¿Tiene la ibogaína potencial contra la adicción?
La ibogaína es el principal alcaloide del arbusto Tabernanthe iboga. Algunas tribus del África ecuatorial utilizan dosis bajas como estimulante para evitar la fatiga, el hambre y la sed en la caza, y dosis altas en rituales religiosos (Figura 7).
Sin embargo, la ibogaína también tiene efectos secundarios negativos como taquicardia, hipotensión, náuseas, vómitos e incluso la muerte. Algunos autores sugieren que la noribogaína, el principal metabolito, puede estar detrás de las muertes en humanos porque la ibogaína tiene una vida media de 4-7 horas, y la muerte se produce ≥8 horas y 24-48 horas después de la ingestión.
La ibogaína es el principal alcaloide del arbusto Tabernanthe iboga. Algunas tribus del África ecuatorial utilizan dosis bajas como estimulante para evitar la fatiga, el hambre y la sed en la caza, y dosis altas en rituales religiosos (Figura 7).
Sin embargo, la ibogaína también tiene efectos secundarios negativos como taquicardia, hipotensión, náuseas, vómitos e incluso la muerte. Algunos autores sugieren que la noribogaína, el principal metabolito, puede estar detrás de las muertes en humanos porque la ibogaína tiene una vida media de 4-7 horas, y la muerte se produce ≥8 horas y 24-48 horas después de la ingestión.
La Tabernanthe iboga se introdujo en Francia a mediados del siglo XIX, y su componente psicoactivo se aisló en 1901 a partir de la corteza de la raíz. Entre 1939 y 1970, la ibogaína se comercializó como estimulante neuromuscular bajo el nombre comercial de Lambarene, recomendado para el tratamiento de la fatiga, la depresión y la recuperación de enfermedades infecciosas. Sin embargo, gran parte de la popularidad de la ibogaína se debe a los efectos antiadictivos de la planta, que ya se conocían, pero que ganaron especial popularidad gracias a Howard Lotsoff.
Este joven estudió con un grupo de amigos en los años sesenta los efectos de la ibogaína sobre la psique - podemos suponer que en aquella época, este tipo de reuniones con amigos no eran sorprendentes. Además, estos acontecimientos tuvieron lugar unos años antes de que la ibogaína dejara de ser legal y se detuviera la venta de Lambarene.
Entre los efectos inesperados estaba la falta de deseo de consumir heroína, aunque antes G. Lotsof tenía una adicción a los opiáceos. Durante el viaje, que duró aproximadamente un día, le visitaron visiones, y al final tuvo una intuición: "Si antes veía la heroína como una droga que me daba una sensación de bienestar, ahora esta visión ha cambiado: la heroína era algo que trae la muerte. Losiguiente que supe fue que prefería la vida a la muerte".
Veinte años después de su experiencia psicodélica y de su intenso trabajo, G. Lotsof fundó la Fundación Dora Weiner, una organización sin ánimo de lucro cuyo objetivo era promover la terapia con ibogaína.
Durante el mismo periodo, G. Lotsof recibió una patente para el uso de la ibogaína como ayuda para la abstinencia. Posteriormente se obtuvieron patentes para el tratamiento de la cocaína, el alcohol, la nicotina y la polidependencia, y el psiquiatra Claudio Naranjo obtuvo una patente francesa para el uso psicoterapéutico de la ibogaína. En 1991, el Instituto Nacional contra el Abuso (NIDA) inició un proyecto para evaluar toxicológicamente la ibogaína y crear un protocolo de investigación en voluntarios. Aunque se celebraron reuniones para desarrollar ensayos clínicos de Fase 1 y Fase 2, el NIDA cerró el proyecto debido a las críticas de miembros de la industria farmacológica.
18-methoxycoronaridine
Como cualquier psicodélico conocido hoy en día, la ibogaína acabó siendo incluida en la Lista de Drogas de Categoría 1 en Estados Unidos y varios otros países. Sin embargo, Lotsof no cejó en sus intentos de utilizar la ibogaína como tratamiento de la adicción y convenció al farmacólogo Stanley Glick para que probara la sustancia en ratas dependientes de la morfina. El estudio piloto demostró que la ibogaína reducía la autoadministración de morfina (al menos durante el día siguiente). Gracias a la colaboración posterior de S. Glick, M. Kühne y J. Bandaraj, los investigadores sintetizaron el compuesto 18-metoxicoronaridina (Figura 9), que resultó eficaz en el tratamiento de la adicción a la morfina y la cocaína en ratas, siendo a la vez menos neurotóxico y no inductor de temblores, en comparación con la ibogaína.
18-MC se está probando actualmente en voluntarios sanos para evaluar su seguridad y, en el futuro, para el tratamiento de la adicción a los opiáceos. La mayoría de los análogos sintetizados de 18-MC inhibieron el receptor nictónico de acetilcolina α3β4 (localizado principalmente en la vía medular-medular), operando como un segundo sistema de recompensa - separado del mesolímbico. Se supone que están vinculados recíprocamente y que pueden inhibir la actividad del otro. Glick et al. sugirieron que el 18-MC, mientras se encuentra en la vía medular-cerebelosa, puede atenuar la actividad mesolímbica, reduciendo así la euforia del consumo de drogas.
Perversiones moleculares
En este momento no se sabe a ciencia cierta si la ibogaína tiene un "receptor favorito", ya que se une a muchos con diferentes afinidades. La ibogaína, la noribogaína y la 18-MC se unen a los receptores μ-opioides (MOR) en el rango micromolar. Por sí sola, la ibogaína no presenta el clásico efecto analgésico mediado por MOR, pero lo potencia en presencia de morfina. La noribogaína se une más a los receptores κ que a los MOR.
La ibogaína inhibe la unión de la disocilpina marcada con radioligand (MK-801) en ratas, que es un antagonista NMDA no competitivo. Los antagonistas NMDA bloquean los efectos de "recompensa" (en los que los estímulos ambientales inducen el deseo de consumir) y de refuerzo (en los que ciertos estímulos refuerzan este deseo) de drogas como la morfina y la cocaína. Cabe suponer que la inhibición del receptor NMDA desempeña un papel en el tratamiento de la adicción.
Los antagonistas no competitivos son moléculas que se unen irreversiblemente a un receptor con cualquier cantidad de un agonista (una sustancia que provoca una respuesta fisiológica cuando se une al receptor).
Este joven estudió con un grupo de amigos en los años sesenta los efectos de la ibogaína sobre la psique - podemos suponer que en aquella época, este tipo de reuniones con amigos no eran sorprendentes. Además, estos acontecimientos tuvieron lugar unos años antes de que la ibogaína dejara de ser legal y se detuviera la venta de Lambarene.
Entre los efectos inesperados estaba la falta de deseo de consumir heroína, aunque antes G. Lotsof tenía una adicción a los opiáceos. Durante el viaje, que duró aproximadamente un día, le visitaron visiones, y al final tuvo una intuición: "Si antes veía la heroína como una droga que me daba una sensación de bienestar, ahora esta visión ha cambiado: la heroína era algo que trae la muerte. Losiguiente que supe fue que prefería la vida a la muerte".
Veinte años después de su experiencia psicodélica y de su intenso trabajo, G. Lotsof fundó la Fundación Dora Weiner, una organización sin ánimo de lucro cuyo objetivo era promover la terapia con ibogaína.
Durante el mismo periodo, G. Lotsof recibió una patente para el uso de la ibogaína como ayuda para la abstinencia. Posteriormente se obtuvieron patentes para el tratamiento de la cocaína, el alcohol, la nicotina y la polidependencia, y el psiquiatra Claudio Naranjo obtuvo una patente francesa para el uso psicoterapéutico de la ibogaína. En 1991, el Instituto Nacional contra el Abuso (NIDA) inició un proyecto para evaluar toxicológicamente la ibogaína y crear un protocolo de investigación en voluntarios. Aunque se celebraron reuniones para desarrollar ensayos clínicos de Fase 1 y Fase 2, el NIDA cerró el proyecto debido a las críticas de miembros de la industria farmacológica.
18-methoxycoronaridine
Como cualquier psicodélico conocido hoy en día, la ibogaína acabó siendo incluida en la Lista de Drogas de Categoría 1 en Estados Unidos y varios otros países. Sin embargo, Lotsof no cejó en sus intentos de utilizar la ibogaína como tratamiento de la adicción y convenció al farmacólogo Stanley Glick para que probara la sustancia en ratas dependientes de la morfina. El estudio piloto demostró que la ibogaína reducía la autoadministración de morfina (al menos durante el día siguiente). Gracias a la colaboración posterior de S. Glick, M. Kühne y J. Bandaraj, los investigadores sintetizaron el compuesto 18-metoxicoronaridina (Figura 9), que resultó eficaz en el tratamiento de la adicción a la morfina y la cocaína en ratas, siendo a la vez menos neurotóxico y no inductor de temblores, en comparación con la ibogaína.
18-MC se está probando actualmente en voluntarios sanos para evaluar su seguridad y, en el futuro, para el tratamiento de la adicción a los opiáceos. La mayoría de los análogos sintetizados de 18-MC inhibieron el receptor nictónico de acetilcolina α3β4 (localizado principalmente en la vía medular-medular), operando como un segundo sistema de recompensa - separado del mesolímbico. Se supone que están vinculados recíprocamente y que pueden inhibir la actividad del otro. Glick et al. sugirieron que el 18-MC, mientras se encuentra en la vía medular-cerebelosa, puede atenuar la actividad mesolímbica, reduciendo así la euforia del consumo de drogas.
Perversiones moleculares
En este momento no se sabe a ciencia cierta si la ibogaína tiene un "receptor favorito", ya que se une a muchos con diferentes afinidades. La ibogaína, la noribogaína y la 18-MC se unen a los receptores μ-opioides (MOR) en el rango micromolar. Por sí sola, la ibogaína no presenta el clásico efecto analgésico mediado por MOR, pero lo potencia en presencia de morfina. La noribogaína se une más a los receptores κ que a los MOR.
La ibogaína inhibe la unión de la disocilpina marcada con radioligand (MK-801) en ratas, que es un antagonista NMDA no competitivo. Los antagonistas NMDA bloquean los efectos de "recompensa" (en los que los estímulos ambientales inducen el deseo de consumir) y de refuerzo (en los que ciertos estímulos refuerzan este deseo) de drogas como la morfina y la cocaína. Cabe suponer que la inhibición del receptor NMDA desempeña un papel en el tratamiento de la adicción.
Los antagonistas no competitivos son moléculas que se unen irreversiblemente a un receptor con cualquier cantidad de un agonista (una sustancia que provoca una respuesta fisiológica cuando se une al receptor).
La ibogaína estabiliza in vitro la conformación abierta hacia el interior de los transportadores de dopamina (DAT) y serotonina (SERT), actuando de forma opuesta a las anfetaminas. Estas últimas, al unirse a la DAT, hacen que la dopamina fluya fuera de la célula hacia la hendidura sináptica, mientras que la ibogaína, por el contrario, reduce la liberación de dopamina.
El bloqueo de la recaptación de serotonina conduce a un aumento de su cantidad en la hendidura sináptica; su efecto antidepresivo, así como el efecto de muchos estimulantes, puede estar relacionado con ello. En ratas, se ha demostrado que la ibogaína bloquea el aumento de la concentración extracelular de dopamina provocado por la cocaína, la morfina y la nicotina, lo que podría ser el mecanismo que inhibe el consumo.
La ibogaína y sus análogos también demuestran la inusual propiedad de servir como "farmacoconformadoras" de la DAT: cuando se añadía a transportadores mutantes, la ibogaína transformaba las proteínas inmaduras en maduras, y las mutantes en funcionantes de nuevo. Elquímico francés Robert Gutarel planteó la hipótesis de que la terapia con ibogaína induce un estado funcionalmente similar a la fase REM del sueño. Durante esta fase se produce la reconsolidación de la información aprendida: todo lo ocurrido durante el día se recompone en el cerebro y surgen nuevas asociaciones. Gutarel sugirió que esto corresponde a un periodo de mayor plasticidad, durante el cual pueden debilitarse las conexiones patológicas entre estímulos clave asociados, entre otras cosas, al consumo.
Howard Lotsof sobre el tabernantálogo
Sin embargo, ¿cuál es el misterio de las propiedades farmacológicas de la ibogaína?
Los investigadores del laboratoriode David Olson querían entender qué farmacóforo era necesario para presentar propiedades psicoplásticas (Figura 12). Un análogo intermedio que carecía de isoquinuclidina se denominó ibogainalog (en adelante, IBG). Actuaba como la ibogaína, pero tenía una estructura química simplificada. La molécula elegida también tenía una menor lipofilia, lo que significa (y se demostró en pruebas in vitro) una menor cardiotoxicidad. La variante final era una molécula llamada tabernanthalog (TBG). Se sintetizó a semejanza de la 6-MeO-DMT, un análogo del fuerte alucinógeno dimetiltriptamina, una molécula supuestamente desprovista de efectos alucinógenos (según las pruebas con animales, no provocaba sacudidas de cabeza en ratas).
La respuesta de sacudidas de cabeza (HTR) es un patrón conductual de acción de los alucinógenos que se manifiesta por movimientos rápidos de la cabeza de lado a lado en ratones y ratas tras la activación del receptor de serotonina 5-HT2A. Sinembargo, algunos compuestos (por ejemplo, la lisurida) no inducen la HTR, aunque lo más probable es que se unan a los mismos receptores.
El bloqueo de la recaptación de serotonina conduce a un aumento de su cantidad en la hendidura sináptica; su efecto antidepresivo, así como el efecto de muchos estimulantes, puede estar relacionado con ello. En ratas, se ha demostrado que la ibogaína bloquea el aumento de la concentración extracelular de dopamina provocado por la cocaína, la morfina y la nicotina, lo que podría ser el mecanismo que inhibe el consumo.
La ibogaína y sus análogos también demuestran la inusual propiedad de servir como "farmacoconformadoras" de la DAT: cuando se añadía a transportadores mutantes, la ibogaína transformaba las proteínas inmaduras en maduras, y las mutantes en funcionantes de nuevo. Elquímico francés Robert Gutarel planteó la hipótesis de que la terapia con ibogaína induce un estado funcionalmente similar a la fase REM del sueño. Durante esta fase se produce la reconsolidación de la información aprendida: todo lo ocurrido durante el día se recompone en el cerebro y surgen nuevas asociaciones. Gutarel sugirió que esto corresponde a un periodo de mayor plasticidad, durante el cual pueden debilitarse las conexiones patológicas entre estímulos clave asociados, entre otras cosas, al consumo.
Howard Lotsof sobre el tabernantálogo
Sin embargo, ¿cuál es el misterio de las propiedades farmacológicas de la ibogaína?
Los investigadores del laboratoriode David Olson querían entender qué farmacóforo era necesario para presentar propiedades psicoplásticas (Figura 12). Un análogo intermedio que carecía de isoquinuclidina se denominó ibogainalog (en adelante, IBG). Actuaba como la ibogaína, pero tenía una estructura química simplificada. La molécula elegida también tenía una menor lipofilia, lo que significa (y se demostró en pruebas in vitro) una menor cardiotoxicidad. La variante final era una molécula llamada tabernanthalog (TBG). Se sintetizó a semejanza de la 6-MeO-DMT, un análogo del fuerte alucinógeno dimetiltriptamina, una molécula supuestamente desprovista de efectos alucinógenos (según las pruebas con animales, no provocaba sacudidas de cabeza en ratas).
La respuesta de sacudidas de cabeza (HTR) es un patrón conductual de acción de los alucinógenos que se manifiesta por movimientos rápidos de la cabeza de lado a lado en ratones y ratas tras la activación del receptor de serotonina 5-HT2A. Sinembargo, algunos compuestos (por ejemplo, la lisurida) no inducen la HTR, aunque lo más probable es que se unan a los mismos receptores.
Esperanza para el futuro
David Olson, uno de los coautores del artículo aquí comentado, es también cofundador de Delix Therapeutics, cuyo lema es " Recablear el cerebro para curar la mente". Quieren crear una empresa de categoría mundial basada en el potencial terapéutico de los psicoplastógenos. Y consideran que su misión es aumentar el acceso de los pacientes a medicamentos seguros, de acción rápida y duradera. Quizá lo consigan, porque tienen muchos inversores dispuestos a dar dinero para investigaciones prometedoras y rompedoras.
Los últimos trabajos de Delix Therapeutics se centran en el desarrollo de un biosensor para determinar los efectos alucinatorios de los compuestos. PsychLight, un biosensor basado en un receptor quimérico de serotonina, permite registrar cambios conformacionales cuando los alucinógenos serotoninérgicos se unen a él. Esta tecnología permitirá el desarrollo de agentes terapéuticos dirigidos a los receptores 5-HT2A pero que no provoquen alucinaciones.
Y el trabajo analizado en este capítulo se publicó en 2020 con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) de Estados Unidos, así como de otras numerosas fundaciones. Y en diciembre de 2021, Delix Therapeutics anunció una asociación con estos institutos para probar uno de los principales avances: un análogo no alucinógeno y no tóxico de la ibogaína, el tabernanthalol.
En los estudios preclínicos para investigar un fármaco potencial, necesitamos determinar hasta qué punto es seguro, hasta qué punto es cancerígeno, cómo afecta a la fertilidad y una serie de otros factores relacionados con la salud. Este trabajo no parece un estudio preclínico en toda regla (que puede estar a la vuelta de la esquina, dadas las asociaciones con los Institutos Nacionales), pero sí toma prestados algunos elementos de allí.
Mecanismo del receptor
Como hemos visto antes, la ibogaína y la noribogaína se unen a muchos receptores diferentes. Nosotros estudiamos la unión de sus análogos IBG y TBG sólo a los receptores de serotonina y opioides, y mientras que en estos últimos casi no hubo actividad, estas moléculas actuaron perfectamente en los receptores de serotonina 5-HT2A humanos y murinos. Con respecto a los receptores 5-HT2B, el TBG y el IBG se comportan como antagonistas, lo que reduce la probabilidad de insuficiencia cardiaca.
A pesar de los prometedores resultados, queda otra pregunta importante: ¿no es adictivo el TBG? Aunque se sabe que las sustancias psicodélicas (aparentemente) no son adictivas, los autores realizaron una prueba de selección de lugar condicionalmente reflexiva. Esta prueba puede utilizarse para demostrar si un animal pasa más o menos tiempo en el compartimento de la jaula en el que se realizó la manipulación experimental (en este caso, la administración de TBG) en comparación con el otro compartimento. En otras palabras, lo agradable o desagradable que resultaba, y si creaba adicción. Resultó que a dosis bajas, la TBG no inducía preferencia en los animales, y a dosis altas incluso llevaba a evitar ese compartimento. En este caso, ayudó a responder a la pregunta: ¿es adictiva la tabernantalina?
La respuesta: no.
David Olson, uno de los coautores del artículo aquí comentado, es también cofundador de Delix Therapeutics, cuyo lema es " Recablear el cerebro para curar la mente". Quieren crear una empresa de categoría mundial basada en el potencial terapéutico de los psicoplastógenos. Y consideran que su misión es aumentar el acceso de los pacientes a medicamentos seguros, de acción rápida y duradera. Quizá lo consigan, porque tienen muchos inversores dispuestos a dar dinero para investigaciones prometedoras y rompedoras.
Los últimos trabajos de Delix Therapeutics se centran en el desarrollo de un biosensor para determinar los efectos alucinatorios de los compuestos. PsychLight, un biosensor basado en un receptor quimérico de serotonina, permite registrar cambios conformacionales cuando los alucinógenos serotoninérgicos se unen a él. Esta tecnología permitirá el desarrollo de agentes terapéuticos dirigidos a los receptores 5-HT2A pero que no provoquen alucinaciones.
Y el trabajo analizado en este capítulo se publicó en 2020 con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) de Estados Unidos, así como de otras numerosas fundaciones. Y en diciembre de 2021, Delix Therapeutics anunció una asociación con estos institutos para probar uno de los principales avances: un análogo no alucinógeno y no tóxico de la ibogaína, el tabernanthalol.
En los estudios preclínicos para investigar un fármaco potencial, necesitamos determinar hasta qué punto es seguro, hasta qué punto es cancerígeno, cómo afecta a la fertilidad y una serie de otros factores relacionados con la salud. Este trabajo no parece un estudio preclínico en toda regla (que puede estar a la vuelta de la esquina, dadas las asociaciones con los Institutos Nacionales), pero sí toma prestados algunos elementos de allí.
Mecanismo del receptor
Como hemos visto antes, la ibogaína y la noribogaína se unen a muchos receptores diferentes. Nosotros estudiamos la unión de sus análogos IBG y TBG sólo a los receptores de serotonina y opioides, y mientras que en estos últimos casi no hubo actividad, estas moléculas actuaron perfectamente en los receptores de serotonina 5-HT2A humanos y murinos. Con respecto a los receptores 5-HT2B, el TBG y el IBG se comportan como antagonistas, lo que reduce la probabilidad de insuficiencia cardiaca.
A pesar de los prometedores resultados, queda otra pregunta importante: ¿no es adictivo el TBG? Aunque se sabe que las sustancias psicodélicas (aparentemente) no son adictivas, los autores realizaron una prueba de selección de lugar condicionalmente reflexiva. Esta prueba puede utilizarse para demostrar si un animal pasa más o menos tiempo en el compartimento de la jaula en el que se realizó la manipulación experimental (en este caso, la administración de TBG) en comparación con el otro compartimento. En otras palabras, lo agradable o desagradable que resultaba, y si creaba adicción. Resultó que a dosis bajas, la TBG no inducía preferencia en los animales, y a dosis altas incluso llevaba a evitar ese compartimento. En este caso, ayudó a responder a la pregunta: ¿es adictiva la tabernantalina?
La respuesta: no.
Evaluación de la plasticidad neuronal
Como ya se ha comentado, uno de los signos de neuroplasticidad es el cambio en la estructura de las ramas dendríticas. La inyección de TBG en neuronas corticales de embriones de rata aumentó la complejidad de las ramificaciones dendríticas (Figura 14), pero el efecto fue bloqueado por el agonista de los receptores de serotonina ketansirina, lo que indica la implicación de los receptores 5-HT2A en el proceso. Además de la complejidad de las ramificaciones, observamos la densidad de las espinas dendríticas en los cultivos corticales, y aumentó en la misma medida que cuando las neuronas fueron tratadas con ibogaína. Tales cambios podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, ya que estimula la plasticidad, lo que puede reconectar de nuevas formas los circuitos neuronales que conducen a la enfermedad.
Como ya se ha comentado, uno de los signos de neuroplasticidad es el cambio en la estructura de las ramas dendríticas. La inyección de TBG en neuronas corticales de embriones de rata aumentó la complejidad de las ramificaciones dendríticas (Figura 14), pero el efecto fue bloqueado por el agonista de los receptores de serotonina ketansirina, lo que indica la implicación de los receptores 5-HT2A en el proceso. Además de la complejidad de las ramificaciones, observamos la densidad de las espinas dendríticas en los cultivos corticales, y aumentó en la misma medida que cuando las neuronas fueron tratadas con ibogaína. Tales cambios podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, ya que estimula la plasticidad, lo que puede reconectar de nuevas formas los circuitos neuronales que conducen a la enfermedad.
Como recordarán los lectores, una peculiaridad de los psicoplastógenos es que los cambios producidos persisten en lugar de ser un efecto temporal. Esto se confirmó mediante imágenes transcraneales de dos fotones, que mostraron que las espículas formadas no desaparecieron durante al menos 24 horas tras la administración de IBG y DOI (Figura 15).
Prueba de natación forzada de Porsolt
Se supone que el aumento de la plasticidad estructural en las regiones cerebrales anteriores (por ejemplo, el córtex prefrontal) media los efectos antidepresivos sostenidos (>24 h) de la ketamina en roedores, y la ketamina es un psicoplastógeno. A partir de las pruebas anteriores, podemos ver que la TBG también afecta a los cambios de plasticidad, pero ¿se manifiesta a nivel conductual? ¿Podría ser que el TBG también tuviera un efecto antidepresivo?
La depresividad de los ratones se evalúa por la cantidad de tiempo que pasan intentando salir de un cilindro lleno de agua. El efecto del TBHsobre el comportamiento se evaluó mediante inmersión forzada tras una semana de estrés, durante la cual los ratones no podían predecir a qué estresor iban a estar expuestos hoy (Figura 16).
Se supone que el aumento de la plasticidad estructural en las regiones cerebrales anteriores (por ejemplo, el córtex prefrontal) media los efectos antidepresivos sostenidos (>24 h) de la ketamina en roedores, y la ketamina es un psicoplastógeno. A partir de las pruebas anteriores, podemos ver que la TBG también afecta a los cambios de plasticidad, pero ¿se manifiesta a nivel conductual? ¿Podría ser que el TBG también tuviera un efecto antidepresivo?
La depresividad de los ratones se evalúa por la cantidad de tiempo que pasan intentando salir de un cilindro lleno de agua. El efecto del TBHsobre el comportamiento se evaluó mediante inmersión forzada tras una semana de estrés, durante la cual los ratones no podían predecir a qué estresor iban a estar expuestos hoy (Figura 16).
Como resultado de esta exposición (bastante inhumana), aumentó significativamente el tiempo que los ratones permanecieron inmóviles después de dejar de intentar salir. Y tras una dosis de TBG, volvió a disminuir, es decir, ¡los ratones hicieron más esfuerzos por mantenerse a flote! Quizá esto también hable del potencial antidepresivo del TBG.
Efectos del TBH sobre la ingesta de alcohol y heroína
Se realizó un experimento que simulaba la embriaguez en humanos mediante la "prueba de las dos botellas": cuando los ratones tienen acceso a bebederos con alcohol o agua (Figura 17). Los ratones fueronsometidos a ciclos repetidos de borrachera y abstinencia durante 7 semanas, lo que provocó una elevada ingesta de etanol y niveles en sangre equivalentes a los de los humanos que beben alcohol habitualmente.
Efectos del TBH sobre la ingesta de alcohol y heroína
Se realizó un experimento que simulaba la embriaguez en humanos mediante la "prueba de las dos botellas": cuando los ratones tienen acceso a bebederos con alcohol o agua (Figura 17). Los ratones fueronsometidos a ciclos repetidos de borrachera y abstinencia durante 7 semanas, lo que provocó una elevada ingesta de etanol y niveles en sangre equivalentes a los de los humanos que beben alcohol habitualmente.
¿Veremos una disminución de la cantidad de alcohol que consumimos si administramos previamente inyecciones de TBG a los ratones? Pues sí. Inyectar TBG tres horas antes de acceder a los bebederos redujo la ingesta de alcohol durante las primeras cuatro horas sin afectar a la ingesta de agua. Una vez más, la pregunta es, ¿y si la TBG reduce básicamente la ingesta de otra sustancia?
Resultaque no: ni la sacarosa ni las preferencias por el agua cambiaron, lo que indica una reducción selectiva de la ingesta de alcohol.
Toda su vida Lotsof quiso que se reconociera la terapia con ibogaína como tratamiento de la adicción a sustancias psicoactivas y, por supuesto, a la heroína. Gracias a su persistencia y al deseo de la comunidad académica de ayudar a las personas con adicción, los experimentos continúan: se entrenó a ratas para que asociaran la luz y el sonido con una dosis de heroína (Figura 18) para ver: ¿Ayudará también esta vez el TBG?
Resultaque no: ni la sacarosa ni las preferencias por el agua cambiaron, lo que indica una reducción selectiva de la ingesta de alcohol.
Toda su vida Lotsof quiso que se reconociera la terapia con ibogaína como tratamiento de la adicción a sustancias psicoactivas y, por supuesto, a la heroína. Gracias a su persistencia y al deseo de la comunidad académica de ayudar a las personas con adicción, los experimentos continúan: se entrenó a ratas para que asociaran la luz y el sonido con una dosis de heroína (Figura 18) para ver: ¿Ayudará también esta vez el TBG?
En las tres condiciones, la administración de TBG en comparación con los controles redujo drásticamente el comportamiento de búsqueda de heroína. Sin embargo, la administración de TBG también redujo fuertemente la autoadministración de sacarosa en un experimento similar, lo que sugiere que la respuesta operante en respuesta a la dosis de TBG puede estar alterada de forma no selectiva.
También se demostró que la respuesta al estímulo condicionado en la presentación tras la extinción era menor en los grupos que recibieron TBG de antemano. Sin embargo, la TBG no tuvo ningún efecto sobre el comportamiento de búsqueda de sacarosa. Así pues, una única administración de TBG inducía un efecto antiadictivo que duraba hasta 12-14 días.
También se demostró que la respuesta al estímulo condicionado en la presentación tras la extinción era menor en los grupos que recibieron TBG de antemano. Sin embargo, la TBG no tuvo ningún efecto sobre el comportamiento de búsqueda de sacarosa. Así pues, una única administración de TBG inducía un efecto antiadictivo que duraba hasta 12-14 días.
Conclusión
Los casos de la práctica clínica y los estudios en humanos y animales muestran el potencial de los compuestos psicoplásticos tanto en el tratamiento del consumo problemático de sustancias como en las enfermedades psiquiátricas. Su principal ventaja es proporcionar un efecto terapéutico sostenido a través de la neuroplasticidad en un día y tras una única administración, en comparación con los efectos a largo plazo de las farmacoterapias y psicoterapias.
La simplificación de la estructura de la ibogaína para obtener TBG hizo que el compuesto no sólo fuera más seguro, sino también sintetizable en un solo paso, a diferencia del 18-MC, que requiere 13 pasos para su síntesis. Además, se desconoce si el 18-MC tiene un efecto psicoplástico en comparación con el efecto demostrado sobre la neuroplasticidad del TBG.
Rastreamos la increíble historia que comienza con el uso de la planta africana Tabernanthe iboga por el movimiento religioso Bwiti, su venta en Francia como cura para una variedad de dolencias, la obtención de patentes, la prohibición y el comienzo de años de investigación sobre la ibogaína a través de la increíble tenacidad de apasionados Lotsof y otros científicos, y llegamos al punto en que esta investigación alcanzó un nuevo nivel - los científicos ya no están interesados sólo en la experiencia fenomenológica, sino en cómo esta experiencia puede ser desmontada y ver si funciona.
Rastreamos la increíble historia que comienza con el uso de la planta africana Tabernanthe iboga por el movimiento religioso Bwiti, su venta en Francia como cura para una variedad de dolencias, la obtención de patentes, la prohibición y el comienzo de años de investigación sobre la ibogaína a través de la increíble tenacidad de apasionados Lotsof y otros científicos, y llegamos al punto en que esta investigación alcanzó un nuevo nivel - los científicos ya no están interesados sólo en la experiencia fenomenológica, sino en cómo esta experiencia puede ser desmontada y ver si funciona.
Y volviendo a las preguntas planteadas al principio del artículo, pueden responderse provisionalmente de forma positiva: sí, la estructura de los psicodélicos puede modificarse para conservar su efecto terapéutico pero eliminar su efecto alucinatorio; sí, también es posible que los efectos terapéuticos de los psicodélicos se deban a su efecto sobre la neuroplasticidad, no a una experiencia mística profunda.
El trabajo asociado a la identificación de los farmacóforos dentro de los compuestos de la experiencia mística ciertamente aumenta, si no invierte, nuestra comprensión de sus efectos sobre la función cerebral. No cabe duda de que seguirán otros compuestos con el potencial de tratar una amplia gama de trastornos psiquiátricos, y serán más eficaces que las terapias actualmente disponibles.
El trabajo asociado a la identificación de los farmacóforos dentro de los compuestos de la experiencia mística ciertamente aumenta, si no invierte, nuestra comprensión de sus efectos sobre la función cerebral. No cabe duda de que seguirán otros compuestos con el potencial de tratar una amplia gama de trastornos psiquiátricos, y serán más eficaces que las terapias actualmente disponibles.
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