Introducción
La pentazocina, comercializada bajo la marca Talwin entre otras, es un analgésico utilizado para tratar el dolor moderado a intenso. Se cree que actúa activando (agonizando) los receptores κ-opioides (KOR) y los receptores μ-opioides (MOR). Como tal, se denomina opioide, ya que produce sus efectos sobre el dolor al interactuar con los receptores opioides. Desde el punto de vista químico, se clasifica como un benzomorfo, y se presenta en dos enantiómeros, que son moléculas que son imágenes especulares exactas (no superponibles) la una de la otra. Se patentó en 1960 y su uso médico se aprobó en 1964. Normalmente, en sus formulaciones orales, se combina con naloxona para evitar que las personas trituren los comprimidos, los disuelvan en un disolvente (como el agua) y se los inyecten para colocarse (ya que la naloxona administrada por vía oral no produce efectos opiáceos, mientras que la administración intravenosa o intramuscular sí los produce).
Equipo y cristalería:- Matraces de fondo redondo (RBF) de 2 L y 500 mL;
- Agitador magnético con calentador;
- Varilla de vidrio y espátula;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Balanza de laboratorio (de 0,1 a 200 g);
- Condensador de reflujo;
- Matraz Buchner y embudo (puede utilizarse un filtro Schott en lugar del embudo Buchner);
- Embudo de decantación de 1 L;
- Máquina Rotovap;
- Fuente de vacío;
- Pipeta Pasteur;
- Baño de agua;
- Vasos de precipitados de 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2.
Reactivos:
- 42,2 g de 2-fenilcloroetano (1);
- 35,7 g de 3,4-lutidina (2);
- 36,3 g de cloruro de p-metoxibencil magnesio (4);
- 6,0 g de 1-bromo-3-metil-2-buteno (7);
- 14 g de cloruro de amonio (NH4Cl);
- 200 mL de Acetona;
- 1,5 L de éter dietílico (Et2O);
- ~2 L Agua destilada
- ~300 mL Etanole (EtOH);
- 3,9 g Borohidruro sódico (NaBH4);
- 17,5 g Ácido fosfórico 85% (H3PO4);
- ~50 g Hidróxido de sodio;
- 9,1 g Ácido oxálico;
- 145 mL Ácido acético (AcOH);
- 285 mL Ácido bromhídrico 62% (HBr);
- 800 mL de alcohol isopropílico (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g de bicarbonato sódico (NaHCO3);
- 125 mL de dimetilfomamida (DMF);
- 5 mL Ácido clorhídrico (HCl) (25 mL solución acuosa);
- ~50 mL de hidróxido de amonio (NH4OH).
2-Dimetilalil-5,9-dimetil-2′-hidroxibenzomorfano:
Punto de ebullición: 403,5 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 145,4-147,2°C;
Peso molecular: 285,42 g/ mol;
Densidad: 1,0±0,1 g/mL;
Número CAS: 359-83-1.
Procedimiento
Cloruro de 1-bencil-3,4-dimetilpiridinio (3)Una disolución de 42,2 g de 2-fenilcloroetano (1) y 35,7 g de 3,4-lutidina (2) en 100 mL de acetona se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo (RBF) de 500 mL. El producto (3), obtenido en un rendimiento del 81-89 % en dos cosechas, m.p. 196-197°С.
1-Bencil-2-(p-metoxibencil)-3,4-dimeti-1,2,5,6-tetrahidropiridina (5)
El reactivo de Grignard de 36,3 g de cloruro de p-metoxibencilo (4) (usando 3 L de Et2O/ mol para reducir el acoplamiento) en 600 mL se añadió a 32,8 g de (3) en Et2O en 2 L de RBF. La mezcla se agitó y reflujo durante 1,5 h con condensador de reflujo y se vertió en una solución de NH4Cl 14 g en H2O. El bianisilo bruto se eliminó por filtración, la capa de Et2O se separó y se lavó con H2O, y la dihidropiridina se aisló como residuo bruto (57,5 g) por eliminación del Et2O. Se redujo en EtOH con 3,9 g de NaBH4 en H2O. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el EtOH se eliminó al vacío. La fase acuosa se extrajo con Et2O y esta última se extrajo en varias porciones con un total de 17,5 g de H3PO4 al 85% en 400 mL de H2O. La adición de un exceso de NaOH acuoso al 35% a los extractos ácidos, la extracción del aceite resultante en Et2O, el secado, la filtración y la concentración proporcionaron 32,5 g de base bruta. Seañadió a 9,1 g de ácido oxálico en 100 mL de acetona para precipitar 31,2 g de (5) oxalato, p.m. 153-158°С.
El reactivo de Grignard de 36,3 g de cloruro de p-metoxibencilo (4) (usando 3 L de Et2O/ mol para reducir el acoplamiento) en 600 mL se añadió a 32,8 g de (3) en Et2O en 2 L de RBF. La mezcla se agitó y reflujo durante 1,5 h con condensador de reflujo y se vertió en una solución de NH4Cl 14 g en H2O. El bianisilo bruto se eliminó por filtración, la capa de Et2O se separó y se lavó con H2O, y la dihidropiridina se aisló como residuo bruto (57,5 g) por eliminación del Et2O. Se redujo en EtOH con 3,9 g de NaBH4 en H2O. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el EtOH se eliminó al vacío. La fase acuosa se extrajo con Et2O y esta última se extrajo en varias porciones con un total de 17,5 g de H3PO4 al 85% en 400 mL de H2O. La adición de un exceso de NaOH acuoso al 35% a los extractos ácidos, la extracción del aceite resultante en Et2O, el secado, la filtración y la concentración proporcionaron 32,5 g de base bruta. Seañadió a 9,1 g de ácido oxálico en 100 mL de acetona para precipitar 31,2 g de (5) oxalato, p.m. 153-158°С.
5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfano (6)
Una mezcla de 53,8 g de oxalato de ( 5) crudo, 145 mL de AcOH y 285 mL de HBr al 62% se sometió a reflujo durante 22 h en RBF de 2 L, se concentró in vacuo y se diluyó con 800 mL de i-PrOH. La suspensión se agitó, se concentró a unos 250 mL, se enfrió y se filtró. El producto se recogió en EtOH y se precipitó con un volumen aproximadamente igual de Et2O para dar 23,7 g de (5) como el hidrobromuro, p.m. 259-262°С.
Una mezcla de 53,8 g de oxalato de ( 5) crudo, 145 mL de AcOH y 285 mL de HBr al 62% se sometió a reflujo durante 22 h en RBF de 2 L, se concentró in vacuo y se diluyó con 800 mL de i-PrOH. La suspensión se agitó, se concentró a unos 250 mL, se enfrió y se filtró. El producto se recogió en EtOH y se precipitó con un volumen aproximadamente igual de Et2O para dar 23,7 g de (5) como el hidrobromuro, p.m. 259-262°С.
2-Dimetilalil-5,9-dimetil-2′-hidroxibenzomorfano (pentazocina) (8)
Una mezcla agitada de 9,7 g. de 5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfano (6), 6,0 g de 1-bromo-3-metil-2-buteno (7), 5,0 g de bicarbonato sódico y 125 mL de dimetilfomamida (DMF) se sometió a reflujo durante 4,5 h en 500 mL de RBF con condensador de reflujo. La mezcla de reacción se filtró y la torta filtrada se lavó con etanol. El disolvente se eliminó al vacío, y el producto se disolvió en éter y se filtró a partir de una pequeña cantidad de material insoluble. La capa de éter se extrajo con 5 ml de ácido clorhídrico en 20 mL de agua. La adición de hidróxido amónico diluido a la fase acuosa precipitó 10,6 g de producto bruto (8), p.m. 128-139°С. Dos recristalizaciones a partir de metanol acuoso dieron 8,2 g, p.m. 145-148°С. Un segundo experimento al doble de escala dio 18,2 g de material recristalizado.
Una mezcla agitada de 9,7 g. de 5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfano (6), 6,0 g de 1-bromo-3-metil-2-buteno (7), 5,0 g de bicarbonato sódico y 125 mL de dimetilfomamida (DMF) se sometió a reflujo durante 4,5 h en 500 mL de RBF con condensador de reflujo. La mezcla de reacción se filtró y la torta filtrada se lavó con etanol. El disolvente se eliminó al vacío, y el producto se disolvió en éter y se filtró a partir de una pequeña cantidad de material insoluble. La capa de éter se extrajo con 5 ml de ácido clorhídrico en 20 mL de agua. La adición de hidróxido amónico diluido a la fase acuosa precipitó 10,6 g de producto bruto (8), p.m. 128-139°С. Dos recristalizaciones a partir de metanol acuoso dieron 8,2 g, p.m. 145-148°С. Un segundo experimento al doble de escala dio 18,2 g de material recristalizado.
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