Proceso de extracción y purificación de la morfina del opio
Resumen
Se describe un proceso para extraer morfina del opio. En el proceso, el opio se extrae con una solución alcohólica básica. La solución alcohólica básica se filtra y el alcohol se elimina del filtrado para dejar un residuo. A continuación, el residuo se extrae con una solución acuosa básica que tiene un pH de al menos 11. La solución acuosa básica puede ser una solución de base o una solución de base. La solución acuosa básica puede filtrarse para eliminar cualquier materia sólida que quede después de la etapa de extracción acuosa y, a continuación, agitarse con una cantidad suficiente de una sal para evitar la formación de emulsiones. A continuación, se extrae la solución acuosa básica o el filtrado con benceno o tolueno. A continuación, el ajuste del pH del filtrado acuoso básico a un pH de 8,5 a 9,5 permite que la morfina precipite y se recupere.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un proceso mejorado para la extracción y purificación de morfina a partir de opio. El objeto de esta invención es proporcionar un método más económico de preparación de morfina que utilice disolventes menos tóxicos para el medio ambiente.
Antecedentes
La morfina es útil como fármaco analgésico. También se utiliza como material de partida para la preparación de codeína, que es otro fármaco analgésico y antitusígeno. La morfina se encuentra de forma natural en el opio en una proporción del 9 al 17% en peso, dependiendo de la fuente del opio. Existen muchos métodos alternativos para extraer y purificar la morfina del opio. Sin embargo, estos métodos adolecen de varios inconvenientes, como tiempos de extracción prolongados, bajos rendimientos y la utilización de sustancias químicas peligrosas como el cloroformo y el dióxido de azufre. Lo que se necesita es un proceso rentable que no requiera grandes cantidades de disolventes potencialmente tóxicos o peligrosos. Visto desde esta perspectiva, ninguno de los métodos actuales es totalmente satisfactorio.
En general, los métodos actuales extraen los alcaloides presentes en el opio con agua o con una solución ácida (por ejemplo, ácido oxálico). Debido a la solubilidad limitada de los alcaloides en soluciones acuosas, el extracto es muy diluido. El resultado es una gran cantidad de extracto acuoso. La recuperación de los alcaloides a partir del extracto acuoso también requiere una gran cantidad de disolventes orgánicos. El proceso también es largo y laborioso. Por lo general, un lote de opio debe extraerse cuatro veces durante un periodo de cuatro días para la recuperación completa de los alcaloides. La separación y purificación de la morfina de los demás alcaloides del extracto acuoso también requiere mucho tiempo y es relativamente complicada debido a las propiedades físicas del extracto y a la naturaleza de las sustancias presentes.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para extraer morfina del opio. El proceso de la invención responde a las deficiencias de los procesos de la técnica anterior. En el proceso, el opio se extrae con una solución alcohólica básica. La solución alcohólica básica se filtra y el alcohol se elimina del filtrado para dejar un residuo, que se extrae a continuación con una solución acuosa básica con un pH de al menos 11. La solución acuosa básica puede tener un pH de al menos 11. La solución acuosa básica puede tener un pH de al menos 11. La solución acuosa básica puede tener un pH de al menos 11. A continuación, se extrae el residuo con una solución acuosa básica con un pH de al menos 11. La solución acuosa básica puede filtrarse para eliminar cualquier materia sólida que quede después de la etapa de extracción acuosa y, a continuación, puede agitarse con una cantidad suficiente de sal para evitar la formación de emulsiones. A continuación, la solución acuosa básica se extrae con un disolvente sustancialmente inmiscible en agua, como benceno o tolueno. A continuación, el ajuste del pH de la solución acuosa básica a un pH de 8,5 a 9,5 permite que la morfina precipite y se recupere.
Descripción de la invención
Según la invención aquí descrita, la morfina se extrae del opio agitando y/o calentando, o preferiblemente refluyendo, el opio en una solución básica de un alcohol, preferiblemente metanol a aproximadamente pH 9. El pH puede ajustarse mediante la adición de una base inorgánica (hidróxido alcalino, o carbonato), amoníaco, y similares. Las bases inorgánicas preferidas incluyen, entre otras, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Una vez finalizada la extracción, el extracto de alcohol se filtra para eliminar las partículas no disueltas. A continuación, se separa el alcohol de los alcaloides extraídos, preferiblemente por evaporación a presión reducida. El residuo resultante, que contiene los alcaloides, se mezcla o se extrae con una solución acuosa básica que tenga un pH de al menos 11, preferiblemente una solución acuosa de un hidróxido alcalino. Esto convierte la base libre de morfina presente en su forma aniónica (morfinato), que es soluble en soluciones básicas con valores de pH de 11 o superiores. Otros alcaloides del opio son relativamente insolubles y, en general, precipitan al menos parcialmente fuera de la solución acuosa básica. Tras eliminar cualquier precipitado, preferiblemente por filtración, los alcaloides restantes se separan de la solución acuosa básica que contiene morfina mediante extracción con un disolvente sustancialmente inmiscible en agua, como tolueno o benceno. Por último, la base libre de morfina se precipita de la solución acuosa resultante ajustando el pH del filtrado acuoso a un pH de 8,5 a 9,5. Preferiblemente, el pH para precipitar la base libre de morfina se ajusta al pH del filtrado acuoso. Preferentemente, el pH para precipitar la morfina oscila entre aproximadamente 9 y 9,3, y más preferentemente es de aproximadamente 9,1. Esto se consigue añadiendo un ácido orgánico o un ácido mineral. El rendimiento y la pureza de la morfina producida por este procedimiento son económicamente satisfactorios. La morfina obtenida de este proceso puede entonces ser más allá purified por métodos sabidos o utilizados directamente en un proceso más lejano para convertirlo a codeine.
Como se ha comentado anteriormente, la extracción de morfina a partir del opio puede realizarse agitando y/o calentando, preferiblemente a reflujo, el opio con una solución básica de un alcohol capaz de disolver la morfina en su forma neutra, catiónica y/o aniónica. Preferiblemente, el alcohol es un alcohol C1-C4. Los alcoholes particularmente preferidos son el metanol, el etanol y el isopropanol. También pueden utilizarse mezclas de alcoholes. El metanol, el disolvente preferido para la invención, es un disolvente excelente para extraer alcaloides del opio. Casi todos los alcaloides, especialmente la morfina, son muy solubles en metanol. Ventajosamente, los alcaloides son solubles en metanol en sus formas neutra, catiónica o aniónica. La adición de un álcali, una tierra alcalina u otra base adecuada para ajustar el pH del alcohol a aproximadamente 9 hace que el proceso de extracción sea más eficaz. El resultado es que se extraen más alcaloides y menos impurezas en el alcohol. Al refluir el opio en una solución básica de alcohol, preferiblemente metanol a un pH de 9, durante aproximadamente una o dos horas, se extrae más del 90% de la morfina presente.
En una realización preferida, 5 g de opio, cortado en trozos pequeños, pueden extraerse por reflujo con 0,2 a 0,6 g, preferiblemente 0,4 g, de hidróxido de sodio en 25 ml de metanol durante 1 a 2 horas. Una extracción adicional del opio con un alcohol básico, como metanol a pH 9, puede recuperar esencialmente todos los alcaloides del opio. El segundo extracto puede combinarse con el primero o utilizarse para extraer otro lote de opio. La separación del extracto alcohólico del residuo no disuelto por filtración u otros medios similares suele ser fácil y rápida. A diferencia de un proceso de extracción acuosa, la ayuda de auxiliares de filtración en este paso es generalmente innecesaria.
La eliminación del alcohol por destilación, a presión reducida, a temperaturas elevadas o mediante otras técnicas conocidas es mucho más fácil y rápida que la concentración de extractos acuosos o soluciones orgánicas (por ejemplo, tolueno) que suelen requerir los métodos de la técnica anterior. Se puede añadir una pequeña cantidad de auxiliar de filtración al extracto de alcohol antes de la destilación para evitar que el extracto de alcohol forme espuma y se golpee. Otra ventaja es que el alcohol recuperado, en particular el metanol, puede reciclarse y utilizarse para otra extracción sin necesidad de purificación adicional.
En los métodos de extracción de la técnica anterior, la morfina se mantiene normalmente como una sal ácida debido a preocupaciones relativas a la estabilidad de la morfina en soluciones básicas. Para probar la estabilidad del morfinato en soluciones acuosas básicas, el morfinato fue analizado por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) y luego se dejó reposar a temperatura ambiente. El morfinato fue entonces reanalizado por HPLC. No se encontró ninguna pérdida de morfina.
De acuerdo con la invención, el residuo que queda después de eliminar el alcohol se extrae con una solución acuosa básica que tiene un pH de al menos 11. Preferiblemente, el morfinato se extrae con una solución acuosa básica que tiene un pH de al menos 10. Preferiblemente, la solución acuosa básica es una solución de un hidróxido alcalino como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. También pueden utilizarse soluciones de otras bases. Mantener el pH del extracto acuoso a este pH y preferiblemente dentro de un intervalo preferido relativamente estrecho permite obtener morfina de alta calidad con una buena recuperación. A valores de pH más bajos, pueden perderse mayores cantidades de morfina en el precipitado inicial. A valores de pH más altos, pueden extraerse menos impurezas en el tolueno. Por lo tanto, es preferible mantener el pH entre 11,5 y 11,9.
Opcionalmente, la solución acuosa básica puede filtrarse para eliminar cualquier material sólido que quede después de la etapa de extracción acuosa. La filtración de la solución acuosa básica en este punto elimina los alcaloides no morfínicos insolubles. Cualquier precipitado puede lavarse con una cantidad adicional de la solución acuosa básica para asegurar una mayor recuperación de la morfina.
La solución acuosa básica o el filtrado, si se filtra, se extrae a continuación con un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible en agua para eliminar los alcaloides restantes del filtrado acuoso básico. Los disolventes adecuados incluyen, entre otros, benceno, tolueno, xileno, éter dietílico y cloroformo. La separación de las fases acuosa y orgánica resultantes puede realizarse mediante técnicas conocidas en la técnica.
Teóricamente, se supone que los alcaloides no morfínicos precipitan fuera de las soluciones acuosas concentradas a valores de pH alrededor de 11-12. Sin embargo, la presencia de morfina concentrada en las soluciones acuosas puede provocar la precipitación. Sin embargo, la presencia de iones morfinato concentrados puede aumentar la solubilidad de los otros alcaloides. Así, cantidades sustanciales de alcaloides no morfinados pueden permanecer en solución. La extracción directa de la solución acuosa básica o del filtrado, si se filtra, con un disolvente sustancialmente inmiscible en agua puede eliminar esos alcaloides, pero puede dar lugar a la formación de una emulsión. Para evitar la formación de emulsiones, la solución acuosa/filtrado puede, antes de la extracción con el disolvente sustancialmente inmiscible en agua, tratarse primero con una cantidad suficiente de una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo de 0,5 a 5 gramos de sal por cada 5 gramos de opio. Las sales preferidas son, por ejemplo, cloruro de litio, bromuro de litio, acetato de litio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, acetato de sodio, cloruro de potasio, bromuro de potasio o acetato de potasio. Una cantidad preferida de la sal es de 0,5 a 2 gramos por cada 5 gramos de opio. El cloruro de sodio y el acetato de sodio son sales preferidas, siendo el acetato de sodio particularmente preferido. A continuación, el extracto puede filtrarse preferiblemente de nuevo para deshacerse de cualquier precipitado gomoso o de otro tipo antes de extraerlo con un disolvente sustancialmente inmiscible en agua, como benceno o tolueno.
Sin embargo, la secuencia del procedimiento de purificación de la morfina puede afectar a la recuperación de la morfina. Por ejemplo, si, para evitar la formación de emulsiones durante la extracción, se añade una sal a la solución acuosa básica antes de filtrarla después de la etapa de extracción acuosa, hasta un 20% de la morfina puede precipitarse junto con otros alcaloides. En consecuencia, la recuperación de morfina será sustancialmente menor.
Cuando se extrae la solución acuosa/filtrado con un disolvente sustancialmente inmiscible en agua, como tolueno o benceno, una pequeña cantidad, generalmente alrededor del 8%, de la morfina puede ser extraída en el disolvente. Esto puede recuperarse por extracción posterior con una solución básica adicional, por ejemplo, una solución de hidróxido de sodio. Cualquier pérdida de morfina en el licor madre acuoso, alrededor del 2%, puede recuperarse mediante extracción adicional con el disolvente. Por razones de salud, se prefiere el uso de tolueno, particularmente sobre benceno, en el proceso de la invención. Cualquier alcaloide precipitado sobre un filtro auxiliar o papel en el proceso puede recuperarse mediante extracción con un alcohol, preferentemente metanol. El auxiliar de filtración puede utilizarse de nuevo sin purificación adicional. Los otros alcaloides opiáceos que se extrajeron en el disolvente sustancialmente inmiscible en agua pueden combinarse con los alcaloides que precipitaron del extracto acuoso a pH 11,5 a 11,9 y purificarse aún más por otros métodos conocidos.
Después de la extracción con el disolvente sustancialmente inmiscible en agua, el pH de la solución/filtrado acuoso básico se ajusta a aproximadamente 8,5 a 9,5 para precipitar la morfina. Preferiblemente, el pH se ajusta de 9 a 9,3 y más preferiblemente a 9,1. El pH puede ajustarse utilizando un ácido como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido acético. Preferiblemente, se utiliza una solución al 50% de ácido acético en agua.
A continuación, la morfina precipitada puede recuperarse mediante técnicas conocidas en la materia, como la filtración o la decantación. La morfina recuperada se lava preferentemente con agua antes del secado.
El procedimiento anterior proporciona un proceso rentable para aislar la morfina del opio. Este procedimiento proporciona una buena recuperación y un producto de alta calidad La FIG. 1 representa un procedimiento preferido de la invención. Todo el proceso, desde la extracción del opio hasta la precipitación de la morfina purificada, puede completarse generalmente en un día. Esto es mucho más eficaz que otros métodos comerciales de purificación existentes.
El siguiente ejemplo específico ilustra la invención, pero no pretende limitar su alcance.
Ejemplo
Se cortaron 5 g de opio en trozos pequeños y se extrajeron por reflujo con 0,4 g de hidróxido de sodio en 25 ml de metanol durante 1 a 2 horas. A continuación, se filtró el extracto de metanol para eliminar las partículas. Tras añadir 1 g de auxiliar de filtración al extracto metanólico, que contenía de 465 a 485 mg de morfina, se eliminó el metanol a presión reducida. A continuación, el residuo se mezcló con 5,5 ml de solución de hidróxido de sodio 1,0 N a 35°C. durante 10 min. y el pH se ajustó a aproximadamente 11,5 a 11,9 con ácido acético al 50% en agua. A continuación, este extracto acuoso se filtró y el precipitado se lavó con 5,5 ml de solución 0,01 N de hidróxido sódico. El filtrado acuoso combinado se agitó con 0,5 g de acetato sódico durante 10 minutos y se filtró de nuevo. A continuación, el filtrado se extrajo dos veces con 5 ml de tolueno y el pH del filtrado acuoso se ajustó a pH 9,1, con ácido acético al 50% en agua. La mezcla se dejó reposar durante un periodo de 6-10 horas a temperatura ambiente para que precipitara completamente y después se filtró. Este precipitado se lavó con agua y se secó a temperatura ambiente. Este precipitado final contenía 400-426 mg de morfina, lo que representaba una recuperación del 86-88% basada en la cantidad de morfina en el extracto inicial de metanol. La pureza de la morfina tras este procedimiento era del 84% al 86% en peso.
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