La nicotina es estructural y funcionalmente similar a uno de los principales mediadores del sistema nervioso, la acetilcolina, y por lo tanto es su agonista: puede afectar a uno de sus tipos de receptores, los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), para provocar una respuesta. Es importante señalar que los nAChR son inotrópicos, lo que significa que cuando un agonista se une a un receptor, permite el paso de una corriente de iones. El receptor de acetilcolina de tipo N deja pasar principalmente iones Na+ y, en menor medida, cationes divalentes. Pero no deja pasar aniones en absoluto. Todos estos flujos de iones se crean con el único propósito de iniciar una cascada de reacciones que, a su vez, proporcionan una respuesta biológica adecuada en cualquier estructura que sea susceptible a este tipo de señales. De ahí todos los efectos de la nicotina: no actúa sobre un sistema o región anatómica específica del sistema nervioso, sino sobre uno de los receptores más comunes del organismo. Tiene acceso a diversas estructuras corporales y, lo que es más importante, al sistema nervioso central. Un papel importante aquí lo desempeña el hecho de que la nicotina atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) con bastante facilidad, ya que el átomo de nitrógeno que contiene es terciario, a diferencia de la acetilcolina, en la que es cuaternario, y no es capaz de penetrar a través de las barreras biológicas.
Como la nicotina tiene un efecto directo sobre el sistema nervioso central, la gente empezó a buscar la razón, y la encontró. Y ni siquiera una. Los genetistas ubicuos también tuvieron su papel: enfocando la situación desde su lado, encontraron mucho más de un gen relacionado con el desarrollo de la adicción a la nicotina. Los biólogos moleculares no se quedaron atrás: encontraron los objetos de su atención tanto en el sistema nervioso central como fuera de él.
Una de las razones más populares es la similitud de la nicotina con la acetilcolina. La mayoría de los nAChR del sistema nervioso central se localizan presinápticamente y modulan la liberación de acetilcolina, dopamina, serotonina, glutamato, ácido gamma-aminobutírico (GABA) y norepinefrina. Los nAChR también pueden localizarse postsinápticamente, por ejemplo, en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (ATV). Los dos nAChR más comúnmente expresados en el cerebro son los α4β2 o los α7 nAChR. La estimulación de los nAChR α4β2 localizados en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral hace que su producción de neurotransmisores pase del modo tónico al fásico. Este acontecimiento provoca, por ejemplo, un aumento de la liberación de dopamina tanto en los núcleos adyacentes como en el área tegmental ventral, que es el inicio de las vías dopaminérgicas mesocortical y mesolímbica. La región tegmental ventral está ampliamente implicada en los sistemas de recompensa, o mejor dicho, es un conjunto de muchas vías nerviosas.
Hipocampo.
El hipocampo forma parte del sistema límbico. Participa en la formación de las emociones, la retención de la atención, el almacenamiento de la memoria a corto plazo y su transformación en memoria a largo plazo. También forma la memoria espacial, gracias a la cual navegamos mejor por el terreno y encontramos el camino más corto hacia nuestro destino. Al mismo tiempo, realiza las funciones opuestas: olvidar, filtrar la información necesaria de la innecesaria. Cabe mencionar que uno de los primeros signos diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer es la pérdida de volumen del tejido del hipocampo. Esta bella estructura expresa grandes cantidades de nAchR (la plasticidad sináptica y la actividad a largo plazo del hipocampo están asociadas a su activación): el efecto de la nicotina sobre estos receptores imita la acción de un mediador normal. El hipocampo recibe proyecciones aferentes colinérgicas desde el giro dentado, los núcleos basales, el frenillo (habénula) y el área tegmental. Además, se demuestra que en el hipocampo se expresan receptores de glucocorticoides, así como todo un conjunto de receptores de glutamato metabotrópicos, divididos en AMPA y NMDA en función de su efecto, así como por su efecto sobre la excitotoxicidad en 3 grupos: el primer grupo - mGlu1, mGlu5; el segundo grupo - mGlu2, mGlu3; el tercer grupo - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
La estimulación de estos receptores tiene un efecto excitante sobre las neuronas, además, con un aumento del contenido de Ca2+. La densidad de los receptores ionotrópicos de glutamato AMPA y NMDA es aún mayor allí. Es interesante que los receptores metabotrópicos regulen el trabajo de los ionotrópicos, activen cascadas de señalización intracelular que conduzcan a la modificación de otras proteínas, por ejemplo, los canales iónicos. Esto puede acabar modificando la excitabilidad de la sinapsis, por ejemplo, inhibiendo la neurotransmisión, o modulando o incluso induciendo reacciones postsinápticas: el primer grupo aumenta la actividad de los receptores NMDA y el riesgo de excitotoxicidad, los grupos 2 y 3 inhiben estos procesos. La excitotoxicidad es un proceso patológico que conduce al daño y la muerte de las células nerviosas bajo la influencia de neurotransmisores que pueden hiperactivar los receptores NMDA y AMPA. Al mismo tiempo, la entrada excesiva de calcio en la célula activa una serie de enzimas (fosfolipasas, endonucleasas, proteasas) que destruyen las estructuras citosólicas. La ingesta excesiva de calcio también conduce a la puesta en marcha de la apoptosis celular, que sin duda desempeña un papel en la patogénesis de diversas enfermedades neurodegenerativas.
Además, el hipocampo expresa receptores de orexina del primer tipo (OX1) (a las orexinas secretadas por el hipotálamo y que desempeñan uno de los papeles clave en la regulación del sueño/vigilia, y también del metabolismo general), así como receptores para la leptina, por lo que se describirán en el contexto del hipotálamo. Existen trabajos que prueban que la ingesta aguda y crónica de nicotina mejora la memoria de trabajo, y el bloqueo de los receptores, por el contrario, provoca un debilitamiento de la asimilación y memorización de la información en sujetos experimentales. Además de estas observaciones, algunos síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer mejoran con el uso clínico de inhibidores de la acetilcolinesterasa. Sin embargo, los niveles elevados de nicotina no afectan selectivamente a los nAChR, y existen pruebas de la implicación de ambos receptores (nicotínicos y muscarínicos) en los procesos de aprendizaje y memoria.
Mediante hibridación del ARNm, se comprobó que las subunidades α7 y β2 se expresan en mayor número que las demás, aunque en general están presentes todos los tipos de subunidades. Al mismo tiempo, su expresión es mayor dentro de las interneuronas, sin embargo, la mayoría de las piramidales resultan ser altamente exhibidoras de estas subunidades. Esto es importante porque es la composición de los nAChR la que dicta sus propiedades farmacológicas y determina el curso de los cambios en el potencial de membrana, incluida la magnitud relativa de los cambios en el Ca2+ intracelular. El flujo de calcio desde el exterior estimula su liberación desde las reservas intracelulares. Este es el papel de la nicotina como regulador y, si es necesario, amplificador de la liberación del neurotransmisor. Aunque los nAChR son canales iónicos tanto para el Na+ como para el K+, es un aumento de la concentración de calcio intracelular lo que afecta a la liberación de transmisores: se produce un aumento del glutamato, una disminución del GABA y un aumento del nivel de adrenalina.
Curiosamente, la combinación de la liberación presináptica de glutamato inducida por la nicotina y la despolarización postsináptica (a través de la nicotina sola) da lugar a un aumento estable y elevado de la concentración de calcio intracelular, que proporciona la notoria plasticidad sináptica.
En la neurona postsináptica se expresan, entre otros, los receptores ionotrópicos de glutamato AMPA y NMDA. Dos formas de potenciación a largo plazo (LTP) dependiente de NMDA en las sinapsis hipocampales de la región C1 pueden clasificarse por su sensibilidad a los inhibidores de la proteína quinasa A (PKA). El nivel de PKA desempeña un papel clave en la formación de la memoria a largo plazo, de la que es responsable el hipocampo. Los mecanismos moleculares de la acción de la nicotina en la formación de la memoria aún no se han dilucidado por completo, pero hay algunas conclusiones: la memoria a corto plazo se estima en el intervalo de tiempo de hasta 2 horas después del entrenamiento, la memoria a largo plazo supera las 4 horas. Por lo tanto, cuando se expone a la nicotina, el nivel de PKA se midió en diferentes intervalos de tiempo, y resultó que casi no cambió desde el nivel inicial hasta 2-3 horas. Pero justo después de 4 horas aumentó de forma bastante brusca. El aumento también se registró después de 8 y 24 horas.
La dependencia del nivel de proteína quinasa A del tiempo transcurrido desde la administración de nicotina (izquierda - hipocampo posterior, derecha - hipocampo anterior). En el experimento se administró solución salina y nicotina: ST, NT - administración de solución salina y nicotina seguida de entrenamiento, SH, NH - introducción de nicotina y solución salina seguida de mantenimiento en condiciones normales.
Así pues, se sugirió que la nicotina estimula la memoria a largo plazo, aunque no está muy claro cómo exactamente: si se centra en la memoria a corto plazo, que posteriormente refuerza la memoria a largo plazo, o influye directamente en esta última. Una cosa es segura: la nicotina potencia la acumulación, el almacenamiento y la reproducción de la información de la memoria a largo plazo. Esto también se demuestra midiendo el nivel de las quinasas de señalización reguladas extracelularmente (ERK½), que, a su vez, desempeñan uno de los papeles principales en la formación de la memoria, y su inhibición no permite que la nicotina module el hipocampo, lo que confirma una vez más su papel en la formación de la memoria. Hasta ahora, todas las explicaciones se reducen al hecho de que los receptores α4β2 se expresan en grandes cantidades en el hipocampo, pasando calcio a su interior, lo que no sólo provoca despolarización, sino que también en algunos casos sirve como mensajero intracelular, activando vías de señalización en las que intervienen PKA y ERK½, lo que conduce a los efectos antes mencionados.
Así, la transmisión de una señal excitante va seguida de un aumento del calcio intracelular, lo que potencia todas las funciones del hipocampo. Asimismo, el papel de la nicotina en la modulación de los procesos cognitivos viene determinado por la inducción de oscilaciones de frecuencia gamma en el córtex (30-80 Hz) a través de los receptores nicotínicos. Un efecto similar tiene la activación de los receptores de kainato: esto se correlaciona con una mejora del aprendizaje, la memoria y la atención. Al mismo tiempo, la estimulación de los receptores D3 a la dopamina inhibe este ritmo. Y, en general, su estimulación actúa "al revés que" la acetilcolina, provocando depresión cognitiva, deterioro de la memoria de trabajo y, en general, se sospecha que es una de las causas de la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y el Parkinson. Los antagonistas de estos receptores se utilizan en algunos casos como antipsicóticos.
Además de los nAChR, los receptores glucocorticoides se expresan en el hipocampo: la nicotina activa el sistema simpático, bajo su influencia se activan las glándulas suprarrenales, liberando los conocidos glucocorticoides. Además de sus conocidas funciones, como el aumento de la presión arterial, los niveles de glucosa en sangre y la frecuencia cardiaca, existe un efecto más interesante: los glucocorticoides aumentan la sensibilidad del miocardio a las catecolaminas, pero al mismo tiempo tienen un efecto sistémico sobre los receptores de catecolaminas, con numerosos de sus ligandos, impidiendo su desensibilización. Los receptores de kainato forman canales iónicos permeables a los iones de sodio y potasio. La cantidad de sodio y potasio que puede atravesar el canal por segundo (su conductividad) es similar a la de los canales del receptor AMPA. Sin embargo, el ascenso y descenso de los potenciales postsinápticos generados por el receptor de kainato se producen más lentamente que los del receptor AMPA. Los receptores de kainato desempeñan un papel en las membranas extrasinápticas, en particular en los axones. La activación de estos receptores extrasinápticos conduce a la facilitación del potencial de acción en las fibras musgosas del hipocampo y en las interneuronas. Su activación se produce de la misma manera que la de los NMDA: un aumento de fondo del calcio intracelular debido a la acción de los nAChR, así como de otros receptores ionotrópicos de glutamato en general, lo que, por supuesto, hace más "dinámico" el trabajo de las neuronas.
Existen pruebas de que fumar inhibe la MAO, sin embargo, se ha demostrado que otros productos de combustión del tabaco también la inhiben, aunque no está claro cuáles. No obstante, si se administra nicotina al fumar, la inhibición de la MAO es evidente de cualquier forma. Por lo tanto, podemos hablar del efecto incluso sobre los receptores metabotrópicos de serotonina 5-HT4, que están presentes en el hipocampo en un número reducido. Más concretamente, no deberíamos hablar de los receptores en sí, sino de la inhibición de la descomposición de la serotonina, que media sus efectos. También hay muchos receptores cannabinoides localizados en el hipocampo. Para saber más sobre ellos, podemos referirnos a un estudio que demostró que la activación de los receptores cannabinoides contribuye al aumento de la producción de acetilcolina en aquellas neuronas donde se expresan conjuntamente - principalmente en el córtex, hipocampo, cuerpo estriado. Así, el efecto de la nicotina provoca una disminución de la inhibición de las neuronas del hipocampo. La exposición regular a la nicotina también provoca un aumento del número de receptores. Por lo tanto, cuando se interrumpe la ingesta de nicotina, el hipocampo se deprime. Como consecuencia, se produce una disminución de la concentración, la atención, un deterioro de la memoria, fallos en el estado de ánimo y trastornos metabólicos, así como trastornos de los ciclos de sueño y vigilia.
Corteza prefrontal.
La corteza prefrontal dorsal está más interconectada con las regiones del cerebro responsables de la atención, la actividad cognitiva y las habilidades motoras, mientras que la corteza prefrontal ventral está interconectada con las regiones del cerebro responsables de las emociones. El córtex prefrontal medial participa en la generación de las fases tercera y cuarta del sueño de ondas lentas (estas fases se denominan "sueño profundo"), y su atrofia se asocia a una reducción de la relación entre el tiempo de sueño profundo y el tiempo total de sueño. Esto provoca un deterioro en la consolidación de la memoria, es decir, su transferencia del corto plazo al largo plazo. Una de las funciones básicas del córtex prefrontal es la gestión compleja de la actividad mental y motora de acuerdo con objetivos y planes internos. Desempeña un papel fundamental en la creación de estructuras cognitivas y planes de acción complejos, la toma de decisiones, el control y la regulación de actividades tanto internas como externas, como el comportamiento y la interacción sociales.
Las funciones de control del córtex prefrontal se manifiestan en la diferenciación de pensamientos y motivos contradictorios y la elección entre ellos, la diferenciación e integración de objetos y conceptos, la predicción de las consecuencias de esta actividad y su ajuste de acuerdo con el resultado deseado, la regulación emocional, el control volitivo, la concentración de la atención en los objetos necesarios. El córtex prefrontal está fuertemente conectado con el sistema límbico, aunque no pertenece del todo a él: es más "racional". Envía señales de prohibición que le ayudan a mantener el sistema límbico bajo control. En otras palabras, determina la oportunidad de pensar racionalmente, y no sólo con las emociones. Cuando hay una disminución de la actividad o daños en esta zona del cerebro, especialmente en su parte izquierda, el córtex prefrontal ya no es capaz de influir adecuadamente en el sistema límbico, y esto puede causar una mayor predisposición a la depresión, pero sólo si el sistema límbico se vuelve hiperactivo. Una ilustración clásica de esto pueden ser los pacientes que han sufrido una hemorragia en el lóbulo frontal izquierdo del cerebro. El sesenta por ciento de estos pacientes desarrollan una depresión grave en el primer año tras el ictus. En este sentido, se revela una correlación entre el tabaquismo y la depresión, el trastorno por déficit de atención y trastornos similares. El córtex prefrontal también tiene conexiones mutuas con el sistema activador del tallo, y el funcionamiento de las regiones prefrontales depende en gran medida del equilibrio activación/inhibición. La corteza prefrontal es rica en receptores de acetilcolina, D4, glutamato y GABA. El hecho es que el córtex prefrontal realiza muchas funciones complejas, que necesitan ser unidas y ordenadas, por lo que vale la pena activar el glutamato o la acetilcolina en alguna parte, y frenarlos en otra.
Amígdala.
Debido a sus conexiones con el hipotálamo, la amígdala afecta al sistema endocrino, así como al comportamiento reproductivo. Las funciones de la amígdala están asociadas con la provisión de comportamiento defensivo, vegetativo, motor, reacciones emocionales, motivación del comportamiento reflejo condicionado. Obviamente, están directamente relacionadas con el estado de ánimo de una persona, sus sentimientos, instintos y, posiblemente, con el recuerdo de acontecimientos recientes. La amígdala reacciona con muchos de sus núcleos a irritaciones visuales, auditivas, interoceptivas, olfativas, cutáneas. Todas estas irritaciones repercuten en la actividad de los núcleos de la amígdala, es decir, los núcleos de la amígdala son polisensoriales. La reacción del núcleo a estímulos externos dura, por regla general, hasta 85 ms, es decir, significativamente menos que la reacción a tales estímulos del nuevo córtex. La amígdala desempeña un papel importante en la formación de las emociones.
En humanos y animales, esta estructura cerebral subcortical está implicada en la formación de emociones tanto negativas (miedo) como positivas (placer), en la formación de la memoria, especialmente reciente y asociativa. Los trastornos en el funcionamiento de la amígdala provocan diversas formas de miedo patológico, agresividad, depresión y shock postraumático en las personas. La amígdala es rica en receptores de glucocorticoides y, por tanto, es especialmente sensible al estrés. También hay receptores opioides delta (δ) (DOP) responsables de la analgesia, los efectos antidepresivos, la dependencia física y receptores kappa-opioides (KOP) que provocan aforia, miosis, inhibición de la producción de ADH. Cuando se activa el receptor opioide, se inhibe la adenilato ciclasa, que desempeña un papel importante en la síntesis del mensajero secundario AMPc (AMPc), así como en la regulación de los canales iónicos. El cierre de los canales de calcio dependientes de potencial en la neurona presináptica conduce a una disminución de la liberación de neurotransmisores excitatorios (como el glutamato). Y la activación de los canales de potasio en la neurona postsináptica provoca la hiperpolarización de la membrana. Esto reduce la sensibilidad de la neurona a los neurotransmisores excitatorios. La administración sistémica de nicotina provoca la liberación de opioides endógenos (endorfinas, encefalinas y dinorfinas).
Además, la administración sistémica de nicotina induce la liberación de metionina-encefalina en las astas dorsales de la médula espinal. Así pues, la nicotina tiene efectos neurofisiológicos agudos, incluido un efecto antinociceptivo, y también tiene la capacidad de activar el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA). La implicación del sistema opioide endógeno en la analgesia está mediada por los nAChR α4β2 y α7, mientras que la activación del eje HPA está mediada por los α4β2, no por los α7. Esto lleva a los investigadores a creer que los efectos de la nicotina sobre los sistemas opioides endógenos están mediados por α7, y no por α4β2. El antagonista de los receptores opioides naloxona (NLX) provoca abstinencia de nicotina tras su administración repetida, y la abstinencia de nicotina inducida por NLX se inhibe mediante la introducción de un antagonista de los receptores opioides. La abstinencia de nicotina inducida por NLX también se inhibe mediante la administración de un antagonista α7, pero no de un antagonista α4β2. En resumen, estos datos indican que la analgesia inducida por NLX y el desarrollo de dependencia física median sistemas opioides endógenos, a través de a7 nAchRsF. Los receptores de glutamato AMPA, así como los receptores para oxitocina, activan la amígdala a través de sus receptores, y el hecho mismo de activar la amígdala, provoca los mismos efectos: reducción de la ansiedad y fomento de las interacciones sociales, efecto estimulante. Curiosamente, los receptores del neuropéptido Y modulan el trabajo de los receptores GABA y NMDA, lo que en última instancia tiene el efecto estimulante ya mencionado.
En la amígdala, hay una alta densidad de receptores D1 asociados a proteínas G y activadores de la adenilato ciclasa. También tienen inhibición postsináptica, lo que es un excelente "fusible" debido al hecho de que la sobreestimulación de la amígdala en condiciones de depresión y estrés crónico se asocia con un aumento de la ansiedad y la agresividad. Es precisamente por la formación de emociones en respuesta a la administración de nicotina, y la formación de la memoria, reacciones, reflejos. La amígdala desempeña un papel importante en la adicción a la nicotina y en la mediación de sus efectos.
Hipotálamo.
La última de las dianas más importantes de la nicotina en el sistema nervioso central es el hipotálamo. El contacto con la nicotina activa las neuronas POMK, que, según un artículo publicado en Science, reducen el apetito a través de su activación. Asimismo, las neuronas POMK están implicadas en las reacciones analgésicas, descritas anteriormente. Además, la nicotina aumenta la secreción del neuropéptido Y. Sin embargo, no todo está claro sobre este neuropéptido, que se estudiará más adelante. El hipotálamo también expresa receptores para la leptina, para las orexinas (OX2) y, además, también segrega orexinas. Las orexinas (también conocidas como hipocretinas 1 y 2) intervienen en la regulación del apetito, el sueño y la adicción a ciertas sustancias estupefacientes. Si hay una carencia de orexinas, se desarrollan la narcolepsia y la obesidad, a pesar de que puede haber pérdida de apetito. Si hay un exceso de orexinas, por el contrario, aparecen el insomnio y la anorexia. La actividad de las orexinas también está asociada a procesos metabólicos (lipólisis), al aumento de la presión arterial e incluso a los procesos de regulación del ciclo menstrual en las mujeres y de regulación de la expresión génica en las células de sertoli en los hombres. También parecen responder a los niveles de glucosa en sangre.
Se ha demostrado que la ingesta crónica de nicotina aumenta el nivel de orexinas, aunque no se sabe cómo. Los autores se limitan a opinar que el efecto se produce a través de un mecanismo α4β2-dependiente, que fue revelado por más de un método de inmunohistoquímica. El principal indicador fue el nivel de subunidades MRNA del receptor nicotínico. Personalmente, yo supondría que todo esto se debe a la activación de las neuronas de orexina (por cierto, no son tantas, sólo unos miles por cerebro, sin embargo, tienen proyecciones a otras zonas importantes).
Hay que mencionar que la ingesta de nicotina provoca la liberación de norepinefrina del núcleo paraventricular del hipotálamo. Por cierto, lo mismo ocurrirá simultáneamente en la amígdala a través de la potenciación NMDA y a través de cascadas en las que interviene el óxido nítrico. Dado que el hipotálamo está estrechamente relacionado con la glándula pituitaria, es esencial señalar que en los experimentos sobre la interacción de la glándula pituitaria con la nicotina, se descubrió finalmente que la oxitocina se libera por separado de la vasopresina, y que la nicotina provoca específicamente un aumento en la liberación de esta última. Esta información era significativa para la humanidad - esto explicaba los efectos poco claros: la administración intracarotídea o intravenosa de nicotina iba acompañada de un aumento de la presión arterial, y la administración intraespinal de pequeñas dosis iba acompañada de su disminución, volveremos sobre estos efectos en la próxima parte del artículo.
Efectos "periféricos" de la nicotina.
Se sabe que la nicotina activa el sistema simpático y, en general, todos los acontecimientos siguientes son previsibles: aumenta la tensión arterial, aumenta la frecuencia cardíaca, aumenta la movilidad y la ansiedad debido a la producción de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales. Mientras tanto, los glucocorticoides tienen la propiedad de regular la inflamación y la respuesta inmunitaria. Incrementan la neutrofilopoyesis y aumentan el contenido de granulocitos neutrófilos en la sangre. También mejoran la respuesta del desarrollo de las células neutrófilas en la médula ósea a los factores de crecimiento G-CSF y GM-CSF y a las interleuquinas, reducen el efecto perjudicial de la radiación y la quimioterapia de los tumores malignos en la médula ósea y reducen el grado de neutropenia causado por estos efectos. Por ello, los glucocorticoides se utilizan ampliamente en medicina para la neutropenia causada por la quimioterapia y la radioterapia, así como para las leucemias y las enfermedades linfoproliferativas. Pero esto no es todo: la acetilcolina es un mediador preganglionar del sistema simpático, que provoca la liberación de adrenalina y sus efectos simpáticos. Inhiben la actividad de varias enzimas destructoras de tejidos - proteasas y nucleasas, metaloproteinasas de matriz, hialuronidasa, fosfolipasa A2 y otras, inhiben la síntesis de prostaglandinas, kininas, leucotrienos y otros mediadores inflamatorios a partir del ácido araquidónico. También reducen la permeabilidad de las barreras tisulares y las paredes vasculares, inhiben la exudación de líquido y proteínas en el foco de inflamación, la migración de leucocitos al foco (quimiotaxis) y la proliferación de tejido conjuntivo en el foco, estabilizan las membranas celulares, inhiben la peroxidación lipídica, la formación de radicales libres en el foco de inflamación y muchos otros procesos que intervienen en el desarrollo de la inflamación. La manifestación de los efectos inmunoestimulantes o inmunosupresores depende de la concentración de hormonas glucocorticoides en la sangre. El hecho es que la subpoblación de T-supresores es significativamente más sensible a los efectos depresores de bajas concentraciones de glucocorticoides que las subpoblaciones de T-helpers y T-killers, así como las células B.
También cabe mencionar que, dado que la nicotina tiene un efecto vasoconstrictor particular, algunos problemas pueden estar directamente relacionados con un suministro insuficiente de sangre al feto en las mujeres embarazadas. Existe una correlación entre el tabaquismo durante el embarazo y el desarrollo de obesidad infantil, de media, a la edad de 9 años. No se sabe si esto se debe al efecto de la nicotina sobre el hipotálamo en desarrollo y, como resultado, de ahí los trastornos del sistema endocrino, pero hasta ahora, esta hipótesis es la más común. Un ejemplo confirmado del efecto endocrinológico de la nicotina específicamente (en todos los experimentos presentados, las mujeres embarazadas / lactantes se inyectan con sales de nicotina de diversas maneras) en el feto puede ser el hecho de que causa alteraciones en la actividad de las células paratiroideas del feto junto con un aumento en la actividad de las células tiroideas. Junto con la activación de los sistemas simpáticos tanto de la madre como del feto, puede explicar por qué los hijos de madres expuestas a la nicotina suelen ser hiperactivos, caprichosos e irritables. Este efecto sigue siendo evidente durante el primer mes de vida en las ratas, pero no se han realizado más estudios.
Surgen otros problemas asociados a la hiperactividad a una edad temprana: se inhibe la actividad de las funciones promotoras neuronales; el niño llora en exceso, luego se vuelve apático y letárgico; palidez; en casos graves, el niño sufre privación del sueño; retraso en la memoria y problemas de aprendizaje (al igual que la hiperactividad, también se considera que el asma infantil está causado por la nicotina. Sin embargo, también se da en hijos de madres que experimentaron estrés durante el embarazo).
Además, la nicotina provoca un aumento del número de neuronas dopaminérgicas y de receptores de dopamina durante el periodo prenatal, lo que no es positivo para el feto: tras el nacimiento, tarde o temprano (durante la lactancia y tras su interrupción, mientras se mantiene el consumo de nicotina por parte de la madre), se interrumpirá su ingesta, disminuirá la cantidad de dopamina y esto sería perjudicial para todos los implicados. Las madres expuestas a la nicotina dan a luz niños con un peso corporal reducido. Pero esto no es tan interesante como el hecho de que también tienen un mayor contenido de TGF-β y óxido nítrico, marcadores de inflamación. El óxido nítrico se libera presumiblemente por el mecanismo comentado en el artículo. Además, entre las consecuencias retardadas figura el hecho de que la descendencia de los "consumidores de nicotina" tiene más probabilidades de formar un fenotipo hipertenso: la exposición prenatal a la nicotina activa el mecanismo de metilación del ADN, que regula la expresión de los genes del receptor de la angiotensina-II (AT-1aR, pero no AT-1bR).
Estrés oxidativo y apoptosis debidos al consumo de nicotina.
En el humo de los cigarrillos hay monóxidos de nitrógeno y de carbono, así como muchas otras sustancias (entre ellas sólo hay sustancias del registro de la lista de carcinógenos). También hay resinas, que simplemente no permiten que el intercambio de gases se produzca con normalidad en los pulmones. La apoptosis se produce específicamente debido a la activación de la caspasa-3 por formas activas de oxígeno; por cierto, esta cascada es bloqueada con éxito por el ácido ascórbico. La nicotina en sí no está en la lista de sustancias cancerígenas, y no sólo no causa apoptosis, sino que la previene. Tiene un efecto más citoprotector, especialmente sobre las neuronas. El tabaquismo en sí es una especie de factor inmunosupresor, y, al suprimir la respuesta inmune, aumenta el riesgo de desarrollar diversos tumores.
Los procesos de displasia se desarrollan en pacientes con antecedentes de tabaquismo debido al hecho de que las resinas se depositan en las paredes de los bronquios, alvéolos, el intercambio de gases se dificulta - y entonces las células comienzan a proliferar. Además, hay un estudio que demuestra que si una persona sigue fumando durante la quimioterapia/radioterapia, la eficacia del tratamiento se reduce significativamente debido a la resistencia inducida por la nicotina. Al suprimir el sistema inmunitario, la nicotina y otros productos de la combustión del tabaco aumentan el riesgo de proliferación de las células cancerosas ya existentes, estén donde estén. Además, las células tumorales viven principalmente de la glucólisis, por lo que la vasoconstricción provoca la hipoxia del órgano, el deterioro de su función, mientras que las células cancerosas prosperan allí. El cáncer más frecuente en los fumadores es el de pulmón, porque es donde se asientan los principales productos de combustión, además de la nicotina.
Entre otras cosas, el efecto de la nicotina sobre el sistema inmunitario es de gran interés. Puedes encontrar varias afirmaciones sobre este tema, que pueden confundirte fácilmente. Vamos a tratar de entender que la nicotina reduce la inmunidad sistémica, pero aumenta la inmunidad local - por ejemplo, la nicotina se utiliza para la enfermedad de Crohn, es decir, colitis causada por la toxina Clostridium Difficile (pero no de la ileítis), aumentando el nivel de IL-4, sustancia P y otros péptidos pro-inflamatorios. Pero en caso de quemaduras, reduce la cantidad de citoquinas proinflamatorias, que se forman en exceso en las lesiones térmicas (nos referimos a grupos de control que tenían quemaduras de al menos el 30% de la superficie corporal, de modo que la reacción proinflamatoria tenía un carácter sistémico). Los receptores Toll-like juegan un papel importante en el desarrollo de la sepsis, se descubrió mediante la administración intraperitoneal de nicotina (400 µg/kg) que inhibe estos receptores a través de a7nAchR activando la fosfoinositida-3 quinasa. Aunque es discutible si esto es bueno o malo en presencia de infección. Mediante el mismo a7nAchR, sorprendentemente, reduce el curso de la obesidad.
Además, los diabéticos/obesos fumadores tienen menos probabilidades de padecer colitis ulcerosa, que también aparece como resultado de la inflamación local. De la misma manera antiinflamatoria, a través de α7nAchR, protege los riñones de la isquemia, reduciendo la cantidad de factor de necrosis tumoral alfa, varias quimiocinas, y también previniendo la infiltración de neutrófilos. A pesar de ello, la cuestión del nacimiento de niños con un contenido aumentado de marcadores inflamatorios sigue abierta.
En cuanto a la genética, los datos actuales indican que la nicotina puede regular la expresión de genes / proteínas implicadas en diversas funciones, tales como ERK1 / 2, CREB y C-FOS, y también modular algunas vías bioquímicas, por ejemplo, con mitógeno - activado proteína quinasa A (MARK), la señalización de la fosfatidilinositol fosfatasa, un factor de crecimiento de señalización, y ubiquitina-proteasoma vías. Los tres genes asociados a la adicción a la nicotina son el receptor de estrógenos 1 (ESR1), la arrestina beta 1 (ARRB1) y el ARRB2. El ESR1, como receptor nuclear específico de hormonas sexuales, está ampliamente distribuido en las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y puede modular la liberación de neurotransmisores del sistema de recompensa del cerebro. Además, el ESR1 también desempeña un papel importante en el proceso de apoptosis. ARRB1 y ARRB2 se utilizan ampliamente como proteínas de construcción. Pueden regular varias proteínas de señalización intracelular implicadas en la proliferación y diferenciación celular, y desempeñan un papel fundamental en las propiedades mitogénicas y antiapoptóticas de la nicotina. Se realizaron experimentos en ratas con exposición a la nicotina y posterior interrupción brusca de su ingesta (3,2 mg / kg / día, 14 días): las hembras intactas mostraron ansiedad y aumento de la expresión de los genes CRF, UCN y DRD1. Durante la administración de nicotina, las hembras intactas mostraron una disminución de la expresión de los genes CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 y un aumento de CRF-BP. Este patrón de resultados estuvo ausente en las hembras con ovariectomía.
Estos procesos se localizan en el núcleo accumbens. En otras palabras, cuando se interrumpió la administración de nicotina, los genes asociados al estrés se activaron en el núcleo accumbens. La relación con la nicotina también está determinada de forma bastante significativa por un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen rs16969968, un gen que codifica la subunidad α5 del receptor de acetilcolina. Se pidió a los sujetos que fumaran regularmente cigarrillos que contenían nicotina (0,60 mg) y placebo (<0,05 mg). Los homocigotos portadores del alelo analizado (G: G) mostraron un volumen de calada significativamente reducido, mientras que los portadores de alelos polimórficos (A: G o A: A) inhalaron un volumen equivalente tanto de placebo como de cigarrillos reales. Los datos obtenidos sugieren que el volumen de una calada puede ser un criterio fenotípico objetivo más útil que el número de cigarrillos diarios.
Como la nicotina tiene un efecto directo sobre el sistema nervioso central, la gente empezó a buscar la razón, y la encontró. Y ni siquiera una. Los genetistas ubicuos también tuvieron su papel: enfocando la situación desde su lado, encontraron mucho más de un gen relacionado con el desarrollo de la adicción a la nicotina. Los biólogos moleculares no se quedaron atrás: encontraron los objetos de su atención tanto en el sistema nervioso central como fuera de él.
Una de las razones más populares es la similitud de la nicotina con la acetilcolina. La mayoría de los nAChR del sistema nervioso central se localizan presinápticamente y modulan la liberación de acetilcolina, dopamina, serotonina, glutamato, ácido gamma-aminobutírico (GABA) y norepinefrina. Los nAChR también pueden localizarse postsinápticamente, por ejemplo, en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (ATV). Los dos nAChR más comúnmente expresados en el cerebro son los α4β2 o los α7 nAChR. La estimulación de los nAChR α4β2 localizados en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral hace que su producción de neurotransmisores pase del modo tónico al fásico. Este acontecimiento provoca, por ejemplo, un aumento de la liberación de dopamina tanto en los núcleos adyacentes como en el área tegmental ventral, que es el inicio de las vías dopaminérgicas mesocortical y mesolímbica. La región tegmental ventral está ampliamente implicada en los sistemas de recompensa, o mejor dicho, es un conjunto de muchas vías nerviosas.
Hipocampo.
El hipocampo forma parte del sistema límbico. Participa en la formación de las emociones, la retención de la atención, el almacenamiento de la memoria a corto plazo y su transformación en memoria a largo plazo. También forma la memoria espacial, gracias a la cual navegamos mejor por el terreno y encontramos el camino más corto hacia nuestro destino. Al mismo tiempo, realiza las funciones opuestas: olvidar, filtrar la información necesaria de la innecesaria. Cabe mencionar que uno de los primeros signos diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer es la pérdida de volumen del tejido del hipocampo. Esta bella estructura expresa grandes cantidades de nAchR (la plasticidad sináptica y la actividad a largo plazo del hipocampo están asociadas a su activación): el efecto de la nicotina sobre estos receptores imita la acción de un mediador normal. El hipocampo recibe proyecciones aferentes colinérgicas desde el giro dentado, los núcleos basales, el frenillo (habénula) y el área tegmental. Además, se demuestra que en el hipocampo se expresan receptores de glucocorticoides, así como todo un conjunto de receptores de glutamato metabotrópicos, divididos en AMPA y NMDA en función de su efecto, así como por su efecto sobre la excitotoxicidad en 3 grupos: el primer grupo - mGlu1, mGlu5; el segundo grupo - mGlu2, mGlu3; el tercer grupo - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
La estimulación de estos receptores tiene un efecto excitante sobre las neuronas, además, con un aumento del contenido de Ca2+. La densidad de los receptores ionotrópicos de glutamato AMPA y NMDA es aún mayor allí. Es interesante que los receptores metabotrópicos regulen el trabajo de los ionotrópicos, activen cascadas de señalización intracelular que conduzcan a la modificación de otras proteínas, por ejemplo, los canales iónicos. Esto puede acabar modificando la excitabilidad de la sinapsis, por ejemplo, inhibiendo la neurotransmisión, o modulando o incluso induciendo reacciones postsinápticas: el primer grupo aumenta la actividad de los receptores NMDA y el riesgo de excitotoxicidad, los grupos 2 y 3 inhiben estos procesos. La excitotoxicidad es un proceso patológico que conduce al daño y la muerte de las células nerviosas bajo la influencia de neurotransmisores que pueden hiperactivar los receptores NMDA y AMPA. Al mismo tiempo, la entrada excesiva de calcio en la célula activa una serie de enzimas (fosfolipasas, endonucleasas, proteasas) que destruyen las estructuras citosólicas. La ingesta excesiva de calcio también conduce a la puesta en marcha de la apoptosis celular, que sin duda desempeña un papel en la patogénesis de diversas enfermedades neurodegenerativas.
Además, el hipocampo expresa receptores de orexina del primer tipo (OX1) (a las orexinas secretadas por el hipotálamo y que desempeñan uno de los papeles clave en la regulación del sueño/vigilia, y también del metabolismo general), así como receptores para la leptina, por lo que se describirán en el contexto del hipotálamo. Existen trabajos que prueban que la ingesta aguda y crónica de nicotina mejora la memoria de trabajo, y el bloqueo de los receptores, por el contrario, provoca un debilitamiento de la asimilación y memorización de la información en sujetos experimentales. Además de estas observaciones, algunos síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer mejoran con el uso clínico de inhibidores de la acetilcolinesterasa. Sin embargo, los niveles elevados de nicotina no afectan selectivamente a los nAChR, y existen pruebas de la implicación de ambos receptores (nicotínicos y muscarínicos) en los procesos de aprendizaje y memoria.
Mediante hibridación del ARNm, se comprobó que las subunidades α7 y β2 se expresan en mayor número que las demás, aunque en general están presentes todos los tipos de subunidades. Al mismo tiempo, su expresión es mayor dentro de las interneuronas, sin embargo, la mayoría de las piramidales resultan ser altamente exhibidoras de estas subunidades. Esto es importante porque es la composición de los nAChR la que dicta sus propiedades farmacológicas y determina el curso de los cambios en el potencial de membrana, incluida la magnitud relativa de los cambios en el Ca2+ intracelular. El flujo de calcio desde el exterior estimula su liberación desde las reservas intracelulares. Este es el papel de la nicotina como regulador y, si es necesario, amplificador de la liberación del neurotransmisor. Aunque los nAChR son canales iónicos tanto para el Na+ como para el K+, es un aumento de la concentración de calcio intracelular lo que afecta a la liberación de transmisores: se produce un aumento del glutamato, una disminución del GABA y un aumento del nivel de adrenalina.
Curiosamente, la combinación de la liberación presináptica de glutamato inducida por la nicotina y la despolarización postsináptica (a través de la nicotina sola) da lugar a un aumento estable y elevado de la concentración de calcio intracelular, que proporciona la notoria plasticidad sináptica.
En la neurona postsináptica se expresan, entre otros, los receptores ionotrópicos de glutamato AMPA y NMDA. Dos formas de potenciación a largo plazo (LTP) dependiente de NMDA en las sinapsis hipocampales de la región C1 pueden clasificarse por su sensibilidad a los inhibidores de la proteína quinasa A (PKA). El nivel de PKA desempeña un papel clave en la formación de la memoria a largo plazo, de la que es responsable el hipocampo. Los mecanismos moleculares de la acción de la nicotina en la formación de la memoria aún no se han dilucidado por completo, pero hay algunas conclusiones: la memoria a corto plazo se estima en el intervalo de tiempo de hasta 2 horas después del entrenamiento, la memoria a largo plazo supera las 4 horas. Por lo tanto, cuando se expone a la nicotina, el nivel de PKA se midió en diferentes intervalos de tiempo, y resultó que casi no cambió desde el nivel inicial hasta 2-3 horas. Pero justo después de 4 horas aumentó de forma bastante brusca. El aumento también se registró después de 8 y 24 horas.
La dependencia del nivel de proteína quinasa A del tiempo transcurrido desde la administración de nicotina (izquierda - hipocampo posterior, derecha - hipocampo anterior). En el experimento se administró solución salina y nicotina: ST, NT - administración de solución salina y nicotina seguida de entrenamiento, SH, NH - introducción de nicotina y solución salina seguida de mantenimiento en condiciones normales.
Así pues, se sugirió que la nicotina estimula la memoria a largo plazo, aunque no está muy claro cómo exactamente: si se centra en la memoria a corto plazo, que posteriormente refuerza la memoria a largo plazo, o influye directamente en esta última. Una cosa es segura: la nicotina potencia la acumulación, el almacenamiento y la reproducción de la información de la memoria a largo plazo. Esto también se demuestra midiendo el nivel de las quinasas de señalización reguladas extracelularmente (ERK½), que, a su vez, desempeñan uno de los papeles principales en la formación de la memoria, y su inhibición no permite que la nicotina module el hipocampo, lo que confirma una vez más su papel en la formación de la memoria. Hasta ahora, todas las explicaciones se reducen al hecho de que los receptores α4β2 se expresan en grandes cantidades en el hipocampo, pasando calcio a su interior, lo que no sólo provoca despolarización, sino que también en algunos casos sirve como mensajero intracelular, activando vías de señalización en las que intervienen PKA y ERK½, lo que conduce a los efectos antes mencionados.
Así, la transmisión de una señal excitante va seguida de un aumento del calcio intracelular, lo que potencia todas las funciones del hipocampo. Asimismo, el papel de la nicotina en la modulación de los procesos cognitivos viene determinado por la inducción de oscilaciones de frecuencia gamma en el córtex (30-80 Hz) a través de los receptores nicotínicos. Un efecto similar tiene la activación de los receptores de kainato: esto se correlaciona con una mejora del aprendizaje, la memoria y la atención. Al mismo tiempo, la estimulación de los receptores D3 a la dopamina inhibe este ritmo. Y, en general, su estimulación actúa "al revés que" la acetilcolina, provocando depresión cognitiva, deterioro de la memoria de trabajo y, en general, se sospecha que es una de las causas de la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y el Parkinson. Los antagonistas de estos receptores se utilizan en algunos casos como antipsicóticos.
Además de los nAChR, los receptores glucocorticoides se expresan en el hipocampo: la nicotina activa el sistema simpático, bajo su influencia se activan las glándulas suprarrenales, liberando los conocidos glucocorticoides. Además de sus conocidas funciones, como el aumento de la presión arterial, los niveles de glucosa en sangre y la frecuencia cardiaca, existe un efecto más interesante: los glucocorticoides aumentan la sensibilidad del miocardio a las catecolaminas, pero al mismo tiempo tienen un efecto sistémico sobre los receptores de catecolaminas, con numerosos de sus ligandos, impidiendo su desensibilización. Los receptores de kainato forman canales iónicos permeables a los iones de sodio y potasio. La cantidad de sodio y potasio que puede atravesar el canal por segundo (su conductividad) es similar a la de los canales del receptor AMPA. Sin embargo, el ascenso y descenso de los potenciales postsinápticos generados por el receptor de kainato se producen más lentamente que los del receptor AMPA. Los receptores de kainato desempeñan un papel en las membranas extrasinápticas, en particular en los axones. La activación de estos receptores extrasinápticos conduce a la facilitación del potencial de acción en las fibras musgosas del hipocampo y en las interneuronas. Su activación se produce de la misma manera que la de los NMDA: un aumento de fondo del calcio intracelular debido a la acción de los nAChR, así como de otros receptores ionotrópicos de glutamato en general, lo que, por supuesto, hace más "dinámico" el trabajo de las neuronas.
Existen pruebas de que fumar inhibe la MAO, sin embargo, se ha demostrado que otros productos de combustión del tabaco también la inhiben, aunque no está claro cuáles. No obstante, si se administra nicotina al fumar, la inhibición de la MAO es evidente de cualquier forma. Por lo tanto, podemos hablar del efecto incluso sobre los receptores metabotrópicos de serotonina 5-HT4, que están presentes en el hipocampo en un número reducido. Más concretamente, no deberíamos hablar de los receptores en sí, sino de la inhibición de la descomposición de la serotonina, que media sus efectos. También hay muchos receptores cannabinoides localizados en el hipocampo. Para saber más sobre ellos, podemos referirnos a un estudio que demostró que la activación de los receptores cannabinoides contribuye al aumento de la producción de acetilcolina en aquellas neuronas donde se expresan conjuntamente - principalmente en el córtex, hipocampo, cuerpo estriado. Así, el efecto de la nicotina provoca una disminución de la inhibición de las neuronas del hipocampo. La exposición regular a la nicotina también provoca un aumento del número de receptores. Por lo tanto, cuando se interrumpe la ingesta de nicotina, el hipocampo se deprime. Como consecuencia, se produce una disminución de la concentración, la atención, un deterioro de la memoria, fallos en el estado de ánimo y trastornos metabólicos, así como trastornos de los ciclos de sueño y vigilia.
Corteza prefrontal.
La corteza prefrontal dorsal está más interconectada con las regiones del cerebro responsables de la atención, la actividad cognitiva y las habilidades motoras, mientras que la corteza prefrontal ventral está interconectada con las regiones del cerebro responsables de las emociones. El córtex prefrontal medial participa en la generación de las fases tercera y cuarta del sueño de ondas lentas (estas fases se denominan "sueño profundo"), y su atrofia se asocia a una reducción de la relación entre el tiempo de sueño profundo y el tiempo total de sueño. Esto provoca un deterioro en la consolidación de la memoria, es decir, su transferencia del corto plazo al largo plazo. Una de las funciones básicas del córtex prefrontal es la gestión compleja de la actividad mental y motora de acuerdo con objetivos y planes internos. Desempeña un papel fundamental en la creación de estructuras cognitivas y planes de acción complejos, la toma de decisiones, el control y la regulación de actividades tanto internas como externas, como el comportamiento y la interacción sociales.
Las funciones de control del córtex prefrontal se manifiestan en la diferenciación de pensamientos y motivos contradictorios y la elección entre ellos, la diferenciación e integración de objetos y conceptos, la predicción de las consecuencias de esta actividad y su ajuste de acuerdo con el resultado deseado, la regulación emocional, el control volitivo, la concentración de la atención en los objetos necesarios. El córtex prefrontal está fuertemente conectado con el sistema límbico, aunque no pertenece del todo a él: es más "racional". Envía señales de prohibición que le ayudan a mantener el sistema límbico bajo control. En otras palabras, determina la oportunidad de pensar racionalmente, y no sólo con las emociones. Cuando hay una disminución de la actividad o daños en esta zona del cerebro, especialmente en su parte izquierda, el córtex prefrontal ya no es capaz de influir adecuadamente en el sistema límbico, y esto puede causar una mayor predisposición a la depresión, pero sólo si el sistema límbico se vuelve hiperactivo. Una ilustración clásica de esto pueden ser los pacientes que han sufrido una hemorragia en el lóbulo frontal izquierdo del cerebro. El sesenta por ciento de estos pacientes desarrollan una depresión grave en el primer año tras el ictus. En este sentido, se revela una correlación entre el tabaquismo y la depresión, el trastorno por déficit de atención y trastornos similares. El córtex prefrontal también tiene conexiones mutuas con el sistema activador del tallo, y el funcionamiento de las regiones prefrontales depende en gran medida del equilibrio activación/inhibición. La corteza prefrontal es rica en receptores de acetilcolina, D4, glutamato y GABA. El hecho es que el córtex prefrontal realiza muchas funciones complejas, que necesitan ser unidas y ordenadas, por lo que vale la pena activar el glutamato o la acetilcolina en alguna parte, y frenarlos en otra.
Amígdala.
Debido a sus conexiones con el hipotálamo, la amígdala afecta al sistema endocrino, así como al comportamiento reproductivo. Las funciones de la amígdala están asociadas con la provisión de comportamiento defensivo, vegetativo, motor, reacciones emocionales, motivación del comportamiento reflejo condicionado. Obviamente, están directamente relacionadas con el estado de ánimo de una persona, sus sentimientos, instintos y, posiblemente, con el recuerdo de acontecimientos recientes. La amígdala reacciona con muchos de sus núcleos a irritaciones visuales, auditivas, interoceptivas, olfativas, cutáneas. Todas estas irritaciones repercuten en la actividad de los núcleos de la amígdala, es decir, los núcleos de la amígdala son polisensoriales. La reacción del núcleo a estímulos externos dura, por regla general, hasta 85 ms, es decir, significativamente menos que la reacción a tales estímulos del nuevo córtex. La amígdala desempeña un papel importante en la formación de las emociones.
En humanos y animales, esta estructura cerebral subcortical está implicada en la formación de emociones tanto negativas (miedo) como positivas (placer), en la formación de la memoria, especialmente reciente y asociativa. Los trastornos en el funcionamiento de la amígdala provocan diversas formas de miedo patológico, agresividad, depresión y shock postraumático en las personas. La amígdala es rica en receptores de glucocorticoides y, por tanto, es especialmente sensible al estrés. También hay receptores opioides delta (δ) (DOP) responsables de la analgesia, los efectos antidepresivos, la dependencia física y receptores kappa-opioides (KOP) que provocan aforia, miosis, inhibición de la producción de ADH. Cuando se activa el receptor opioide, se inhibe la adenilato ciclasa, que desempeña un papel importante en la síntesis del mensajero secundario AMPc (AMPc), así como en la regulación de los canales iónicos. El cierre de los canales de calcio dependientes de potencial en la neurona presináptica conduce a una disminución de la liberación de neurotransmisores excitatorios (como el glutamato). Y la activación de los canales de potasio en la neurona postsináptica provoca la hiperpolarización de la membrana. Esto reduce la sensibilidad de la neurona a los neurotransmisores excitatorios. La administración sistémica de nicotina provoca la liberación de opioides endógenos (endorfinas, encefalinas y dinorfinas).
Además, la administración sistémica de nicotina induce la liberación de metionina-encefalina en las astas dorsales de la médula espinal. Así pues, la nicotina tiene efectos neurofisiológicos agudos, incluido un efecto antinociceptivo, y también tiene la capacidad de activar el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA). La implicación del sistema opioide endógeno en la analgesia está mediada por los nAChR α4β2 y α7, mientras que la activación del eje HPA está mediada por los α4β2, no por los α7. Esto lleva a los investigadores a creer que los efectos de la nicotina sobre los sistemas opioides endógenos están mediados por α7, y no por α4β2. El antagonista de los receptores opioides naloxona (NLX) provoca abstinencia de nicotina tras su administración repetida, y la abstinencia de nicotina inducida por NLX se inhibe mediante la introducción de un antagonista de los receptores opioides. La abstinencia de nicotina inducida por NLX también se inhibe mediante la administración de un antagonista α7, pero no de un antagonista α4β2. En resumen, estos datos indican que la analgesia inducida por NLX y el desarrollo de dependencia física median sistemas opioides endógenos, a través de a7 nAchRsF. Los receptores de glutamato AMPA, así como los receptores para oxitocina, activan la amígdala a través de sus receptores, y el hecho mismo de activar la amígdala, provoca los mismos efectos: reducción de la ansiedad y fomento de las interacciones sociales, efecto estimulante. Curiosamente, los receptores del neuropéptido Y modulan el trabajo de los receptores GABA y NMDA, lo que en última instancia tiene el efecto estimulante ya mencionado.
En la amígdala, hay una alta densidad de receptores D1 asociados a proteínas G y activadores de la adenilato ciclasa. También tienen inhibición postsináptica, lo que es un excelente "fusible" debido al hecho de que la sobreestimulación de la amígdala en condiciones de depresión y estrés crónico se asocia con un aumento de la ansiedad y la agresividad. Es precisamente por la formación de emociones en respuesta a la administración de nicotina, y la formación de la memoria, reacciones, reflejos. La amígdala desempeña un papel importante en la adicción a la nicotina y en la mediación de sus efectos.
Hipotálamo.
La última de las dianas más importantes de la nicotina en el sistema nervioso central es el hipotálamo. El contacto con la nicotina activa las neuronas POMK, que, según un artículo publicado en Science, reducen el apetito a través de su activación. Asimismo, las neuronas POMK están implicadas en las reacciones analgésicas, descritas anteriormente. Además, la nicotina aumenta la secreción del neuropéptido Y. Sin embargo, no todo está claro sobre este neuropéptido, que se estudiará más adelante. El hipotálamo también expresa receptores para la leptina, para las orexinas (OX2) y, además, también segrega orexinas. Las orexinas (también conocidas como hipocretinas 1 y 2) intervienen en la regulación del apetito, el sueño y la adicción a ciertas sustancias estupefacientes. Si hay una carencia de orexinas, se desarrollan la narcolepsia y la obesidad, a pesar de que puede haber pérdida de apetito. Si hay un exceso de orexinas, por el contrario, aparecen el insomnio y la anorexia. La actividad de las orexinas también está asociada a procesos metabólicos (lipólisis), al aumento de la presión arterial e incluso a los procesos de regulación del ciclo menstrual en las mujeres y de regulación de la expresión génica en las células de sertoli en los hombres. También parecen responder a los niveles de glucosa en sangre.
Se ha demostrado que la ingesta crónica de nicotina aumenta el nivel de orexinas, aunque no se sabe cómo. Los autores se limitan a opinar que el efecto se produce a través de un mecanismo α4β2-dependiente, que fue revelado por más de un método de inmunohistoquímica. El principal indicador fue el nivel de subunidades MRNA del receptor nicotínico. Personalmente, yo supondría que todo esto se debe a la activación de las neuronas de orexina (por cierto, no son tantas, sólo unos miles por cerebro, sin embargo, tienen proyecciones a otras zonas importantes).
Hay que mencionar que la ingesta de nicotina provoca la liberación de norepinefrina del núcleo paraventricular del hipotálamo. Por cierto, lo mismo ocurrirá simultáneamente en la amígdala a través de la potenciación NMDA y a través de cascadas en las que interviene el óxido nítrico. Dado que el hipotálamo está estrechamente relacionado con la glándula pituitaria, es esencial señalar que en los experimentos sobre la interacción de la glándula pituitaria con la nicotina, se descubrió finalmente que la oxitocina se libera por separado de la vasopresina, y que la nicotina provoca específicamente un aumento en la liberación de esta última. Esta información era significativa para la humanidad - esto explicaba los efectos poco claros: la administración intracarotídea o intravenosa de nicotina iba acompañada de un aumento de la presión arterial, y la administración intraespinal de pequeñas dosis iba acompañada de su disminución, volveremos sobre estos efectos en la próxima parte del artículo.
Efectos "periféricos" de la nicotina.
Se sabe que la nicotina activa el sistema simpático y, en general, todos los acontecimientos siguientes son previsibles: aumenta la tensión arterial, aumenta la frecuencia cardíaca, aumenta la movilidad y la ansiedad debido a la producción de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales. Mientras tanto, los glucocorticoides tienen la propiedad de regular la inflamación y la respuesta inmunitaria. Incrementan la neutrofilopoyesis y aumentan el contenido de granulocitos neutrófilos en la sangre. También mejoran la respuesta del desarrollo de las células neutrófilas en la médula ósea a los factores de crecimiento G-CSF y GM-CSF y a las interleuquinas, reducen el efecto perjudicial de la radiación y la quimioterapia de los tumores malignos en la médula ósea y reducen el grado de neutropenia causado por estos efectos. Por ello, los glucocorticoides se utilizan ampliamente en medicina para la neutropenia causada por la quimioterapia y la radioterapia, así como para las leucemias y las enfermedades linfoproliferativas. Pero esto no es todo: la acetilcolina es un mediador preganglionar del sistema simpático, que provoca la liberación de adrenalina y sus efectos simpáticos. Inhiben la actividad de varias enzimas destructoras de tejidos - proteasas y nucleasas, metaloproteinasas de matriz, hialuronidasa, fosfolipasa A2 y otras, inhiben la síntesis de prostaglandinas, kininas, leucotrienos y otros mediadores inflamatorios a partir del ácido araquidónico. También reducen la permeabilidad de las barreras tisulares y las paredes vasculares, inhiben la exudación de líquido y proteínas en el foco de inflamación, la migración de leucocitos al foco (quimiotaxis) y la proliferación de tejido conjuntivo en el foco, estabilizan las membranas celulares, inhiben la peroxidación lipídica, la formación de radicales libres en el foco de inflamación y muchos otros procesos que intervienen en el desarrollo de la inflamación. La manifestación de los efectos inmunoestimulantes o inmunosupresores depende de la concentración de hormonas glucocorticoides en la sangre. El hecho es que la subpoblación de T-supresores es significativamente más sensible a los efectos depresores de bajas concentraciones de glucocorticoides que las subpoblaciones de T-helpers y T-killers, así como las células B.
También cabe mencionar que, dado que la nicotina tiene un efecto vasoconstrictor particular, algunos problemas pueden estar directamente relacionados con un suministro insuficiente de sangre al feto en las mujeres embarazadas. Existe una correlación entre el tabaquismo durante el embarazo y el desarrollo de obesidad infantil, de media, a la edad de 9 años. No se sabe si esto se debe al efecto de la nicotina sobre el hipotálamo en desarrollo y, como resultado, de ahí los trastornos del sistema endocrino, pero hasta ahora, esta hipótesis es la más común. Un ejemplo confirmado del efecto endocrinológico de la nicotina específicamente (en todos los experimentos presentados, las mujeres embarazadas / lactantes se inyectan con sales de nicotina de diversas maneras) en el feto puede ser el hecho de que causa alteraciones en la actividad de las células paratiroideas del feto junto con un aumento en la actividad de las células tiroideas. Junto con la activación de los sistemas simpáticos tanto de la madre como del feto, puede explicar por qué los hijos de madres expuestas a la nicotina suelen ser hiperactivos, caprichosos e irritables. Este efecto sigue siendo evidente durante el primer mes de vida en las ratas, pero no se han realizado más estudios.
Surgen otros problemas asociados a la hiperactividad a una edad temprana: se inhibe la actividad de las funciones promotoras neuronales; el niño llora en exceso, luego se vuelve apático y letárgico; palidez; en casos graves, el niño sufre privación del sueño; retraso en la memoria y problemas de aprendizaje (al igual que la hiperactividad, también se considera que el asma infantil está causado por la nicotina. Sin embargo, también se da en hijos de madres que experimentaron estrés durante el embarazo).
Además, la nicotina provoca un aumento del número de neuronas dopaminérgicas y de receptores de dopamina durante el periodo prenatal, lo que no es positivo para el feto: tras el nacimiento, tarde o temprano (durante la lactancia y tras su interrupción, mientras se mantiene el consumo de nicotina por parte de la madre), se interrumpirá su ingesta, disminuirá la cantidad de dopamina y esto sería perjudicial para todos los implicados. Las madres expuestas a la nicotina dan a luz niños con un peso corporal reducido. Pero esto no es tan interesante como el hecho de que también tienen un mayor contenido de TGF-β y óxido nítrico, marcadores de inflamación. El óxido nítrico se libera presumiblemente por el mecanismo comentado en el artículo. Además, entre las consecuencias retardadas figura el hecho de que la descendencia de los "consumidores de nicotina" tiene más probabilidades de formar un fenotipo hipertenso: la exposición prenatal a la nicotina activa el mecanismo de metilación del ADN, que regula la expresión de los genes del receptor de la angiotensina-II (AT-1aR, pero no AT-1bR).
Estrés oxidativo y apoptosis debidos al consumo de nicotina.
En el humo de los cigarrillos hay monóxidos de nitrógeno y de carbono, así como muchas otras sustancias (entre ellas sólo hay sustancias del registro de la lista de carcinógenos). También hay resinas, que simplemente no permiten que el intercambio de gases se produzca con normalidad en los pulmones. La apoptosis se produce específicamente debido a la activación de la caspasa-3 por formas activas de oxígeno; por cierto, esta cascada es bloqueada con éxito por el ácido ascórbico. La nicotina en sí no está en la lista de sustancias cancerígenas, y no sólo no causa apoptosis, sino que la previene. Tiene un efecto más citoprotector, especialmente sobre las neuronas. El tabaquismo en sí es una especie de factor inmunosupresor, y, al suprimir la respuesta inmune, aumenta el riesgo de desarrollar diversos tumores.
Los procesos de displasia se desarrollan en pacientes con antecedentes de tabaquismo debido al hecho de que las resinas se depositan en las paredes de los bronquios, alvéolos, el intercambio de gases se dificulta - y entonces las células comienzan a proliferar. Además, hay un estudio que demuestra que si una persona sigue fumando durante la quimioterapia/radioterapia, la eficacia del tratamiento se reduce significativamente debido a la resistencia inducida por la nicotina. Al suprimir el sistema inmunitario, la nicotina y otros productos de la combustión del tabaco aumentan el riesgo de proliferación de las células cancerosas ya existentes, estén donde estén. Además, las células tumorales viven principalmente de la glucólisis, por lo que la vasoconstricción provoca la hipoxia del órgano, el deterioro de su función, mientras que las células cancerosas prosperan allí. El cáncer más frecuente en los fumadores es el de pulmón, porque es donde se asientan los principales productos de combustión, además de la nicotina.
Entre otras cosas, el efecto de la nicotina sobre el sistema inmunitario es de gran interés. Puedes encontrar varias afirmaciones sobre este tema, que pueden confundirte fácilmente. Vamos a tratar de entender que la nicotina reduce la inmunidad sistémica, pero aumenta la inmunidad local - por ejemplo, la nicotina se utiliza para la enfermedad de Crohn, es decir, colitis causada por la toxina Clostridium Difficile (pero no de la ileítis), aumentando el nivel de IL-4, sustancia P y otros péptidos pro-inflamatorios. Pero en caso de quemaduras, reduce la cantidad de citoquinas proinflamatorias, que se forman en exceso en las lesiones térmicas (nos referimos a grupos de control que tenían quemaduras de al menos el 30% de la superficie corporal, de modo que la reacción proinflamatoria tenía un carácter sistémico). Los receptores Toll-like juegan un papel importante en el desarrollo de la sepsis, se descubrió mediante la administración intraperitoneal de nicotina (400 µg/kg) que inhibe estos receptores a través de a7nAchR activando la fosfoinositida-3 quinasa. Aunque es discutible si esto es bueno o malo en presencia de infección. Mediante el mismo a7nAchR, sorprendentemente, reduce el curso de la obesidad.
Además, los diabéticos/obesos fumadores tienen menos probabilidades de padecer colitis ulcerosa, que también aparece como resultado de la inflamación local. De la misma manera antiinflamatoria, a través de α7nAchR, protege los riñones de la isquemia, reduciendo la cantidad de factor de necrosis tumoral alfa, varias quimiocinas, y también previniendo la infiltración de neutrófilos. A pesar de ello, la cuestión del nacimiento de niños con un contenido aumentado de marcadores inflamatorios sigue abierta.
En cuanto a la genética, los datos actuales indican que la nicotina puede regular la expresión de genes / proteínas implicadas en diversas funciones, tales como ERK1 / 2, CREB y C-FOS, y también modular algunas vías bioquímicas, por ejemplo, con mitógeno - activado proteína quinasa A (MARK), la señalización de la fosfatidilinositol fosfatasa, un factor de crecimiento de señalización, y ubiquitina-proteasoma vías. Los tres genes asociados a la adicción a la nicotina son el receptor de estrógenos 1 (ESR1), la arrestina beta 1 (ARRB1) y el ARRB2. El ESR1, como receptor nuclear específico de hormonas sexuales, está ampliamente distribuido en las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y puede modular la liberación de neurotransmisores del sistema de recompensa del cerebro. Además, el ESR1 también desempeña un papel importante en el proceso de apoptosis. ARRB1 y ARRB2 se utilizan ampliamente como proteínas de construcción. Pueden regular varias proteínas de señalización intracelular implicadas en la proliferación y diferenciación celular, y desempeñan un papel fundamental en las propiedades mitogénicas y antiapoptóticas de la nicotina. Se realizaron experimentos en ratas con exposición a la nicotina y posterior interrupción brusca de su ingesta (3,2 mg / kg / día, 14 días): las hembras intactas mostraron ansiedad y aumento de la expresión de los genes CRF, UCN y DRD1. Durante la administración de nicotina, las hembras intactas mostraron una disminución de la expresión de los genes CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 y un aumento de CRF-BP. Este patrón de resultados estuvo ausente en las hembras con ovariectomía.
Estos procesos se localizan en el núcleo accumbens. En otras palabras, cuando se interrumpió la administración de nicotina, los genes asociados al estrés se activaron en el núcleo accumbens. La relación con la nicotina también está determinada de forma bastante significativa por un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen rs16969968, un gen que codifica la subunidad α5 del receptor de acetilcolina. Se pidió a los sujetos que fumaran regularmente cigarrillos que contenían nicotina (0,60 mg) y placebo (<0,05 mg). Los homocigotos portadores del alelo analizado (G: G) mostraron un volumen de calada significativamente reducido, mientras que los portadores de alelos polimórficos (A: G o A: A) inhalaron un volumen equivalente tanto de placebo como de cigarrillos reales. Los datos obtenidos sugieren que el volumen de una calada puede ser un criterio fenotípico objetivo más útil que el número de cigarrillos diarios.
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