En la actualidad, existen algunos métodos farmacológicos que se utilizan para tratar la drogadicción. Estos métodos existentes tienen poca eficacia en muchas personas. Esto puede deberse a los cambios permanentes en las funciones cerebrales inducidos por el consumo de drogas y los medicamentos, y también a un fenotipo individual de adicción. El consumo regular de drogas asociadas a la adicción afecta a la estructura y función de las células y vías cerebrales que subyacen al comportamiento adictivo, por ejemplo, la búsqueda de drogas y la tendencia a la recaída. Por lo tanto, la identificación de los mecanismos diana que controlan los cambios funcionales en el cerebro son un paso importante en el estudio de la etiología de la adicción y en el desarrollo de nuevos métodos de tratamiento. Para ello será necesario comprender en profundidad los procesos neurobiológicos que subyacen a la adicción, incluido el papel de la expresión génica y la regulación de su expresión, los cambios en la estructura y en la función de las neuronas inducidos por el consumo de drogas.
Se cree que los cambios epigenéticos, inducidos por las sustancias, contribuyen al deterioro de las funciones celulares al afectar a los procesos asociados al ADN. Esto explica la patogénesis de la drogadicción. Existe un potencial terapéutico prometedor en el tratamiento de la adicción dirigido a modificaciones epigenéticas clave.
Las modificaciones postraduccionales (PTM) de las histonas cambian la estructura espacial de la cromatina, controlando los procesos asociados al ADN. Las subunidades histónicas pueden modificarse por acetilación, metilación, fosforilación, ADP ribosilación, ubiquitilación y sumoilación, etc. Las PTM de las histonas son reversibles: las llevan a cabo dinámicamente proteínas escritoras, que son reconocidas por proteínas lectoras que median la respuesta celular, y son eliminadas por proteínas borradoras. La expresión y la función de numerosas proteínas escritoras, borradoras y lectoras están alteradas tanto en personas con adicción como en modelos animales de adicción. Restaurar la función normal de estas proteínas gracias a la farmacoterapia es un nuevo nicho para el desarrollo de nuevos tratamientos contra la drogadicción.
En ausencia de consumo de drogas, las neuronas espinosas medias del núcleo accumbens reciben señales dopaminérgicas del área tegmental ventral y señales glutamatérgicas de varias regiones corticales y talámicas del cerebro. Estas neuronas medianas espinosas reciben e integran señales del sistema de recompensa. Y el equilibrio de enzimas que escriben y borran en los núcleos de estas neuronas garantiza el procesamiento normal de las señales de recompensa, necesario para la supervivencia. Hay dos tipos de neuronas espinosas medias en el núcleo accumbens: Las de tipo D1 y las de tipo D2, llamadas así por el receptor de dopamina que expresan predominantemente. La imagen muestra sólo neuronas del tipo D1. Abajo: El consumo crónico de drogas altera el equilibrio de las proteínas reguladoras que escriben y borran, lo que provoca adaptaciones epigenéticas en determinados loci del núcleo de las neuronas espinosas medias.
Las adaptaciones y la inducción farmacológica de factores de transcripción (por ejemplo, DFosB) provocan cambios transcripcionales en muchos genes, incluidos genes que codifican receptores de neurotransmisores, proteínas del citoesqueleto y canales iónicos. Como resultado de estas adaptaciones transcripcionales, cambia la morfología de las neuronas espinosas medianas (por ejemplo, se muestra un aumento de la densidad de espinas dendríticas) y también cambia la función fisiológica de los procesos de recompensa. Esta es la base de las desadaptaciones conductuales que determinan la adicción.
El circuito de recompensa del cerebro es similar en todas las especies y se activa con las drogas de abuso. Las principales regiones cerebrales implicadas en la vía mesolímbica de la recompensa se representan en el cerebro humano (A) y en el de los roedores (B): las neuronas dopaminérgicas (verde) del área tegmental ventral (ATV) se proyectan al núcleo accumbens (NAC), la corteza prefrontal (CPF), la amígdala (AMY) y el hipocampo (HPC). El NAC también recibe inervación glutamatérgica (roja) del CPF, la AMY y el HPC. Aunque los mecanismos de acción son específicos de cada droga, la mayoría de las drogas de abuso aumentan la señalización dopaminérgica desde el VTA a otras regiones del circuito de recompensa. Los estudios que investigan la contribución de los factores genéticos al fenotipo adictivo se han centrado en la identificación de marcadores en sujetos humanos vulnerables que presumiblemente dan lugar a una alteración de la sensibilidad y la función del sistema dopaminérgico mesolímbico. Por otra parte, los estudios que investigan los mecanismos epigenéticos del abuso de drogas se han centrado en el NAC en modelos animales de adicción, ya que es una región importante de integración para los estímulos gratificantes.
La adicción es un fenotipo complejo que está regulado tanto por factores genéticos como ambientales. La información del entorno es reconocida por el cerebro o el organismo y, a su vez, provoca una respuesta, que suele implicar cambios en la expresión génica, como indican las flechas azules. Estas interacciones entre genes y entorno se transmiten a través de mecanismos epigenéticos, como las modificaciones de la cromatina, la metilación del ADN y la expresión de los ARN no codificantes. La vulnerabilidad al abuso de sustancias tiene factores de riesgo tanto genéticos como ambientales que actúan de forma concertada para producir el fenotipo, pero la exposición a drogas de abuso (indicada con la flecha roja) es necesaria para que surja el fenotipo conductual. Los detalles de las interacciones genético-ambientales a lo largo de todo el ciclo vital de la adicción son muy iterativos y aún no se conocen del todo. AMY: amígdala; HPC: hipocampo; PFC: córtex prefrontal; SNP: polimorfismos de un solo nucleótido; VTA: área tegmental ventral.
Los estudios sobre cepas de ratas criadas selectivamente con alta y baja susceptibilidad a la adicción a la morfina confirmaron el papel de un componente genético en el desarrollo de la drogadicción. Estudios de seguimiento y el uso de la cría selectiva en modelos animales revelaron un componente genético en la preferencia por la metanfetamina y el etanol.
Plasticidad sináptica asociada a la drogadicción
La plasticidad sináptica es la posibilidad de cambiar la fuerza de la sinapsis (la magnitud del cambio en el potencial transmembrana) en respuesta a la activación de los receptores postsinápticos. La dosis inicial del estupefaciente potencia las fibras aferentes excitatorias hacia las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. La potenciación de los aferentes glutamatérgicos excitatorios desde el córtex prefrontal medial y el hipocampo ventral hasta las neuronas espinosas medias del núcleo accumbens, que expresan el receptor D1, se asocia con la búsqueda de drogas. La dopamina suele ser necesaria para inducir dicha plasticidad. Los mecanismos de expresión varían, y los receptores metabotrópicos de glutamato pueden limitar la potenciación. Un rasgo característico de la transmisión sináptica excitatoria es la inserción de receptores AMPA de glutamato y, en algunos casos, la inserción de receptores AMPA permeables al calcio sin GluA2 en la membrana plasmática postsináptica. La plasticidad de la transmisión de GABA inducida por fármacos se expresa mediante un mecanismo presináptico que altera la liberación de GABA. Las neuronas del núcleo accumbens también expresan receptores AMPA permeables al calcio tras la exposición a la droga, especialmente cuando se consume cocaína.
La exposición a la cocaína y a los opiáceos regula el número total de sinapsis glutamatérgicas funcionales en el núcleo accumbens de las neuronas espinosas medias, ya que las sinapsis silenciosas expresan el receptor NMDA y no expresan el receptor AMPA.
Los receptores AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, AMPAR), relocalizados tras la primera exposición a los narcóticos, son sustituidos por receptores GluA2 que se sintetizan de novo. En el núcleo accumbens, la activación de los receptores D1R y N-metil-D-aspartato (NMDAR) desencadena la vía MAP-quinasa-ERK, que afecta a la transcripción. Las vías del núcleo accumbens que subyacen al hábito y la adicción y varias zonas por encima, que inervan el núcleo accumbens a través de neuronas glutamatérgicas -la corteza prefrontal, el hipocampo ventral, la amígdala basolateral y el tálamo-, reciben dopamina de las neuronas dopaminérgicas de la región tegmental ventral y parecen ser los principales lugares de remodelación de las vías dopaminérgicas. El área que recibe más atención es el córtex prefrontal medial, con vías glutamatérgicas descendentes desde el córtex prefrontal medial hasta el núcleo accumbens y varias otras áreas subcorticales asociadas con el comportamiento inadaptado y la vulnerabilidad individual.
Por ejemplo, la acetilación de histonas se asocia a la activación transcripcional, que a su vez se asocia a un aumento de la distancia entre nucleosomas, controlada por las histonas acetiltransferasas (HAT) y las histonas desacetilasas (HDAC). La exposición crónica repetida a la cocaína u otros psicoestimulantes aumenta el nivel global de acetilación de histonas en el núcleo accumbens (NAc), una zona clave del cerebro que proporciona la "recompensa". Un aumento a corto plazo del nivel de acetilación de histonas determina una respuesta conductual al acto de consumir cocaína al cambiar la expresión de los promotores BDNF b Cdk5. Esto provoca la desensibilización de la expresión de c-Fos.
Se observó potenciación sináptica en las fibras aferentes de las neuronas espinosas medias de proyección D1 y D2 y fue mediada por el mecanismo de expresión postsináptica. Los mecanismos de inducción de estos cambios sinápticos no están suficientemente estudiados. Con la exposición crónica a fármacos, pueden verse implicados cada vez más nodos y vías. De hecho, los conocimientos anatómicos y los experimentos confirman este concepto.
La estimulación de la región prelímbica más dorsal favorece el consumo de drogas, mientras que la estimulación de la región infralímbica más ventral inhibe la recaída tras la muerte de las neuronas. Ambas áreas pueden dirigir y frenar la búsqueda de drogas, dependiendo de la situación actual y de los datos iniciales del paciente. El modelo mejorado considera las vías de proyecciones de neuronas individuales del córtex prefrontal medial/núcleo accumbens, que se interconectan en las regiones prelímbica e infralímbica para alcanzar el núcleo accumbens y su envoltura. Con la administración regular de fármacos, la actividad de la región infralímbica prevalece sobre la actividad de la región prelímbica, y la inactivación de la región infralímbica restaura el comportamiento intencionado. Este modelo supone que se alcanzan los indicadores habituales al pasar de la región prelímbica a la infralímbica. También están implicadas otras áreas del córtex prefrontal, como el córtex orbitofrontal, cuya disfunción puede contribuir al abuso de drogas. Si el córtex prefrontal medial y el córtex orbitofrontal desempeñan un papel en la renovación del valor afectivo de los estímulos y el resultado de la acción durante el comportamiento intencionado, su disfunción puede formar parte de estados patológicos con la dependencia como síntoma clave.
El desarrollo de la drogadicción comienza con la primera ingesta y se consolida gradualmente durante el consumo repetido, pero controlado, de drogas. A medida que aumenta la ingesta, el consumo de drogas se vuelve vital, lo que conduce a la pérdida de control. Este desarrollo puede depender de la formación del hábito, que gradualmente se hace más y más pronunciado, y finalmente se califica como adicción.
Se cree que los cambios epigenéticos, inducidos por las sustancias, contribuyen al deterioro de las funciones celulares al afectar a los procesos asociados al ADN. Esto explica la patogénesis de la drogadicción. Existe un potencial terapéutico prometedor en el tratamiento de la adicción dirigido a modificaciones epigenéticas clave.
Las modificaciones postraduccionales (PTM) de las histonas cambian la estructura espacial de la cromatina, controlando los procesos asociados al ADN. Las subunidades histónicas pueden modificarse por acetilación, metilación, fosforilación, ADP ribosilación, ubiquitilación y sumoilación, etc. Las PTM de las histonas son reversibles: las llevan a cabo dinámicamente proteínas escritoras, que son reconocidas por proteínas lectoras que median la respuesta celular, y son eliminadas por proteínas borradoras. La expresión y la función de numerosas proteínas escritoras, borradoras y lectoras están alteradas tanto en personas con adicción como en modelos animales de adicción. Restaurar la función normal de estas proteínas gracias a la farmacoterapia es un nuevo nicho para el desarrollo de nuevos tratamientos contra la drogadicción.
En ausencia de consumo de drogas, las neuronas espinosas medias del núcleo accumbens reciben señales dopaminérgicas del área tegmental ventral y señales glutamatérgicas de varias regiones corticales y talámicas del cerebro. Estas neuronas medianas espinosas reciben e integran señales del sistema de recompensa. Y el equilibrio de enzimas que escriben y borran en los núcleos de estas neuronas garantiza el procesamiento normal de las señales de recompensa, necesario para la supervivencia. Hay dos tipos de neuronas espinosas medias en el núcleo accumbens: Las de tipo D1 y las de tipo D2, llamadas así por el receptor de dopamina que expresan predominantemente. La imagen muestra sólo neuronas del tipo D1. Abajo: El consumo crónico de drogas altera el equilibrio de las proteínas reguladoras que escriben y borran, lo que provoca adaptaciones epigenéticas en determinados loci del núcleo de las neuronas espinosas medias.
Las adaptaciones y la inducción farmacológica de factores de transcripción (por ejemplo, DFosB) provocan cambios transcripcionales en muchos genes, incluidos genes que codifican receptores de neurotransmisores, proteínas del citoesqueleto y canales iónicos. Como resultado de estas adaptaciones transcripcionales, cambia la morfología de las neuronas espinosas medianas (por ejemplo, se muestra un aumento de la densidad de espinas dendríticas) y también cambia la función fisiológica de los procesos de recompensa. Esta es la base de las desadaptaciones conductuales que determinan la adicción.
El circuito de recompensa del cerebro es similar en todas las especies y se activa con las drogas de abuso. Las principales regiones cerebrales implicadas en la vía mesolímbica de la recompensa se representan en el cerebro humano (A) y en el de los roedores (B): las neuronas dopaminérgicas (verde) del área tegmental ventral (ATV) se proyectan al núcleo accumbens (NAC), la corteza prefrontal (CPF), la amígdala (AMY) y el hipocampo (HPC). El NAC también recibe inervación glutamatérgica (roja) del CPF, la AMY y el HPC. Aunque los mecanismos de acción son específicos de cada droga, la mayoría de las drogas de abuso aumentan la señalización dopaminérgica desde el VTA a otras regiones del circuito de recompensa. Los estudios que investigan la contribución de los factores genéticos al fenotipo adictivo se han centrado en la identificación de marcadores en sujetos humanos vulnerables que presumiblemente dan lugar a una alteración de la sensibilidad y la función del sistema dopaminérgico mesolímbico. Por otra parte, los estudios que investigan los mecanismos epigenéticos del abuso de drogas se han centrado en el NAC en modelos animales de adicción, ya que es una región importante de integración para los estímulos gratificantes.
La adicción es un fenotipo complejo que está regulado tanto por factores genéticos como ambientales. La información del entorno es reconocida por el cerebro o el organismo y, a su vez, provoca una respuesta, que suele implicar cambios en la expresión génica, como indican las flechas azules. Estas interacciones entre genes y entorno se transmiten a través de mecanismos epigenéticos, como las modificaciones de la cromatina, la metilación del ADN y la expresión de los ARN no codificantes. La vulnerabilidad al abuso de sustancias tiene factores de riesgo tanto genéticos como ambientales que actúan de forma concertada para producir el fenotipo, pero la exposición a drogas de abuso (indicada con la flecha roja) es necesaria para que surja el fenotipo conductual. Los detalles de las interacciones genético-ambientales a lo largo de todo el ciclo vital de la adicción son muy iterativos y aún no se conocen del todo. AMY: amígdala; HPC: hipocampo; PFC: córtex prefrontal; SNP: polimorfismos de un solo nucleótido; VTA: área tegmental ventral.
Los estudios sobre cepas de ratas criadas selectivamente con alta y baja susceptibilidad a la adicción a la morfina confirmaron el papel de un componente genético en el desarrollo de la drogadicción. Estudios de seguimiento y el uso de la cría selectiva en modelos animales revelaron un componente genético en la preferencia por la metanfetamina y el etanol.
Plasticidad sináptica asociada a la drogadicción
La plasticidad sináptica es la posibilidad de cambiar la fuerza de la sinapsis (la magnitud del cambio en el potencial transmembrana) en respuesta a la activación de los receptores postsinápticos. La dosis inicial del estupefaciente potencia las fibras aferentes excitatorias hacia las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. La potenciación de los aferentes glutamatérgicos excitatorios desde el córtex prefrontal medial y el hipocampo ventral hasta las neuronas espinosas medias del núcleo accumbens, que expresan el receptor D1, se asocia con la búsqueda de drogas. La dopamina suele ser necesaria para inducir dicha plasticidad. Los mecanismos de expresión varían, y los receptores metabotrópicos de glutamato pueden limitar la potenciación. Un rasgo característico de la transmisión sináptica excitatoria es la inserción de receptores AMPA de glutamato y, en algunos casos, la inserción de receptores AMPA permeables al calcio sin GluA2 en la membrana plasmática postsináptica. La plasticidad de la transmisión de GABA inducida por fármacos se expresa mediante un mecanismo presináptico que altera la liberación de GABA. Las neuronas del núcleo accumbens también expresan receptores AMPA permeables al calcio tras la exposición a la droga, especialmente cuando se consume cocaína.
La exposición a la cocaína y a los opiáceos regula el número total de sinapsis glutamatérgicas funcionales en el núcleo accumbens de las neuronas espinosas medias, ya que las sinapsis silenciosas expresan el receptor NMDA y no expresan el receptor AMPA.
Los receptores AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, AMPAR), relocalizados tras la primera exposición a los narcóticos, son sustituidos por receptores GluA2 que se sintetizan de novo. En el núcleo accumbens, la activación de los receptores D1R y N-metil-D-aspartato (NMDAR) desencadena la vía MAP-quinasa-ERK, que afecta a la transcripción. Las vías del núcleo accumbens que subyacen al hábito y la adicción y varias zonas por encima, que inervan el núcleo accumbens a través de neuronas glutamatérgicas -la corteza prefrontal, el hipocampo ventral, la amígdala basolateral y el tálamo-, reciben dopamina de las neuronas dopaminérgicas de la región tegmental ventral y parecen ser los principales lugares de remodelación de las vías dopaminérgicas. El área que recibe más atención es el córtex prefrontal medial, con vías glutamatérgicas descendentes desde el córtex prefrontal medial hasta el núcleo accumbens y varias otras áreas subcorticales asociadas con el comportamiento inadaptado y la vulnerabilidad individual.
Por ejemplo, la acetilación de histonas se asocia a la activación transcripcional, que a su vez se asocia a un aumento de la distancia entre nucleosomas, controlada por las histonas acetiltransferasas (HAT) y las histonas desacetilasas (HDAC). La exposición crónica repetida a la cocaína u otros psicoestimulantes aumenta el nivel global de acetilación de histonas en el núcleo accumbens (NAc), una zona clave del cerebro que proporciona la "recompensa". Un aumento a corto plazo del nivel de acetilación de histonas determina una respuesta conductual al acto de consumir cocaína al cambiar la expresión de los promotores BDNF b Cdk5. Esto provoca la desensibilización de la expresión de c-Fos.
Se observó potenciación sináptica en las fibras aferentes de las neuronas espinosas medias de proyección D1 y D2 y fue mediada por el mecanismo de expresión postsináptica. Los mecanismos de inducción de estos cambios sinápticos no están suficientemente estudiados. Con la exposición crónica a fármacos, pueden verse implicados cada vez más nodos y vías. De hecho, los conocimientos anatómicos y los experimentos confirman este concepto.
La estimulación de la región prelímbica más dorsal favorece el consumo de drogas, mientras que la estimulación de la región infralímbica más ventral inhibe la recaída tras la muerte de las neuronas. Ambas áreas pueden dirigir y frenar la búsqueda de drogas, dependiendo de la situación actual y de los datos iniciales del paciente. El modelo mejorado considera las vías de proyecciones de neuronas individuales del córtex prefrontal medial/núcleo accumbens, que se interconectan en las regiones prelímbica e infralímbica para alcanzar el núcleo accumbens y su envoltura. Con la administración regular de fármacos, la actividad de la región infralímbica prevalece sobre la actividad de la región prelímbica, y la inactivación de la región infralímbica restaura el comportamiento intencionado. Este modelo supone que se alcanzan los indicadores habituales al pasar de la región prelímbica a la infralímbica. También están implicadas otras áreas del córtex prefrontal, como el córtex orbitofrontal, cuya disfunción puede contribuir al abuso de drogas. Si el córtex prefrontal medial y el córtex orbitofrontal desempeñan un papel en la renovación del valor afectivo de los estímulos y el resultado de la acción durante el comportamiento intencionado, su disfunción puede formar parte de estados patológicos con la dependencia como síntoma clave.
El desarrollo de la drogadicción comienza con la primera ingesta y se consolida gradualmente durante el consumo repetido, pero controlado, de drogas. A medida que aumenta la ingesta, el consumo de drogas se vuelve vital, lo que conduce a la pérdida de control. Este desarrollo puede depender de la formación del hábito, que gradualmente se hace más y más pronunciado, y finalmente se califica como adicción.
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