Los psicodélicos son una revolución en el mundo de las drogas

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Las drogas "triples" pueden abrir más posibilidades a la psiquiatría. Eso sí, no hay que llamarlas psicodélicas.

El renacimiento psicodélico actual se nutre de una lista de drogas que se pueden contar con los dedos de una mano. El MDMA, la psilocibina, el LSD y el DMT están revolucionando la psiquiatría y la medicina de las adicciones, abriendo nuevos horizontes en la exploración de la conciencia. Si a las drogas mencionadas se añaden la ketamina y la ibogaína, hay suficientes misterios en este pequeño grupo de sustancias como para mantener ocupados a los investigadores durante décadas.

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Pero, ¿y si hay cientos o miles más? Las drogas son como minúsculos constructores de LEGO que se pueden reorganizar de muchas formas distintas. Los químicos apenas han empezado a descubrir todas las infinitas formas moleculares que contiene el ámbito psicodélico. En la década de 1960, el bioquímico Alexander Shulgin, que introdujo la MDMA en el mundo, inventó unos 200 psicodélicos (la mayoría en el laboratorio de su patio trasero, donde utilizaba chapas metálicas para impedir la entrada de proteínas). Cuando el presidente Richard Nixon ilegalizó los psicodélicos en 1970, el descubrimiento de fármacos se paralizó.

Casi dos décadas después del resurgimiento de la investigación psicodélica, las puertas del descubrimiento de fármacos vuelven a estar abiertas de par en par, y los últimos avances han removido los psicodélicos, dejando al descubierto las fallas que han dividido el campo en dos.


Pregunta: ¿podemos trastear con la estructura molecular de los compuestos psicodélicos lo suficiente como para conservar sus beneficios terapéuticos, pero renunciar al viaje? ¿Deberíamos hacerlo? Para muchos, el viaje es lo importante. Muchos investigadores creen que, además del flujo de experienciasinusuales y profundas, el conocimiento que la gente obtiene de sus viajes es necesario para proporcionar beneficios a largo plazo que pueden ir desde experiencias personalmente significativas hasta el tratamiento de afecciones como la depresión o la adicción.

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En 2020, un grupo de investigadores dirigido por
elcofundador de Delix y químico David Olson publicó un artículo en el que sugería que la triple psicodelia es posible. En este caso, una forma modernizada de ibogaína -una sustancia psicoactiva con propiedades disociativas que se encuentra en un arbusto de África occidental, utilizado tradicionalmente por la religión bwiti en Gabón, y que ahora se estudia por su potencial contra la adicción- seguía mostrando efectos terapéuticos sin tener en cuenta la distorsión de la conciencia, al menos en ratones.

Con el paso de los años, han aparecido más artículos que demuestran que los psicodélicos modernizados, como el LSD, pueden conservar los efectos terapéuticos al tiempo que pierden el viaje - pero, de nuevo, todo en ratones.

Ahora, estas drogas psicodélicas de triple acción se están probando en humanos por primera vez. En junio, Delix Therapeutics anunció el éxito del primer ensayo clínico de fase I de DLX-001, una versión "no alucinógena" de MDMA. Si los resultados se repiten en humanos, las consecuencias podrían ser importantes.

Si no fuera por el viaje, estas drogas podrían resultar seguras y terapéuticamente eficaces para tomar en casa, obviando la necesidad (y el gasto) de múltiples sesiones en persona y la captación. Pero incluso si estas drogas resultan efectivas para aliviar trastornos como la depresión, la ansiedad o la adicción, según otros expertos, te estás perdiendo lo que hace que los psicodélicos cambien la vida de forma tan fiable.

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¿Por qué necesitas psicodélicos sin efectos de viaje?
A pesar de todo lo que se dice sobre el renacimiento psicodélico, es fácil hacerse una idea equivocada. Según una encuesta reciente de YouGov, el 68% de los estadounidenses nunca ha probado los psicodélicos. Una encuesta realizada entre usuarios de servicios de salud mental reveló que el 20% sigue considerando que los psicodélicos no son seguros, ni siquiera bajo supervisión médica, citando la preocupación por los efectos secundarios (entre otros temores como la falta de conocimientos y la ilegalidad). Los principales investigadores ya se están preparando para el "estallido de la burbuja psicodélica".

Sin embargo, la gran mayoría de los viajes psicodélicos clínicos son positivos por naturaleza. Los usuarios los citan sistemáticamente como algunos de los acontecimientos más significativos de sus vidas, al mismo nivel que el nacimiento de su primogénito. Y la lista de aplicaciones terapéuticas prometedoras no deja de crecer. Aunque raros, los malos viajes y los efectos secundarios negativosocurren, y los efectos pueden persistir durante semanas o incluso años.

Tras tomar mescalina (un psicodélico parecido al LSD que se encuentra en varias especies de cactus), el filósofo existencialista francés Jean-Paul Sartre vio un conjunto alucinatorio de crustáceos que le persiguió durante semanas. "Después de tomar mescalina, empecé a ver cangrejos a mi alrededor todo el tiempo. Me seguían al exterior, al aula" -
recuerda. Hoy llamaríamos a este episodio un trastornopersistente de la percepción de alucinógenos, un efecto secundario extremadamente raro y una de las razones por las que los ensayos clínicos analizan a participantes con predisposición a trastornos psicóticos.

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Independientemente del nuevo paradigma de salud mental que puedan catalizar los psicodélicos, entre quienes padecen afecciones que aumentan el riesgo de viajar y quienes simplemente prefieren evitarlo, habrá muchas personas que podrían beneficiarse de una variedad de opciones de tratamiento.

Si los científicos pueden eliminar los psicodélicos conservando algunos beneficios terapéuticos, los pacientes podrán tomar estos fármacos en casa a una fracción del coste y el tiempo que requiere la terapia psicodélica, ampliando la gama de opciones de tratamiento para atender a los más de
50 millones de estadounidenses que declararán padecer algún tipo de enfermedad mental en 2020.

No lo llames psicodélico
Olson acuñó el término "psicoplastógeno", definiendo una clase de fármacos que pueden aumentar rápidamente la neuroplasticidad tras una sola dosis. Esto los distingue de los tratamientos contra la depresión de los ISRS, como el Prozac, que sólo aumentan la neuroplasticidad con una administración a largo plazo. Pero tanto los psicodélicos clásicos como sus parientes triples más recientes encajan en la definición de psicoplastógenos. Para etiquetar la variedad triple, nos encontraremos con el desagradable término "psicoplastógeno no alucinógeno", que no plantea ningún peligro de propagación más allá de los círculos científicos. En su lugar, algunos han llegado a llamarlos psicodélicos de segunda generación o "psicodélicos no alucinógenos": lo que contradice el significado mismo de la palabra "psicodélico".

Etimológicamente, la palabra "psicodélico" procede del griego antiguo, que significa "manifestación de la mente" y se refiere directamente a lo que los científicos llaman hoy "experiencias subjetivas agudas". El psiquiatra Humphrey Osmond acuñó el nombre en una conversación con el filósofo y escritor Aldous Huxley en la década de 1950, en la que escribió: "Para comprender el infierno o elevarse angelicalmente / Basta con tomar una pizca de psicodélicos". Un psicodélico no alucinógeno, que subjetivamente no muestra nada inusual, es un oxímoron.

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Está bien para Russ y Olson. Ellos están en el negocio de los psicoplastógenos, no de los psicodélicos. Lo que importa es el potencial terapéutico sin explotar de las explosiones rápidas de neuroplasticidad, no cómo sus nuevos fármacos se comparan y contrastan con los psicodélicos tradicionales.

En cuanto al nombre, "neuroplastógeno" está empezando a ponerse de moda como término para describir la triple categoría de psicoplastógenos. Todavía nos vendría bien una intervención literaria en el espíritu de Huxley y Osmand para llegar a algo más suave, pero hasta entonces es una mejora.

¿Qué hicieron los investigadores?
Aunque el cerebro sigue envuelto en muchos misterios, se sabe que los psicodélicos clásicos -hongos psilocibios, DMT, LSD y mescalina- se unen al mismo receptor de serotonina 2A, que se cree que es uno de los principales mecanismos subyacentes a los cambios en la actividad de circuitos cerebrales clave asociados a la experiencia consciente.

Un enfoque para separar el viaje de la terapia, publicado el año pasado por un equipo de bioquímicos del Instituto de Bioquímica y Biología Celular de Shangai, consistió en acercarse a una capa más profunda. En lugar de detenerse a observar a qué receptor se unen los fármacos, se fijaron en cómo encajan realmente las moléculas en la curvatura del receptor. El ajuste no es exactamente apretado, así que utilizando una técnica conocida como cristalografía de rayos X, pudieron ver dónde están los puntos de contacto.

Pasando rayos X a través de una copia cristalizada de un compuesto, y basándose en cómo los rayos se retuercen y pasan a través del cristal, se puede determinar cómo están dispuestos todos los átomos en él, creando una especie de mapa atómico. El coautor Sheng Wang aplicó por primera vez este método en un estudio de 2017, para ver cómo encaja el LSD en el receptor de serotonina 2B relacionado, y descubrió que se inserta en una cavidad conocida como bolsillo de unión ortostérica (OBP).
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En la publicación de 2022, Wang y sus colegas crearon seis nuevas copias cristalinas de fármacos, esta vez unidos al receptor 2A. Descubrieron que, además del OBP, algunos de los compuestos, aunque no todos, también residen en una segunda cavidad vecina, el bolsillo de unión extendido (EBP).

A continuación, inyectaron a los ratones cada uno de los fármacos. En los ratones, las sacudidas de cabeza se toman como una señal de viaje, mientras que aumentar la cantidad de tiempo que intentan mantenerse a flote en un cilindro de agua antes de dejar que se ahoguen es una señal de un efecto antidepresivo (esto se conoce como prueba de natación forzada) y deberíamos dejar de hacerlo. Wang et al. aprendieron que los fármacos que encajan en la EBP tienen efectos alucinatorios, mientras que los que sólo encajan en la OBP, como la serotonina, sólo muestran efectos antidepresivos.


Armados con este conocimiento, crearon nuevas variantes de LSD diseñadas para alejarse de la EBP y centrarse en la OBP. Como resultado, al menos en ratones, los dos parientes del LSD consiguieron el resultado esperado: no se movía la cabeza, pero se pasaba más tiempo a flote en el tanque de la depresión; en otras palabras, como una variante del Delix MDMA, un nuevo neuroplastógeno potencial.


¿Cuánto se perderá de la terapia sin el viaje?
A pesar de los recientes avances, pasar de mover la cabeza y caminar sobre el agua en ratones a tener experiencias psicodélicas mientras se trata la depresión en humanos es un gran salto. "Me parece increíble que se puedan ver los beneficios completos y duraderos de los psicodélicos sin los efectos subjetivos agudos (del viaje) " - David Yaden, profesor asistente de la Universidad Johns Hopkins que trabaja en el Centro de Estudios Psicodélicos y de la Conciencia.

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En un artículo de 2021, Yaden y su colega Roland Griffiths sostienen que es necesario viajar para obtener todos los efectos beneficiosos de los psicodélicos. Incluso Olson, cofundador de Delix, que publicó un contrapunto el mismo día, está de acuerdo. El viaje puede ser "crucial para maximizar la eficacia terapéutica " - escribe. No obstante, Olson argumenta que cualquier beneficio que quede por no viajar puede seguir siendo valioso, sobre todo porque puede llegar a poblaciones de pacientes más amplias.

Cuánto beneficio quede depende de una cuestión sin resolver en el mundo de la terapia psicodélica: ¿Es un aumento rápido de la neuroplasticidad en sí mismo un buen tratamiento? Olson cree que sí, y hay algunos estudios preclínicos de drogas como la ketamina, la MDMA y la ibogaína que lo apoyan. Sin embargo, un estudio preimpreso muy reciente mostró que se administró ketamina a sujetos bajo anestesia ( excluyendo cualquier viaje asociado) y no se encontraron diferencias con respecto al placebo, lo que sugiere que algo sobre la experiencia importa.

En la Universidad de Wisconsin-Madison, el profesor de anestesiología Matthew Banks reflexiona sobre algo entre renunciar a un viaje solo y la anestesia: ¿qué pasaría si dejas que la gente tenga la experiencia psicodélica completa, pero luego borras completamente su recuerdo del viaje?¿Es necesario recordar el viaje para que persistan los beneficios?

En un estudio piloto realizado con ocho personas en el Centro Transdisciplinario de Investigación de Sustancias Psicoactivas de la universidad, se administró a los participantes psilocibina y midazolam, un fármaco inductor de amnesia que deja intacta la experiencia consciente pero borra los recuerdos (se suele utilizar para ayudar a los pacientes). "Es como si fueras uno de esos zombis filosóficos. Estás consciente y hablas, pero al día siguiente no recuerdas nada " - dijo Banks.

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Explicó que encontrar la dosis adecuada es difícil porque la psilocibina parece formar recuerdos duraderos, lo que Banks cree que se debe a un aumento de la neuroplasticidad. Una vez que los investigadores aumentaron la dosis lo suficiente como para borrar de la memoria la mayor parte del viaje, el beneficio también pareció desaparecer. "Parece que ocurre algo cuando eliminamos algunos de los efectos conductuales a largo plazo de la droga " - dijo Banks.

En parte, esto se debió probablemente a que los participantes eran voluntarios sanos y no pacientes que sufrieran afecciones como depresión resistente al tratamiento. Dado que los neuroplastogenos se consideran agentes terapéuticos, la investigación sobre la amnesia nos dice poco sobre su papel en el tratamiento de las enfermedades mentales.

Aunque Banks reconoció que el éxito de los estudios preclínicos en ratones "abre la posibilidad de que todos los alucinógenos sean en gran medida irrelevantes" para los resultados terapéuticos, cree que
"lo que realmente importa es lo que se hace realmente con toda esa plasticidad".

Si los neuroplastógenos se convierten en píldoras que se pueden tomar en casa, acabarán con las dos partes de la terapia psicodélica: la experiencia psicodélica y la terapia en sí. Robin Carhart-Harris, profesor de neurociencia de la Universidad de California en San Francisco, señaló en una entrevista con el New York Times el año pasado que la plasticidad es simplemente una mayor capacidad para cambiar de forma. Para bien o para mal puede depender de lo que ocurra después de tomar el fármaco.

Combinar el viaje con la terapia ayuda a dirigir la plasticidad hacia resultados favorables. Sin el viaje, dijo Carhart-Harris al Times, el resultado podría haber sido abrumador: un fármaco que crea "un poco de plasticidad pero no transforma realmente".

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Sin embargo, el hecho de que los neuroplastógenos sean completamente diferentes de la terapia psicodélica no significa que no puedan ofrecer sus propios beneficios. En lugar de utilizar la plasticidad para reprogramar un hábito concreto, por no hablar de cambiar una visiónmetafísica del universo, Roos describió cómo pueden ayudar a reparar el desgaste de las neuronas asociado a todo, desde el estrés crónico hasta enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

El estrés sostenido puede destruir neuronas y afectar a la conectividad cerebral, especialmente en zonas clave como
el córtex prefrontal. El simple aumento de la neuroplasticidad puede ayudar a reparar las neuronas desgastadas y a poner de nuevo en funcionamiento las redes de comunicación debilitadas.

"Estos nuevos psicoplastógenos son realmente buenos para regenerar rápidamente los picos [que conectan las neuronas] y restaurar las conexiones a nivel de circuito. El grado en que la conectividad restaurada conduce a los cambios de comportamiento o a los sentimientos que una persona está buscando se demostrará en última instancia con el tiempo y los datos " - dijo Roos.

Nadie cree que la actual generación de antidepresivos -
ISRS como Prozac y Lexapro - sean el pináculo del tratamiento de la depresión. Entre el Prozac y la terapia psicodélica, hay mucho espacio para tratamientos mediocres que mejoran lo que tenemos ahora pero se quedan cortos respecto a los viajes transformadores que se podrían hacer tomando psicodélicos.

Los ensayos en humanos demostrarán si los neuroplastógenos pueden encontrar un lugar en el botiquín cultural. Pero ésta es sólo una categoría entre los cientos de miles de nuevas drogas psicodélicas potenciales que esperan ser descubiertas ahora que la investigación ha vuelto a empezar. Nuestra lista de un solo dígito de compuestos psicoactivos ya está cambiando mentes e industrias. A medida que esta lista se amplíe, puede que descubramos que los psicodélicos con los que estamos familiarizados eran sólo un modesto comienzo de lo que está por venir.
 
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