Síntesis de fenazocina (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Introducción

La fenazocina (nombres comerciales Prinadol, Narphen) es un fármaco analgésico opiáceo, relacionado con la pentazocina y con un perfil de efectos similar. Los efectos de la fenazocina incluyen analgesia y euforia, también pueden incluir disforia y alucinaciones a dosis altas, muy probablemente debido a la acción sobre los receptores κ-opioides y σ. La fenazocina parece ser un analgésico mucho más potente con menos efectos secundarios que la pentazocina, probablemente debido a una relación de unión μ/κ más favorable. La fenazocina es un analgésico mucho más potente que la pentazocina y otros fármacos de la serie de los benzomorfanos, muy probablemente debido a la presencia de una sustitución N-fenetilo, que se sabe que potencia la actividad μ-opioide en muchas clases de analgésicos opioides. En consecuencia, la fenazocina tiene unas 4 veces la potencia de la morfina como analgésico.

Equipo y cristalería:

• 250 y 100 mL Matraz de fondo redondo;
• Matraces de fondo redondo de dos bocas de 50 mL;
• Agitador magnético;
• Matraz Buchner y embudo (puede utilizarse filtro Schott en lugar del embudo Buchner) 100-500 ml;
• Varilla de vidrio y espátula;
• Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
• Balanza de laboratorio (adecuada de 0,01 a 100 g);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 Vasos de precipitados;
• Baño de agua helada;
• Pipeta Pasteur;
• Condensador de reflujo;
• Embudo de separación, 500 ml;
• Tapón septo;
• Burbujeador de nitrógeno con balón ~10-20 L (1 atm);
• Termómetro de laboratorio (de -20 °C a 200 °C) con adaptador para matraz de tres cuellos;
• Baño Dewar (para -78 grados) y Hielo seco (CO2);
• Kit decromatografía flash (columna y gel de sílice);
• Máquina Rotovap;
• Fuente de vacío.

Reactivos.

• 3,4-lutidina (1) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Éter dietílico (Et2O) 450 mL;
• Bromuro de 2-feniletilo (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Borohidruro sódico (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanol (MeOH) 100 mL;
• Agua destilada (H2O) 300 mL;
• Sulfato sódico (Na2SO4) anhidro ~100 g;
• Cloruro sódico ~50 g;
• Trifluoruro eterato de boro (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sec-Butilitio (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol;
• cloruro de p-metoxibencilo 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Ácido clorhídrico al 5% (HCl);
• Carbonato sódico (Na2CO3);
• Cloroformo (CHCl3) 140 mL;
• Hexano ~200 mL;
• Acetato de etilo (EtOAc) ~200 mL;
• Ácido bromhídrico 48% (HBr) 10 mL;
• Hidróxido de amonio (NH4OH);
• Trietilamina ~10 mL;

2′-Hidroxi-5,9-dimetil-2-fenetil-6,7-benzomorfano:
Punto de ebullición: 461,0±45,0 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 181-182 °C;
Peso molecular: 321,46 g/mole;
Densidad: 1,1±0,1 g/mL;
Número CAS: 127-35-5.

Procedimiento

N-(2-feniletil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (3)

A una disolución agitada enfriada con hielo de 3,4-lutidina (1) (5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol) en éter dietílico seco (100 mL), se añadió bromuro de 2-feniletilo (2) (8,25 g, 44,5 mmol), y la disolución resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 250 ml. La sal de piridinio que precipitó se filtró y se lavó a fondo con éter dietílico. A una solución enfriada con hielo de esta sal (10 g, 40,1 mmol) en metanol acuoso al 80% (100 mL) se añadió borohidruro sódico (2,98 g, 80 mmol) en pequeñas porciones. Una vez completada la adición, la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. El metanol se eliminó a presión reducida y se añadió agua (50 mL) a la masa residual. Se extrajo con éter dietílico (5 x 40 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se destiló a presión reducida para dar (3) como un líquido amarillo pálido (6,5 g, 70 %), pb 110-115°С/4 Torr.

N-(2-feniletil)-2-(4'-metoxibencil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (4)

En un matraz de fondo redondo de dos bocas de 50 mL, seco a la llama y equipado con barra agitadora, tapón de cierre y burbujeador de nitrógeno, se enfrió una disolución de la amina (3) (0,5 g, 2,35 mmol) a -78°С bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol). El contenido se agitó durante 10 min y se añadió s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) y se continuó agitando durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de p-metoxibencilo (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Después de 10 min de agitación a -78°С, se dejó subir la temperatura a -30°С durante un periodo de 30 min. A continuación, el contenido se vertió en éter dietílico (50 mL) y se extrajo con HCl al 5% (4 x 10 mL). La capa ácida combinada se hizo básica con Na2CO3 sólido y se extrajo con cloroformo (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó in vacuo y el aceite residual se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice. La elución con hexano-acetato de etilo (6:4) dio la amina a-alquilada (3) (0,49 g, 64 %) como un líquido viscoso.

(+/-)-Fenazocina (5)

La reacción de la amina (4) (0,3 g, 8,9 mmol) con HBr al 48% (10 mL) se calentó a 135°С durante 24 h en un matraz de fondo redondo de 100 mL. La solución enfriada se diluyó con agua (20 mL) y se hizo básica con hidróxido amónico. La mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 20 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. La elución con hexano-etilacetato-trietilamina (60:35:5) dio (+/-)-fenazocina (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

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Este podría ser un buen sintetizador, ya que los reactivos parecen fáciles de conseguir.