como reactivo se utilizó una solución saturada de 2,4-dinitrofenilhidrazina en HCl 1N. Para estos compuestos los valores de Rf fueron 0,38, 0,50 y 0,48 respectivamente.
Miristicinaldehído
Se agitaron 58 g de KF (0,5 mol) junto con una solución de 16,8 g (0,1 mol) de 5-hidroxivainillina en 300 ml de DMF y se calentó un poco la solución. Se añadieron 19,1g (0,11 mol) de bromuro de metileno (o 9,35g de cloruro de metileno) a la solución enfriada, y la mezcla se calentó a 110-120°C durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción enfriada se separó mediante extracción con éter seguida de lavado de los extractos etéreos con agua para eliminar DMF y con Na2CO3 al 10% frío. El secado y la evaporación seguidos de la recristalización a partir de hexano proporcionaron miristicinaldehído en altos rendimientos (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomiristicina
Una solución de 9,8 g de miristicinaldehído en 35 ml de ácido acético glacial se trató con 5,3 ml de nitroetano y 3,2 g de acetato de amonio anhidro, y se calentó en baño de vapor durante 1,5 h. Se retiró, se trató con H2O y se disolvió en agua. Se retiró, se trató con H2O con buena agitación, hasta justo antes de la turbidez, se sembró con nitropropeno producto, y se dejó llegar lentamente a temperatura ambiente. Los sólidos amarillos brillantes que se formaron se eliminaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de ácido acético acuoso y se aspiraron lo más libres de disolvente posible. Tras recristalización a partir de 60 ml de EtOH hirviendo, se obtuvieron, tras filtrado y secado al aire, 5,1 gramos de 2-nitro-isomiristicina como sólidos amarillo claro con una mp de 109-110°C.
MMDA
Se agitó magnéticamente una suspensión de 7,5 gramos de LAH en 500 ml de Et2O anhidro y se calentó en atmósfera inerte a reflujo suave. El Et2O condensado filtró un total de 9,8 g de 2-nitro-isomiristicina de un cartucho Soxhlet en un condensador de reflujo desviado. Esto, en efecto, añadió el nitropropeno al medio de reacción como una solución saturada caliente de Et2O. Cuando se completó la adición, la solución se sometió a reflujo durante 5 horas más, después se enfrió y el exceso de hidruro se destruyó añadiendo 400 ml de H2SO4 0,75 M. Las fases se separaron y se añadió suficiente H2SO4 saturado. Se separaron las fases y se añadió suficiente Na2CO3 acuoso saturado a la fase acuosa para elevar el pH a 6,0 aproximadamente. Se calentó a 80°C y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso para eliminar algunos finos insolubles. El filtrado claro se llevó casi a ebullición y se trató con una solución de 10,2 gramos de ácido pícrico al 90% en 110 ml de EtOH hirviendo. Inmediatamente se formaron cristales de picrato en los bordes y, al enfriar el matraz de reacción en una cubeta de hielo, toda la reacción se convirtió en una masa amarilla de cristales. Éstos se eliminaron por filtración, se lavaron escasamente con EtOH al 80% y se secaron al aire para dar 14,0 gramos de la sal de picrato de MMDA, con una mp de 182-184°C. Esta sal se trató con 30 ml de EtOH al 5% y se secó al aire. Esta sal se trató con 30 ml de NaOH al 5%, y la solución roja se decantó de algunos insolubles. H2O y NaOH adicionales disolvieron eficazmente todo, y la fase acuosa básica resultante se extrajo con 3x50ml de CH2Cl2. Los extractos combinados se despojaron del disolvente al vacío y el residuo se disolvió en 200 ml de Et2O saturado con HCl gaseoso. Se produjo una fuerte precipitación de cristales blancos, que se eliminaron por filtración, se lavaron con Et2O y se secaron al aire para dar 6,37 gramos de MMDA HCl, con una mp de 190-191°C.
5-Bromovanillina: (otra alternativa)
Un matraz de 2 l. de 3 cuellos, equipado con agitador mecánico, termómetro y embudo de goteo de 500 ml se cargó con 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) de Br2. Mientras tanto, se preparó en el embudo cuentagotas una disolución de 100 g (0,658 mol) de vainillina en 705 g (470 ml) de HBr al 48%. Mientras el matraz de reacción se sumergía en un baño de hielo, la solución de vainillina se dejó caer en el bromo con agitación durante 1 hora, manteniendo la temperatura a unos 5 °C. La bromovanillina precipitó en el baño de hielo. La bromovanillina precipitó en forma de cristales de color amarillo claro. La suspensión se agitó durante una hora más en el baño de hielo, se diluyó con 940 ml de agua y se mantuvo durante 1 hr. 0-5°C con agitación. Los cristales se recogieron en un embudo de vidrio sinterizado y se lavaron a fondo con un total de 1000 ml de agua. El material se secó a temperatura ambiente hasta peso constante. Rendimiento: 150,9 g (99,4%), p.m. 163-164°C, pureza VPC 98%.
Siringaldehído: (3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído)
La 5-bromovanillina (5 mmol) se somete a reflujo con EtOAc (3 mmol) y CuBr (1 mmol) en NaOMe/MeOH 5 M (10 ml) durante 14 horas. La preparación clásica (adición de agua y acidificación seguida de extracción del fenol) conduce a siringaldehído puro (95%). Si se parte del acetal de dimetilo de 5-bromovanillina, más soluble, la reacción se consigue en 2 horas (rendimiento del 98%). La preparación de este acetal probablemente no merezca el trabajo extra.
Sustituir EtONa por MeONa también parece funcionar, produciendo 2-etoxi-3-OH-4-metoxibenzaldehído, útil para derivados etoxilados de la mescalina.
La síntesis anterior, aunque se realiza a pequeña escala, se puede ampliar fácilmente a escala industrial (Pat. francesa 2.669.922, CA 118; P6734u). Se trata de un procedimiento general para sustituir aril-Br por -OMe u -OEt, lo que nos da la posibilidad de producir otros compuestos a partir de sustancias ya conocidas, por ejemplo, la bromación de MDA produce 6-Br-MDA. Este se convierte por el procedimiento anterior en MMDA-2, #133, activo a 25-50mg, 8-12 hrs.
El asaronealdehído (2,4,5-trimetoxi-benzaldehído) puede producirse de la siguiente manera: Metilar resorcinol. El producto es 1,3-di-MeO-benceno. Hacer una síntesis aldehídica de Vilsmeyer con POCl3/N-metilformanilida para obtener 2,4-di-MeO-benzaldehído. Bromar y tratar como se ha descrito anteriormente para obtener asaronaldehído.
El siringaldehído se metila o etila fácilmente con los procedimientos conocidos en altos rendimientos formando el altamente deseable 3,4,5-trimetoxi-benzaldehído o el 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehído (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 hrs.).
3,4,5-Trimetoxibenzaldehído a partir de 5-hidroxivainillina
En un matraz de fondo redondo de 1 l. equipado con un agitador magnético y un refrigerante de reflujo se colocaron 50 g (0,298 mol) de 5-hidroxivainillina, 500 ml de acetona, 91,0 g (0,716 mol) de dimetilsulfato, 100 g (0,806 mol) de Na2CO3.H2O finamente molido, 10 ml de KOH al 10% en metanol. Por supuesto, pueden utilizarse cantidades equimolares de Na2CO3 o K2CO3 anhidro.
La mezcla heterogénea se agitó a reflujo vigoroso durante 24 horas, tras lo cual se sustituyó el condensador de reflujo por un condensador descendente. El disolvente se destiló a una temperatura de baño de unos 100° hasta que cesó la destilación. Al residuo sólido se añadieron 400 ml de agua y la mezcla heterogénea se agitó VIGOROSAMENTE durante 2 horas a temperatura ambiente, seguidas de una hora a 0-5° (enfriamiento con hielo). Los cristales de color marrón claro se filtraron por succión, se lavaron con 3*150 ml de agua helada y se secaron al aire hasta peso constante. Rendimiento 55,1g (94%), p.m. 72,5-74°. Tras destilación a 0,5mm/130°, se obtuvo un rendimiento del 90% de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído, p.m. 73,5-75, pureza VPC 99,3%. (Esta destilación es probablemente innecesaria, porque el aldehído ya es bastante puro).
3,5-Dimetoxi-4-etoxibenzaldehído a partir de siringaldehído
Una suspensión bien agitada de 21,9 g de siringaldehído en 45 mL de H2O se calentó a reflujo en un manto calefactor. A continuación se añadió una solución de 15 g de NaOH en 60 mL de H2O. Se continuó calentando y agitando hasta que se redisolvieron los sólidos generados. Durante un periodo de 10 min, se añadieron 23 g de dietilsulfato y se continuó refluyendo durante 1 h. Se añadieron alternativamente cuatro porciones adicionales de 5 g de dietilsulfato y de 6 mL de NaOH al 20% a la disolución en ebullición durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se extrajo con Et2O, se juntaron los extractos y se secaron sobre MgSO4 anhidro, se decoloraron con Norite y se eliminó el disolvente. El 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldehído crudo pesó 21,8 g y se fundió a 51-52°C.
Véase la misma referencia en Pihkal (haga clic en el enlace al principio del hilo) para más detalles sobre cómo utilizar yoduro de etilo en lugar de sulfato de dietilo.
