Síntesis de proscalina
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Esto es del libro PIHKAL de Shulgin:
-PROPOXYPHENETHYLAMINE
SÍNTESIS: Una solución de 5,8 g de homosyringonitrile (vea bajo E para su síntesis), 100 mg decyltriethylammonium iodide, y 10 g n-propyl bromide en 50 mL de acetona anhidra fue tratada con 6..9 g de K2CO3 anhidro finamente pulverizado y se mantuvo a reflujo durante 10 h. Se añadieron otros 5 g de bromuro de n-propilo a la mezcla y se continuó a reflujo durante otras 48 h. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con acetona y el filtrado y los lavados combinados se despojaron del disolvente al vacío. El residuo se suspendió en H2O acidificado y se extrajo 3x175 mL de CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con 2x50 mL de NaOH al 5%, una vez con HCl diluido (que aclaró el color del extracto) y después se eliminó el disolvente al vacío dando 9,0 g de un aceite amarillo intenso. Este se destiló a 132-142 °C a 0,3 mm/Hg para obtener 4,8 g de 3,5-dimetoxi-4--propoxifenilacetonitrilo como un aceite amarillo claro. Anal. (C13H17NO3) C H N.
Una disolución de 4,7 g de 3,5-dimetoxi-4--propoxifenilacetonitrilo en 20 mL de THF se trató con 2,4 g de borohidruro sódico en polvo. A esta suspensión bien agitada se añadieron, gota a gota, 1,5 mL de ácido trifluoroacético. Se produjo una vigorosa evolución gaseosa de la reacción exotérmica. Se siguió agitando durante 1 h y después se vertió todo en 300 mL de H2O. Se acidificó con precaución con H2SO4 diluido y se lavó con 2x75 mL de CH2Cl2. La fase acuosa se hizo básica con NaOH diluido, se extrajo con 2x75 mL de CH2Cl2, se mezclaron los extractos y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se destiló a 115-125 °C a 0,3 mm/Hg para dar 1,5 mL de un aceite incoloro que al disolverlo en 5 mL de IPA, neutralizarlo con 27 gotas de HCl concentrado y diluirlo con 25 mL de Et2O anhidro dio 1,5 g de hidrocloruro de 3,5-dimetoxi-4--propoxifenetilamina (P) como espectaculares cristales blancos. El proceso de hidrogenación catalítica para reducir el nitrilo (véase el apartado E) también tuvo éxito con este material. La mp fue de 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(véase la primera línea de SÍNTESIS más arriba para ver por qué se incluye esto a continuación)
SÍNTESIS: A una solución de 72,3 g de 2,6-dimetoxifenol en 400 mL de MeOH, se añadieron 53,3 g de una solución al 40% de dimetilamina acuosa seguida de 40 g de una solución acuosa al 40% de formaldehído. La solución oscura se calentó a reflujo durante 1,5 h en un baño de vapor. Los volátiles se eliminaron al vacío, obteniéndose un residuo aceitoso oscuro de 2,6-dimetoxi-4-dimetilaminometilfenol. Este residuo se disolvió en 400 mL de IPA, al que se añadieron 50 mL de yoduro de metilo. La reacción espontáneamente exotérmica depositó cristales en 3 min, se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó ocasionalmente durante 4 h. Los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con IPA frío y se dejaron secar al aire, obteniéndose 160 g de metioduro de 2,6-dimetoxi-4-dimetilaminometilfenol como sólido cristalino de color crema.
Una suspensión de 155 g del anterior metioduro de 2,6-dimetoxi-4-dimetilaminofenol en 600 mL de H2O se trató con una disolución de 130 g de KCN en 300 mL de H2O. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 6 h, tiempo durante el cual se produjo una disolución completa, el desarrollo de un color parduzco con una película azul brillante en la superficie y las paredes del matraz, y la suave evolución de finas burbujas de gas. La mezcla de reacción caliente se vertió en 1,2 L de H2O y se acidificó con HCl concentrado (cuidado, evolución de HCN). La solución acuosa se extrajo con 3x150 mL de CH2Cl2, se mezclaron los extractos y se lavaron con NaHCO3 saturado, que eliminó gran parte del color. El disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose unos 70 g de un aceite negro viscoso. Se destiló a 0,4 mm/Hg a 150-160 °C para obtener 52,4 g de homosiringonitrilo (3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilacetonitrilo) como un aceite blanco que cristalizó espontáneamente en cristales blancos brillantes que se fundieron a 57-58 °C. Una solución de 5,75 g de homosiringonitrilo (3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilacetonitrilo) se destiló a 0,4 mm/Hg.
Una disolución de 5,75 g de homosiringonitrilo y 12,1 g de yoduro de etilo en 50 mL de acetona seca se trató con 6,9 g de K2CO3 anhidro finamente pulverizado y se mantuvo a reflujo durante 18 h. La mezcla se diluyó con 100 mL de Et2O, se filtró y el disolvente filtrado se eliminó al vacío. El residuo se recristalizó de Et2O/hexano para obtener 5,7 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxifenilacetonitrilo con una mp de 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Una disolución de 2,21 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxifenilacetonitrilo en 25 mL de EtOH que contenía 2,5 mL de HCl concentrado y 400 mg de paladio al 10% sobre carbón vegetal, se agitó en una atmósfera de 50 lb/pulgada cuadrada de hidrógeno durante 24 h. Se añadió celita a la suspensión de reacción y, tras filtración, se eliminaron los disolventes al vacío. El residuo se recristalizó de IPA/Et2O para producir 2,14 g de clorhidrato de 3,5-dimetoxi-4-etoxifenetilamina (E) con una mp de 166-167 °C.
Síntesis a partir de siringaldehído: Una suspensión bien agitada de 21,9 g de siringaldehído en 45 mL de H2O se calentó a reflujo en un manto calefactor. A continuación se añadió una solución de 15 g de NaOH en 60 mL de H2O. Se continuó calentando y agitando hasta que se redisolvieron los sólidos generados. Durante un periodo de 10 min, se añadieron 23 g de dietilsulfato y se continuó refluyendo durante 1 h. Se añadieron alternativamente cuatro porciones adicionales de 5 g de dietilsulfato y de 6 mL de NaOH al 20% a la disolución en ebullición durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se extrajo con Et2O, se juntaron los extractos y se secaron sobre MgSO4 anhidro, se decoloraron con Norite y se eliminó el disolvente. El 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldehído crudo pesó 21,8 g y se fundió a 51-52 °C.
Una disolución de 14,7 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldehído y 7,2 mL de nitrometano en 50 mL de ácido acético glacial se trató con 4,4 g de acetato de amonio anhidro y se mantuvo a reflujo durante 30 min. El enfriamiento de la reacción permitió la formación de cristales amarillos que se eliminaron por filtración y se lavaron escasamente con ácido acético frío. El 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostireno seco pesó 11,5 g y se fundió a 108-109 °C tras recristalización a partir de EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternativamente, este producto puede prepararse a partir de 3,9 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxibenzaldehído en 60 mL de nitrometano que contenían 0,7 g de acetato amónico y se calentaron en baño de vapor durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en un mínimo de MeOH caliente. El enfriamiento proporcionó, tras filtración y secado al aire, 2,3 g de cristales amarillo brillante de 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostireno, con una mp de 105-107 °C.
Se agitó vigorosamente una disolución de 2,25 g de LAH en 45 mL de THF anhidro y se enfrió a 0 °C bajo He. Se añadieron 1,5 mL de H2SO4 al 100% gota a gota, seguidos de 2,3 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostireno en THF anhidro. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se llevó a temperatura ambiente. El hidruro sin reaccionar se descompuso con 2,3 mL de H2O en THF, seguido de la adición de 9,2 mL de NaOH al 15%. La suspensión blanca se filtró, la torta del filtro se lavó con THF, el filtrado y los lavados se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 300 mL de H2SO4 diluido, se lavó con 2x75 mL de CH2Cl2, se hizo básico con NaOH al 25%, y el producto se extrajo con 3x75 mL de CH2Cl2. Tras eliminar el disolvente, el residuo se destiló a 110-120 °C a 0,3 mm/Hg, obteniéndose 1,4 g de un aceite incoloro. Una disolución de este aceite en 20 mL de IPA se neutralizó con 17 gotas de HCl concentrado y se diluyó con 100 mL de Et2O anhidro. Después de unos minutos se formaron espontáneamente cristales blancos de clorhidrato de 3,5-dimetoxi-4-etoxifenetilamina (E) que se recristalizó de 40 mL de EtOAc hirviendo que contenía 1 mL de MeOH. El mp fue de 165-166 °C.
#140 P
PROSCALINA; 3,5-DIMETHOXY-4- -PROPOXYPHENETHYLAMINE SÍNTESIS: Una solución de 5,8 g de homosyringonitrile (vea bajo E para su síntesis), 100 mg decyltriethylammonium iodide, y 10 g n-propyl bromide en 50 mL de acetona anhidra fue tratada con 6..9 g de K2CO3 anhidro finamente pulverizado y se mantuvo a reflujo durante 10 h. Se añadieron otros 5 g de bromuro de n-propilo a la mezcla y se continuó a reflujo durante otras 48 h. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con acetona y el filtrado y los lavados combinados se despojaron del disolvente al vacío. El residuo se suspendió en H2O acidificado y se extrajo 3x175 mL de CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con 2x50 mL de NaOH al 5%, una vez con HCl diluido (que aclaró el color del extracto) y después se eliminó el disolvente al vacío dando 9,0 g de un aceite amarillo intenso. Este se destiló a 132-142 °C a 0,3 mm/Hg para obtener 4,8 g de 3,5-dimetoxi-4-
-propoxifenilacetonitrilo como un aceite amarillo claro. Anal. (C13H17NO3) C H N.Una disolución de 4,7 g de 3,5-dimetoxi-4-
-propoxifenilacetonitrilo en 20 mL de THF se trató con 2,4 g de borohidruro sódico en polvo. A esta suspensión bien agitada se añadieron, gota a gota, 1,5 mL de ácido trifluoroacético. Se produjo una vigorosa evolución gaseosa de la reacción exotérmica. Se siguió agitando durante 1 h y después se vertió todo en 300 mL de H2O. Se acidificó con precaución con H2SO4 diluido y se lavó con 2x75 mL de CH2Cl2. La fase acuosa se hizo básica con NaOH diluido, se extrajo con 2x75 mL de CH2Cl2, se mezclaron los extractos y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se destiló a 115-125 °C a 0,3 mm/Hg para dar 1,5 mL de un aceite incoloro que al disolverlo en 5 mL de IPA, neutralizarlo con 27 gotas de HCl concentrado y diluirlo con 25 mL de Et2O anhidro dio 1,5 g de hidrocloruro de 3,5-dimetoxi-4--propoxifenetilamina (P) como espectaculares cristales blancos. El proceso de hidrogenación catalítica para reducir el nitrilo (véase el apartado E) también tuvo éxito con este material. La mp fue de 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.(véase la primera línea de SÍNTESIS más arriba para ver por qué se incluye esto a continuación)
#72 E; ESCALINA
3,5-DIMETOXY-4-ETHOXYPHENETHYLAMINESÍNTESIS: A una solución de 72,3 g de 2,6-dimetoxifenol en 400 mL de MeOH, se añadieron 53,3 g de una solución al 40% de dimetilamina acuosa seguida de 40 g de una solución acuosa al 40% de formaldehído. La solución oscura se calentó a reflujo durante 1,5 h en un baño de vapor. Los volátiles se eliminaron al vacío, obteniéndose un residuo aceitoso oscuro de 2,6-dimetoxi-4-dimetilaminometilfenol. Este residuo se disolvió en 400 mL de IPA, al que se añadieron 50 mL de yoduro de metilo. La reacción espontáneamente exotérmica depositó cristales en 3 min, se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó ocasionalmente durante 4 h. Los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con IPA frío y se dejaron secar al aire, obteniéndose 160 g de metioduro de 2,6-dimetoxi-4-dimetilaminometilfenol como sólido cristalino de color crema.
Una suspensión de 155 g del anterior metioduro de 2,6-dimetoxi-4-dimetilaminofenol en 600 mL de H2O se trató con una disolución de 130 g de KCN en 300 mL de H2O. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 6 h, tiempo durante el cual se produjo una disolución completa, el desarrollo de un color parduzco con una película azul brillante en la superficie y las paredes del matraz, y la suave evolución de finas burbujas de gas. La mezcla de reacción caliente se vertió en 1,2 L de H2O y se acidificó con HCl concentrado (cuidado, evolución de HCN). La solución acuosa se extrajo con 3x150 mL de CH2Cl2, se mezclaron los extractos y se lavaron con NaHCO3 saturado, que eliminó gran parte del color. El disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose unos 70 g de un aceite negro viscoso. Se destiló a 0,4 mm/Hg a 150-160 °C para obtener 52,4 g de homosiringonitrilo (3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilacetonitrilo) como un aceite blanco que cristalizó espontáneamente en cristales blancos brillantes que se fundieron a 57-58 °C. Una solución de 5,75 g de homosiringonitrilo (3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilacetonitrilo) se destiló a 0,4 mm/Hg.
Una disolución de 5,75 g de homosiringonitrilo y 12,1 g de yoduro de etilo en 50 mL de acetona seca se trató con 6,9 g de K2CO3 anhidro finamente pulverizado y se mantuvo a reflujo durante 18 h. La mezcla se diluyó con 100 mL de Et2O, se filtró y el disolvente filtrado se eliminó al vacío. El residuo se recristalizó de Et2O/hexano para obtener 5,7 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxifenilacetonitrilo con una mp de 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Una disolución de 2,21 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxifenilacetonitrilo en 25 mL de EtOH que contenía 2,5 mL de HCl concentrado y 400 mg de paladio al 10% sobre carbón vegetal, se agitó en una atmósfera de 50 lb/pulgada cuadrada de hidrógeno durante 24 h. Se añadió celita a la suspensión de reacción y, tras filtración, se eliminaron los disolventes al vacío. El residuo se recristalizó de IPA/Et2O para producir 2,14 g de clorhidrato de 3,5-dimetoxi-4-etoxifenetilamina (E) con una mp de 166-167 °C.
Síntesis a partir de siringaldehído: Una suspensión bien agitada de 21,9 g de siringaldehído en 45 mL de H2O se calentó a reflujo en un manto calefactor. A continuación se añadió una solución de 15 g de NaOH en 60 mL de H2O. Se continuó calentando y agitando hasta que se redisolvieron los sólidos generados. Durante un periodo de 10 min, se añadieron 23 g de dietilsulfato y se continuó refluyendo durante 1 h. Se añadieron alternativamente cuatro porciones adicionales de 5 g de dietilsulfato y de 6 mL de NaOH al 20% a la disolución en ebullición durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se extrajo con Et2O, se juntaron los extractos y se secaron sobre MgSO4 anhidro, se decoloraron con Norite y se eliminó el disolvente. El 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldehído crudo pesó 21,8 g y se fundió a 51-52 °C.
Una disolución de 14,7 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldehído y 7,2 mL de nitrometano en 50 mL de ácido acético glacial se trató con 4,4 g de acetato de amonio anhidro y se mantuvo a reflujo durante 30 min. El enfriamiento de la reacción permitió la formación de cristales amarillos que se eliminaron por filtración y se lavaron escasamente con ácido acético frío. El 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostireno seco pesó 11,5 g y se fundió a 108-109 °C tras recristalización a partir de EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternativamente, este producto puede prepararse a partir de 3,9 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxibenzaldehído en 60 mL de nitrometano que contenían 0,7 g de acetato amónico y se calentaron en baño de vapor durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en un mínimo de MeOH caliente. El enfriamiento proporcionó, tras filtración y secado al aire, 2,3 g de cristales amarillo brillante de 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostireno, con una mp de 105-107 °C.
Se agitó vigorosamente una disolución de 2,25 g de LAH en 45 mL de THF anhidro y se enfrió a 0 °C bajo He. Se añadieron 1,5 mL de H2SO4 al 100% gota a gota, seguidos de 2,3 g de 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostireno en THF anhidro. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se llevó a temperatura ambiente. El hidruro sin reaccionar se descompuso con 2,3 mL de H2O en THF, seguido de la adición de 9,2 mL de NaOH al 15%. La suspensión blanca se filtró, la torta del filtro se lavó con THF, el filtrado y los lavados se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 300 mL de H2SO4 diluido, se lavó con 2x75 mL de CH2Cl2, se hizo básico con NaOH al 25%, y el producto se extrajo con 3x75 mL de CH2Cl2. Tras eliminar el disolvente, el residuo se destiló a 110-120 °C a 0,3 mm/Hg, obteniéndose 1,4 g de un aceite incoloro. Una disolución de este aceite en 20 mL de IPA se neutralizó con 17 gotas de HCl concentrado y se diluyó con 100 mL de Et2O anhidro. Después de unos minutos se formaron espontáneamente cristales blancos de clorhidrato de 3,5-dimetoxi-4-etoxifenetilamina (E) que se recristalizó de 40 mL de EtOAc hirviendo que contenía 1 mL de MeOH. El mp fue de 165-166 °C.