Introducción
Existen tres métodos bastante directos para la síntesis del pentaclorofenol y sus derivados: los que emplean un intermediario nitrilo (EsquemaI) y los que emplean un intermediario enamina (Esquema II). El método de elección depende del análogo concreto que se desee, así como de los reactivos disponibles. Existen otras rutas prometedoras para obtener análogos de la PCP que han aparecido en la literatura pero que no han recibido tanta atención por parte de los químicos clandestinos. La ruta III produce 1-fenil-1-ciclohexilamina (PCA), que es una droga activa en sí misma, y también puede utilizarse como intermedio en la síntesis de PCP y otros análogos más potentes. El esquema III implica el uso de 1-fenil-1-ciclohexanol (PCOH) como intermediario. En el Esquema III, el PCOH se hace reaccionar con NaCN y H2SO4 para dar N-formil PCA (reacción de Ritter), que luego puede hidrolizarse a PCA con ácido o base. El PCOH utilizado para estas reacciones puede prepararse a partir de ciclohexanona y bromuro de fenilmagnesio o fenilitio u obtenerse comercialmente. Probablemente, el método alternativo de síntesis más prometedor se muestra en el Esquema IV. En este método, la N-benzoil piperidina se hace reaccionar con el derivado de litio o magnesio del 1,5-dibromopentano para dar PCP en un solo paso.
Puntode ebullición: 340 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 233-235 °C (sal de clorhidrato);
Peso molecular: 279,85 g/ mol;
Densidad: 1,013 g/mL (20 °C);
Número CAS: 956-90-1.
Puntode ebullición: 340 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 233-235 °C (sal de clorhidrato);
Peso molecular: 279,85 g/ mol;
Densidad: 1,013 g/mL (20 °C);
Número CAS: 956-90-1.
Esquema I. Síntesis de PCC
El método más utilizado para la producción de PCP en laboratorios clandestinos se basa en la reacción de Bruylants, es decir, el desplazamiento de un alfa-amino nitrilo por un reactivo organometálico. El esquema general de esta reacción se muestra en el Esquema I. Hay dos pasos: preparación de un intermediario nitrilo (PCC), y reacción de este intermediario con un reactivo de Grignard. El intermedio PCC puede sintetizarse a través de varias rutas, dos de las cuales se ilustran aquí. Una operación por lotes clandestina típica podría realizarse a una escala de 3 a 5 molares, y suele estar limitada por la cantidad de piperidina que se va a emplear (normalmente un máximo de 500 g). Esta ruta tiene un rendimiento global de ~60%, con un grado de dificultad de 2 sobre 10 y un grado de peligrosidad de 4 sobre 10.
Método 1:
El primer método consiste en hacer reaccionar la ciclohexanona con la sal clorhidrato de piperidina y NaCN o KCN acuoso (ref 11) . Es el método más directo y el más utilizado en los laboratorios clandestinos. Aunque no se ha informado de ello, parece que existe cierto peligro de que se produzca gas HCN mortal cuando se sigue este procedimiento. Para reducir este peligro, la reacción debe realizarse con muy buena ventilación, y la cantidad de ácido debe regularse cuidadosamente para que la solución esté en el rango de pH correcto. Si la solución se vuelve demasiado ácida, aumentará el peligro de evolución de HCN. Después de dejar reposar la solución durante toda la noche, el PCC generalmente cristalizará en bellas formas parecidas al hielo. Si el PCC no ha cristalizado después de reposar toda la noche, el procedimiento habitual en los laboratorios clandestinos es extraer la solución con gasolina blanca (combustible Coleman) o benceno, y secar la solución añadiendo una sal anhidra como sulfato de magnesio, cloruro de calcio o carbonato de potasio. Esta disolución de PCC en disolvente puede utilizarse ahora directamente en el paso siguiente para añadirla al bromuro fenil magnésico.
Procedimiento
La piperidina, 85 g (99 mL, 1 mol) se mezcla cuidadosamente con 84 ml de HCl conc. y 200 g de agua helada, y el pH se ajusta a 3-4. A esta disolución se añaden 98 g (104 mL, 1 mol) de PCC en disolvente. A esta disolución se añaden 98 g (104 mL, 1 mol) de ciclohexanona, seguidos de 68 g (1,0 mol) de KCN en 150 mL de H2O (o 116 mL de NaCN acuoso al 40%) sin enfriamiento externo pero con agitación eficaz. Después de 2 h, se deja reposar la disolución durante toda la noche, se recoge el precipitado cristalino, se lava con agua fría y se seca. El rendimiento de PCC suficientemente puro para el siguiente paso es de 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Método 1:
El primer método consiste en hacer reaccionar la ciclohexanona con la sal clorhidrato de piperidina y NaCN o KCN acuoso (ref 11) . Es el método más directo y el más utilizado en los laboratorios clandestinos. Aunque no se ha informado de ello, parece que existe cierto peligro de que se produzca gas HCN mortal cuando se sigue este procedimiento. Para reducir este peligro, la reacción debe realizarse con muy buena ventilación, y la cantidad de ácido debe regularse cuidadosamente para que la solución esté en el rango de pH correcto. Si la solución se vuelve demasiado ácida, aumentará el peligro de evolución de HCN. Después de dejar reposar la solución durante toda la noche, el PCC generalmente cristalizará en bellas formas parecidas al hielo. Si el PCC no ha cristalizado después de reposar toda la noche, el procedimiento habitual en los laboratorios clandestinos es extraer la solución con gasolina blanca (combustible Coleman) o benceno, y secar la solución añadiendo una sal anhidra como sulfato de magnesio, cloruro de calcio o carbonato de potasio. Esta disolución de PCC en disolvente puede utilizarse ahora directamente en el paso siguiente para añadirla al bromuro fenil magnésico.
Procedimiento
La piperidina, 85 g (99 mL, 1 mol) se mezcla cuidadosamente con 84 ml de HCl conc. y 200 g de agua helada, y el pH se ajusta a 3-4. A esta disolución se añaden 98 g (104 mL, 1 mol) de PCC en disolvente. A esta disolución se añaden 98 g (104 mL, 1 mol) de ciclohexanona, seguidos de 68 g (1,0 mol) de KCN en 150 mL de H2O (o 116 mL de NaCN acuoso al 40%) sin enfriamiento externo pero con agitación eficaz. Después de 2 h, se deja reposar la disolución durante toda la noche, se recoge el precipitado cristalino, se lava con agua fría y se seca. El rendimiento de PCC suficientemente puro para el siguiente paso es de 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
El segundo método de síntesis de PCC implica la adición de ciclohexanona a una solución acuosa de bisulfito sódico (NaHSO3), produciendo el aducto bisulfito. La adición de KCN o NaCN da lugar a la formación de PCC. Este método es muy fácil y evita la posibilidad de evolución de HCN.
Procedimiento
Se disuelven 12,6 g de bisulfito sódico en 42 mL de H2O. Se añaden 10,6 g de ciclohexanona con agitación vigorosa. El aducto de bisulfito se forma inmediatamente como una suspensión blanca y espesa. A continuación, se enfría la suspensión con un baño de hielo y se añade una disolución de 7,86 g de KCN y 9,48 g de piperidina. Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente y enfriar en un baño de hielo, cristaliza el PCC. El producto se filtra, se lava con agua y se seca (al vacío a 30 °C si es posible) para dar 10,9 g (86,6%) de material, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). No se recomienda ni es necesaria la destilación. Si el PCC no cristaliza, puede extraerse con disolvente y secarse, como se ha indicado anteriormente.
Procedimiento
Se disuelven 12,6 g de bisulfito sódico en 42 mL de H2O. Se añaden 10,6 g de ciclohexanona con agitación vigorosa. El aducto de bisulfito se forma inmediatamente como una suspensión blanca y espesa. A continuación, se enfría la suspensión con un baño de hielo y se añade una disolución de 7,86 g de KCN y 9,48 g de piperidina. Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente y enfriar en un baño de hielo, cristaliza el PCC. El producto se filtra, se lava con agua y se seca (al vacío a 30 °C si es posible) para dar 10,9 g (86,6%) de material, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). No se recomienda ni es necesaria la destilación. Si el PCC no cristaliza, puede extraerse con disolvente y secarse, como se ha indicado anteriormente.
1-fenilciclohexilpiperidina (PCP) por el método del nitrilo
ProcedimientoSe prepara una solución de 39 g (0,203 mol) de PCC en 50:50 éter:benceno o disolventes mejores como THF, hexanos/éter o tolueno/éter. Se añade lentamente al bromuro de fenil magnesio preparado a partir de 79 g (57 mL, 0,53 mol) de bromobenceno y 12,3 g (0,505 mol) de Mg en 200 mL de éter seco. La mezcla se calienta y agita durante 3 h y se enfría. Después de enfriar, se añaden lentamente 175 mL (0,7 equivalentes) de HBr acuoso 4 N, seguido de enfriamiento durante la noche en nevera. El hidrombromuro de PCP precipitado se filtra, se seca al aire y se disuelve en una cantidad mínima de etanol caliente. La solución caliente se basifica con NaOH etanólico, que deposita un aceite amarillo pesado que cristaliza rápidamente. Tras enfriarse, se filtran los cristales de PCP base con pequeñas cantidades de sustancias inorgánicas, se secan y se disuelven en benceno (o tolueno). Se destila un tercio del benceno para eliminar el agua de la solución mediante secado azeotrópico. Una vez enfriada la solución, se diluye con 2 volúmenes de éter seco. La saturación con HCl seco deposita clorhidrato de PCP, que se filtra para obtener unos 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Las propiedades físicas del análogo de pirrolidina (PCPy) preparado por este método son pb 114-123 °C a 0,14 mm Hg, y mp. 44-45 °C tras recristalización a partir de isooctano. La mp de la sal de clorhidrato es de 235-237 °C.
Las propiedades físicas del análogo de pirrolidina (PCPy) preparado por este método son pb 114-123 °C a 0,14 mm Hg, y mp. 44-45 °C tras recristalización a partir de isooctano. La mp de la sal de clorhidrato es de 235-237 °C.
Notas sobre la reacción.
Formación del reactivo de Grignard: La reacción se lleva a cabo más cómodamente en un matraz de dos bocas, pero puede utilizarse un matraz de una boca. Se introducen virutas de magnesio y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo previamente secado. A continuación, se mantiene el matraz sobre una llama de gas y se hace girar hasta que el magnesio esté bastante caliente. Esto eliminará el agua de su superficie. Se acoplan al matraz un condensador y un tubo de secado, y se deja enfriar. En un segundo matraz, se mezcla bromobenceno (o una cantidad equimolar de clorobenceno) con THF o éter y se vierte en un embudo de adición. Se añade suficiente disolvente al matraz para cubrir las virutas de Mg. Se añade aproximadamente una cuarta parte de la solución de bromobenceno al matraz con agitación y se abre el agua de refrigeración del condensador. Si la reacción no comienza en 10 minutos, se toman medidas para iniciarla (Nota 1). El inicio de la reacción es evidente por la presencia de burbujas, la formación de un precipitado grisáceo y el comienzo del reflujo del disolvente.
Una vez que la reacción progresa suavemente, se añade lentamente el éter/bromobenceno a un ritmo suficiente para mantener el reflujo sin calentamiento externo. Una vez añadido todo, el matraz se calienta suavemente a reflujo hasta que haya desaparecido casi todo el magnesio.
Nota 1. Inicio de la reacción de Grignard: Si la reacción no comienza en 10 minutos, hay varias formas de iniciarla. Es importante no añadir más bromobenceno hasta que la reacción haya comenzado. De lo contrario, la reacción puede iniciarse de repente y descontrolarse violentamente. Debe tenerse a mano un recipiente lleno de agua helada para enfriar el matraz en caso de que esto ocurra. También hay que tener en cuenta que el reactivo puede reaccionar violentamente con el agua una vez formado, y posiblemente inflamarse. Si el matraz se rompiera dentro del baño de agua, los resultados podrían ser desastrosos.
Diferentes técnicas utilizadas para iniciar la reacción.
Una vez que la reacción progresa suavemente, se añade lentamente el éter/bromobenceno a un ritmo suficiente para mantener el reflujo sin calentamiento externo. Una vez añadido todo, el matraz se calienta suavemente a reflujo hasta que haya desaparecido casi todo el magnesio.
Nota 1. Inicio de la reacción de Grignard: Si la reacción no comienza en 10 minutos, hay varias formas de iniciarla. Es importante no añadir más bromobenceno hasta que la reacción haya comenzado. De lo contrario, la reacción puede iniciarse de repente y descontrolarse violentamente. Debe tenerse a mano un recipiente lleno de agua helada para enfriar el matraz en caso de que esto ocurra. También hay que tener en cuenta que el reactivo puede reaccionar violentamente con el agua una vez formado, y posiblemente inflamarse. Si el matraz se rompiera dentro del baño de agua, los resultados podrían ser desastrosos.
Diferentes técnicas utilizadas para iniciar la reacción.
- Se introduce una varilla de vidrio seco en el cuello del matraz y se utiliza para aplastar algunas virutas de Mg contra el fondo.
- Se añaden varios gramos de virutas de Mg a un tubo de ensayo secado a la llama, seguidos de varios mL cada uno de éter y bromobenceno. A continuación, se introduce en el tubo una varilla de vidrio seca y se aplastan contra su fondo algunas de las virutas de Mg. Esta reacción a pequeña escala debe comenzar casi inmediatamente. Una vez en marcha, se vierte el contenido en el recipiente de reacción.
- Se deja de agitar, se añade al matraz un diminuto cristal de yodo y se deja reposar la reacción hasta que se inicie.
- El matraz se calienta suavemente hasta que el disolvente comienza el reflujo. A continuación, se retira el calor y se vigila el matraz en busca de signos de reacción.
Notas sobre la reacción del PCC y el reactivo de Grignard:
Si se utiliza THF como disolvente, el PCC se disuelve en él en un matraz pequeño. Si se utiliza éter, será necesario un co-disolvente para disolver el PCC. Los disolventes adecuados son hexano seco, tolueno, benceno, nafta o gasolina blanca (destilada). La gasolina blanca es un disolvente de uso común en los laboratorios clandestinos. Una proporción de 1,25 moles de reactivo Grignard por 1 mol de PCC es el mínimo que debe emplearse. Si el Grignard puede aumentarse a una proporción de 2 a 1, el rendimiento del producto final puede llegar al 65% en función de la cantidad de piperidina empleada.
Se añade suficiente disolvente a un matraz para disolver el PCC y aproximadamente la mitad de éter. La solución de PCC se añade entonces a la reacción lentamente y con agitación a través del embudo de adición. Cuando se ha añadido todo, se aplica calor al matraz, que se mantiene a reflujo durante al menos 3 horas. Obsérvese que el uso de fenil litio en lugar de bromuro de fenilmagnesio da lugar a un fallo por adición al nitrilo en lugar de por desplazamiento. Sin embargo, en presencia de un ácido de Lewis, el fenilitio desplazará al grupo nitrilo y dará lugar al producto deseado. Los aminoanálogos primarios del PCC, como el N-etilamino ciclohexanocarbonitrilo, producirán los análogos deseados del PCP por reacción con 3 moles de fenilitio.
Notas sobre el apagado de la reacción y el aislamiento del compuesto final.
Si se utiliza THF como disolvente, el PCC se disuelve en él en un matraz pequeño. Si se utiliza éter, será necesario un co-disolvente para disolver el PCC. Los disolventes adecuados son hexano seco, tolueno, benceno, nafta o gasolina blanca (destilada). La gasolina blanca es un disolvente de uso común en los laboratorios clandestinos. Una proporción de 1,25 moles de reactivo Grignard por 1 mol de PCC es el mínimo que debe emplearse. Si el Grignard puede aumentarse a una proporción de 2 a 1, el rendimiento del producto final puede llegar al 65% en función de la cantidad de piperidina empleada.
Se añade suficiente disolvente a un matraz para disolver el PCC y aproximadamente la mitad de éter. La solución de PCC se añade entonces a la reacción lentamente y con agitación a través del embudo de adición. Cuando se ha añadido todo, se aplica calor al matraz, que se mantiene a reflujo durante al menos 3 horas. Obsérvese que el uso de fenil litio en lugar de bromuro de fenilmagnesio da lugar a un fallo por adición al nitrilo en lugar de por desplazamiento. Sin embargo, en presencia de un ácido de Lewis, el fenilitio desplazará al grupo nitrilo y dará lugar al producto deseado. Los aminoanálogos primarios del PCC, como el N-etilamino ciclohexanocarbonitrilo, producirán los análogos deseados del PCP por reacción con 3 moles de fenilitio.
Notas sobre el apagado de la reacción y el aislamiento del compuesto final.
Método 1: Este es el método más simple, y es el más comúnmente utilizado en laboratorios clandestinos. Un inconveniente es la posible formación de emulsiones problemáticas a partir de las sales de Mg precipitadas a pH básico durante la extracción. Esto puede ser especialmente un problema si se utilizó éter/benceno para disolver el PCC en la reacción.
Se colocan varios cientos de cm3 de hielo picado en un vaso de precipitados, junto con ~15 g de cloruro amónico y 10 mL de hidróxido amónico. El hidróxido de amonio puede omitirse, pero es beneficioso. El contenido del matraz de reacción se vierte lentamente sobre el hielo/NH4Cl con agitación. Cuando haya cesado el burbujeo y se haya derretido el hielo, se vierte el vaso de precipitados en un embudo de decantación junto con 30 mL de disolvente como hexanos, tolueno, cloroformo, diclorometano, etc. Para la primera extracción, se agita suavemente el embudo, lo que ayuda a evitar la formación de una emulsión. La capa acuosa se extrae dos veces más con disolvente y las capas de disolvente se mezclan. A continuación, las capas orgánicas combinadas se extraen 3 veces con HCl diluido. Las capas ácidas se basifican con NaOH y el producto se extrae con disolvente orgánico. La evaporación del disolvente produce la base libre aceitosa de PCP, que puede cristalizar lentamente, pudiendo tardar de varios días a semanas.
Si el método de administración deseado es fumar, el compuesto se deja como base libre. Si el compuesto se va a administrar por vía nasal, inyectable u oral, la base se cristaliza como sal HCl. Para ello, la base se disuelve en éter y se introduce gas HCl. La sal de HCl precipita, se lava con éter y se deja secar. Un método alternativo, sucio y de baja tecnología, utilizado habitualmente en laboratorios clandestinos, consiste en añadir la cantidad calculada de HCl concentrado y evaporarla para obtener la sal.
Método 2: También se puede utilizar HBr acuoso para hidrolizar la mezcla de reacción. Este método se ilustra más arriba. Tiene la clara ventaja de permitir la separación de cualquier PCC que no haya reaccionado. También evita la posibilidad de emulsiones problemáticas de sales de magnesio precipitadas durante la preparación. Sin embargo, puede ser menos adecuado si se ha utilizado THF como disolvente para la reacción de Grignard. En este caso, el THF puede disolver parte del bromhidrato de PCP y reducir los rendimientos. Además, la sal HBr del PCP puede extraerse de la mezcla de reacción enfriada con cloroformo.
Método 3: El producto también puede aislarse simplemente por decantación del disolvente de la mezcla de reacción, seguida de la adición de HCl concentrado para formar la sal de HCl, seguida de purificación mediante extracción ácido/base. Este método se ha utilizado en grandes laboratorios clandestinos de PCP de baja tecnología.
Precursores
El principal escollo para la síntesis clandestina de PCP en EE.UU. es la adquisición de piperidina. La piperidina es una sustancia química muy vigilada y generalmente se obtiene por desvío de los fabricantes mayoristas. Tiene poco uso legítimo fuera de la fabricación farmacéutica. Una botella limpia (es decir, no vigilada ni rastreable) puede llegar a venderse a 1.000 dólares el kilo en el mercado negro. Se puede sintetizar mediante la reducción de piridina, pero hay que tener en cuenta que la piridina en sí está algo vigilada debido a su uso en la síntesis de metanfetamina. También puede obtenerse por hidrólisis de la piperina, uno de los principales componentes del aceite de pimienta negra, por hidrólisis con KOH acuoso o por ciclización del 1,5-diaminopentano. Por supuesto, la necesidad de piperidina puede eliminarse mediante la síntesis de un análogo de la PCP que no contenga el anillo de piperidina, como la PCPy. El anillo de piperidina también puede construirse por alquilación de PCA con 1,5-dibromopentano, como se discute en el Esquema V.
Ciclohexanona. Aunque la ciclohexanona no se vigila tan de cerca como la piperidina, es bien sabido que es un ingrediente vital para la fabricación de pentaclorofenol. Es habitual encontrarla a granel en la industria de las resinas, donde se utiliza como disolvente, y también se emplea en grandes cantidades en la fabricación de varios polímeros. También puede sintetizarse a escala de laboratorio mediante la oxidación del ciclohexanol.
Ciclohexanona. Aunque la ciclohexanona no se vigila tan de cerca como la piperidina, es bien sabido que es un ingrediente vital para la fabricación de pentaclorofenol. Es habitual encontrarla a granel en la industria de las resinas, donde se utiliza como disolvente, y también se emplea en grandes cantidades en la fabricación de varios polímeros. También puede sintetizarse a escala de laboratorio mediante la oxidación del ciclohexanol.
Procedimiento: Añada con precaución 20 mL de ácido sulfúrico conc. a 60 g de hielo picado y mezcle bien. Añadir 20 g de ciclohexanol y colocar un termómetro en la mezcla (la temperatura debe ser <30 °C). Preparar una solución de 21 g de dicromato sódico dihidratado en 10 mL de agua. Añadir aproximadamente 1 mL de esta disolución al matraz de reacción agitando enérgicamente. Añadir el resto de la solución de dicromato con agitación continua a una velocidad que mantenga la temperatura entre 25 y 35 °C. Una vez completada la adición, seguir agitando hasta que la temperatura descienda 1 o 2 grados. Añadir aproximadamente 1 g de ácido oxálico sólido para destruir cualquier exceso de dicromato. Enjuagar la mezcla de reacción en un matraz de destilación de 500 mL con 100 mL de agua, añadir una piedra de ebullición y destilar el producto rápidamente. La ciclohexanona se destilará como una mezcla con agua (un azeótropo) a unos 95 C. Continuar la destilación hasta obtener 60-100 mL de destilado. Añadir unos 15 g de cloruro sódico al destilado y agitar hasta que se haya disuelto la mayor parte. Pasar la mezcla a un embudo de decantación y desechar la capa acuosa inferior. Secar la capa superior con 1-2 g de carbonato potásico y decantar. La ciclohexanona tendrá ahora la pureza suficiente para utilizarla en la síntesis de PCP, pero si se desea una mayor purificación, puede volverse a destilar.
Esquema 2. Síntesis de PCPSíntesis de pentaclorofenol
Este método se utiliza con menos frecuencia en la síntesis subterránea, pero tiene la ventaja de no implicar compuestos tóxicos de cianuro. El primer paso de la reacción es la deshidratación de piperidina y ciclohexanona para formar una enamina. La adición de ácido p-toluenosulfónico anhidro o HBr seco produce una sal intermedia de imminio. La reacción de esta sal con bromuro de fenilmagnesio produce PCP. Este método es más aplicable a análogos de aminas secundarias cíclicas como piperidina, pirrolidina o morfolina, que a un sustituyente N acíclico como etilo o dimetilo. Esta ruta tiene un rendimiento global del ~70%, con una dificultad de 3 sobre 10 y una peligrosidad de 2 sobre 10.
Procedimiento
Paso 1. Preparación del ciclohexenilo Preparación de ciclohexenil piperidina: Una solución de 98 g (1,0 mol) de ciclohexanona, 100 g (1,17 mol) de piperidina y 2 g (0,0105 mol) de ácido p-toluenosulfónico en 300 mL de tolueno se somete a reflujo en condiciones de destilación azeotrópica hasta que cesa la evolución de agua (unas 13 h). El mejor método para esto es utilizar una trampa de agua Dean Stark o Barrett, pero si no se dispone de una, se puede improvisar con un cabezal de destilación como se describe en Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry.
En el siguiente paso puede utilizarse ácido p-toluenosulfónico o gas HBr seco. El intermedio ciclohexenil-piperidina (enamina) del paso anterior se utiliza mejor crudo, pero puede destilarse con el vacío adecuado.
Paso 2, método A. Utilización de ácido p-toluenosulfónico: Se calientan 190 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 250 mL de tolueno bajo una trampa Dean Stark hasta que se elimine toda el agua. A continuación se añade a 165 g de ciclohexenil-piperidina en 500 mL de éter enfriando con hielo para mantener la temperatura a 0 ºC. Se prepara una disolución de 1 mol de bromuro de fenilmagnesio como en el Esquema I a partir de 157 g de bromobenceno y 24 g de torbellinos de Mg en 750 mL de éter. Esto se añade a la ciclohexenil piperidina mientras se mantiene la temperatura entre 0 y 5 °C. La mezcla se agita durante 30 min más una vez completada la adición gota a gota.
Paso 2, método A. Utilización de ácido p-toluenosulfónico: Se calientan 190 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 250 mL de tolueno bajo una trampa Dean Stark hasta que se elimine toda el agua. A continuación se añade a 165 g de ciclohexenil-piperidina en 500 mL de éter enfriando con hielo para mantener la temperatura a 0 ºC. Se prepara una disolución de 1 mol de bromuro de fenilmagnesio como en el Esquema I a partir de 157 g de bromobenceno y 24 g de torbellinos de Mg en 750 mL de éter. Esto se añade a la ciclohexenil piperidina mientras se mantiene la temperatura entre 0 y 5 °C. La mezcla se agita durante 30 min más una vez completada la adición gota a gota.
Se añade una mezcla de cloruro de amonio acuoso saturado e hidróxido de amonio para neutralizar el exceso de bromuro de fenilmagnesio (aproximadamente 100 g de NH4Cl y 20 mL de NH4OH fuerte en agua suficiente para hacer una solución saturada). La capa de éter se retira en un embudo de separación, se seca añadiendo carbonato potásico, se filtra y se evapora para dar PCP. Éste puede convertirse en la sal clorhidrato disolviéndolo en un exceso de isopropanol saturado con gas HCl y precipitándolo con éter, seguido de cristalización a partir de una mezcla de éter e isopropanol.
Paso 2, método B. Uso de gas HBr: La mezcla de reacción del paso uno se diluye a 2 L con tolueno seco y se burbujeó gas HBr seco hasta que la solución es ácida. La suspensión resultante se añade de una vez a una solución agitada fría (5 °C) de bromuro de fenilmagnesio preparada a partir de 236 g (1,51 moles) de bromobenceno y 38 g de Mg (1,56 moles) en 1 L de éter seco. La temperatura subirá a 45 °C y la mezcla se agitará durante 30 minutos más. A continuación se añaden 300 mL de HBr acuoso al 48%, produciendo la sal de HBr del PCP, que se filtra de la mezcla de reacción. La sal HBr bruta se basifica con NaOH, se extrae con hexanos, tolueno, etc., y se evapora para obtener PCP base libre o se trata con isopropanol saturado con HCL, seguido de dilución con éter para dar clorhidrato de PCP.
Esquema 3. Síntesis del pentaclorofenolSíntesis del pentaclorofenol
Este método es generalmente fácil, y comienza con el barato y comercialmente disponible 1-fenilciclohexeno, o alternativamente a partir de1-fenilciclohexanol (PCOH). El PCOH o el fenilciclohexeno se hacen reaccionar con cianuro sódico y H2SO4 para dar N-formil PCA en un rendimiento del 50-60%. El N-formil PCA se hidroliza fácilmente en condiciones ácidas o básicas para dar PCA, que puede alquilarse para dar PCP y otros análogos, como se ilustra en el esquema IV. Esta ruta tiene un rendimiento global del ~30% con un grado de dificultad de 1-2 sobre 10, y un grado de peligrosidad de 3 sobre10.
Procedimiento
Preparación de PCAA una mezcla de 15,8 g de 1-fenilciclohexeno (0,1 mol) y 12,2 g de NaCN (0,25 mol) en 50 mL de éter dibutílico, se añadieron 30 mL de H2SO4 durante 1 hora. Después de agitar durante 1 h más, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter.
Los disolventes se eliminaron al vacío, se añadieron 30 mL de HCl al residuo y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se separó la capa acuosa, se basificó con NaOH y se extrajo con éter. La sal de HCl se preparó añadiendo HCl seco en isopropanol, seguido de evaporación. Se añadieron 20 mL de acetona al residuo, seguido de recristalización dos veces de metanol/éter para dar agujas (mp 247-248 °С).
Preparación de PCP a partir de PCA
Se agitó y calentó una mezcla de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentano y 8,0 g de K2CO3 anhidro en 50 mL de DMF seco. A 50-55 °С se produjo una reacción exotérmica y la temperatura subió a 95-100 °С. El matraz se calentó durante 1 h en un baño de vapor, se vertió en agua helada y se extrajo con éter, seguido de destilación y recristalización para dar el compuesto final.
Se agitó y calentó una mezcla de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentano y 8,0 g de K2CO3 anhidro en 50 mL de DMF seco. A 50-55 °С se produjo una reacción exotérmica y la temperatura subió a 95-100 °С. El matraz se calentó durante 1 h en un baño de vapor, se vertió en agua helada y se extrajo con éter, seguido de destilación y recristalización para dar el compuesto final.
Esquema 4. Síntesis de PCPSíntesis de PCP
Se trata de un prometedor método infrautilizado que se lleva a cabo en un solo paso. El material de partida es la N-benzoilpiperidina, que puede prepararse fácilmente con un rendimiento del ~90% a partir de cloruro de benzoilo y piperidina o adquirirse comercialmente. La reacción de la N-benzoilpiperidina con el derivado organometálico de litio o magnesio del 1,5-dibromopentano da PCP. La única dificultad de esta ruta es la preparación del reactivo de Grignard dibromopentano, con su estricto requisito de condiciones anhidras. Esta ruta tiene un rendimiento global del ~75% con una clasificación de dificultad de 2 sobre 10, y una clasificación de peligrosidad de 2 sobre 10. También podrían prepararse otros análogos con este método sustituyendo la piperidina por otra amina secundaria (por ejemplo, dimetilamina o dietilamina) en la reacción con cloruro de benzoilo.
Procedimiento
Se prepara un reactivo de Grignard a partir de 56 g de virutas de magnesio y 230 g de 1,5-dibromopentano en 2 litros de éter, y la mezcla se agita y se pone a reflujo durante 3 h. Se añaden 151 g de N-benzoil piperidina, y el éter se elimina por destilación hasta que la temperatura en el recipiente de reacción alcanza unos 83 °С. A continuación, se agita la mezcla de reacción a esta temperatura durante dieciséis horas, se enfría y se trata con suficiente hidróxido de amonio y una solución saturada de NH4Cl hasta que se disuelve el precipitado. Se diluye la solución con 2 L de éter y se elimina la capa de éter por decantación. A continuación, se lava la capa de éter, se seca sobre hidróxido sódico y se destila el éter. El residuo se destila in vacuo para obtener PCP (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
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