Introducción
Me gustaría presentar al público BB la síntesis clásica del Fenazepam (Bromdihidroclorfenilbenzodiazepina; 7-Bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona; Fenazepam; BD 98) a partir de p-bromoanilina y ácido o-clorobenzoico. Esta ruta de síntesis asume las habilidades de laboratorio y la experiencia del químico en una variedad de técnicas de laboratorio. Al mismo tiempo, este método no requiere el uso de reactivos exóticos ni métodos severos de procesamiento de sustancias.
La acilación de la p-bromoanilina (2) con cloruro de ácido o-clorobenzoico (3) en presencia de un catalizador -cloruro de zinc (ZnCl2)- da 2-(o-clorobenzoilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (4), que se hidroliza sin aislamiento con una solución acuosa de H2SO4 a 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5). La 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) se convierte en fenazepam sin aislamiento de sustancias intermedias como sigue: 5 se acilada con clorhidrato de cloruro de ácido aminoacético (6) en cloroformo, el clorhidrato de 2-(aminometilcarbonilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (7) resultante se convierte por la acción de NH3 acuoso en base (8), que se cicliza térmicamente a Fenazepam. 6se prepara tratando PCl5 glycyrne en cloroformo.
Polvo cristalino blanco o blanquecino con un tono crema, prácticamente insoluble en agua, difícilmente soluble en éter, alcohol, cloroformo, soluble en benceno, tolueno, dioxano, dimetilformamida.
Punto de ebullición: 493,0±45,0 °C/760 mm HgLa acilación de la p-bromoanilina (2) con cloruro de ácido o-clorobenzoico (3) en presencia de un catalizador -cloruro de zinc (ZnCl2)- da 2-(o-clorobenzoilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (4), que se hidroliza sin aislamiento con una solución acuosa de H2SO4 a 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5). La 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) se convierte en fenazepam sin aislamiento de sustancias intermedias como sigue: 5 se acilada con clorhidrato de cloruro de ácido aminoacético (6) en cloroformo, el clorhidrato de 2-(aminometilcarbonilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (7) resultante se convierte por la acción de NH3 acuoso en base (8), que se cicliza térmicamente a Fenazepam. 6se prepara tratando PCl5 glycyrne en cloroformo.
Polvo cristalino blanco o blanquecino con un tono crema, prácticamente insoluble en agua, difícilmente soluble en éter, alcohol, cloroformo, soluble en benceno, tolueno, dioxano, dimetilformamida.
Punto de fusión: 220-222 °C
Peso molecular: 349,61 g/mol
Densidad: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Índice de refracción: 1.692
Número CAS: 51753-57-2
Equipo y material de vidrio
Matraces de fondo redondo de tres bocas de 5 L;Matraz de fondo redondo de 5 L;
Termómetro de laboratorio (0 °C a 200 °C) con adaptador para matraz;
Baño maría y hielo;
Calentador;
Condensador de reflujo;
Agitador magnético;
Embudo de goteo 1 L;
5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2 Vasos;
Embudos grandes convencionales x2 (~20-25 cm);
Matraz Buchner 5 L y embudo (grande);
Aspirador de chorro de agua;
Desecador de vacío;
Probetas graduadas 100 y 1000 ml;
Varilla de vidrio;
Balanza de laboratorio (1 - 1000 g es adecuada);
Aparato de destilación con columna Vigreux;
Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
Matraz receptor (2-3 L);
Papel de filtro;
Embudo de decantación 5 L.
Reactivos.
276 g de p-bromoanilina (2);672 g de ácido o-clorobenzoico (3);
264 g de cloruro de cinc (ZnCl2);
0,6 L de ácido clorhídrico (HCl) al 14% acuoso;
3 L de agua destilada;
0,6 L de ácido sulfúrico (H2SO4) al 72% acuoso;
500 ml de hidróxido sódico (NaOH) al 20% acuoso. Hidróxido de sodio (NaOH);
2 L Cloroformo;
~3 lTolueno;
496 g Clorhidrato de cloruro de ácido aminoacético (6);
~500 ml Solución de amoníaco NH4OH aq.;
1 L Etanol (96-98%) (EtOH).
2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5)
Se calienta una mezcla de 276 g de p-bromoanilina (2) y 672 g de ácido o-clorobenzoico (3) en matraces de fondo redondo de tres bocas de 5 L con termómetro durante 1 hora a 100-110 °C con condensador de reflujo, se eleva la temperatura a 150-160 °C, se añaden 264 g de ZnCl2, se calienta durante 2 horas a 190-198 °C y se enfría. Se añaden 0,6 l de ácido clorhídrico (HCl) al 14% a la masa mediante embudo de goteo, se calienta a 100 °C, se separa la capa acuosa, se lava la capa orgánica por ebullición con 0,3 l de agua destilada. El procedimiento de lavado se repite tres veces. Tras el lavado, se añaden 0,6 l de ácido sulfúrico al 72% (H2SO4) al residuo, se calienta durante 2 horas a 160 °C y se vierte en una cubeta de 5 l con una mezcla de hielo y agua. El precipitado se filtra en un matraz Buchner grande y un embudo, se lava con agua destilada, se agita durante 1 hora con una solución acuosa al 20% de NaOH, se filtra, se lava en un embudo separador con agua hasta pH 7 y se seca al aire. El rendimiento de la 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona de calidad técnica (5) 228 g con un contenido de sustancia básica del 70%.
7-Bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Fenzepam) (1)
Se seca una solución de 850 g de 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) en 2 L de cloroformo en un matraz de fondo redondo de 5 L por destilación azeotrópica de la mezcla de cloroformo y agua, se añaden 496 g de clorhidrato de cloruro de ácido aminoacético (6), se hierve durante 3 horas con un condensador de reflujo y se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se le vierte lentamente una solución acuosa diluida de amoníaco hasta alcanzar pH 8, la capa orgánica se lava con agua en embudo separador y se evapora a sequedad en aparato rotavap. Al residuo se le vierten 2 L de tolueno, se calienta hasta ebullición, se destila la mezcla azeotrópica de tolueno y agua, se enfría y se filtra en un matraz Buchner. El fenazepam de grado técnico se cristaliza (1:60) a partir de tolueno en un baker de 5 L, se filtra, el precipitado se lava con tolueno, alcohol (EtOH) y se seca a 100-110 °C. Rendimiento 250 g (26%).
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