Me encantaría presentar a su atención un curioso análisis de la síntesis de anfetaminas, que desgraciadamente no tiene mucha aplicación práctica, mientras que todos los beneficios se expresan en el interés de la investigación. Los químicos principiantes pueden ver claramente la diversidad de variaciones para la síntesis de anfetaminas. Al mismo tiempo, los químicos más experimentados pueden adoptar modernas síntesis selectivas de quiralidad o enzimáticas, basándose en un enorme número de referencias de patentes.
La molécula de la anfetamina es bastante simple y existen numerosas formas de producirla. Muchos especialistas en química han inventado diferentes enfoques de síntesis desde 1900 hasta nuestros días. Antiguamente, las síntesis sencillas de anfetamina eran comunes en laboratorios clandestinos y caseros, y actualmente también. Los precursores de estos métodos son principalmente el 1-fenil-2-nitropropeno (P2NP) y la fenilacetona (P2P). Con la química desde su desarrollo, las técnicas se hicieron más elaboradas, en primer lugar para producir la dextroanfetamina más esencial, una molécula en la que la actividad farmacológica es más potente. En resumen, las biotransformaciones enzimáticas modernas de los precursores tienen un interés más científico que pragmático.
La molécula de la anfetamina es bastante simple y existen numerosas formas de producirla. Muchos especialistas en química han inventado diferentes enfoques de síntesis desde 1900 hasta nuestros días. Antiguamente, las síntesis sencillas de anfetamina eran comunes en laboratorios clandestinos y caseros, y actualmente también. Los precursores de estos métodos son principalmente el 1-fenil-2-nitropropeno (P2NP) y la fenilacetona (P2P). Con la química desde su desarrollo, las técnicas se hicieron más elaboradas, en primer lugar para producir la dextroanfetamina más esencial, una molécula en la que la actividad farmacológica es más potente. En resumen, las biotransformaciones enzimáticas modernas de los precursores tienen un interés más científico que pragmático.
Típica transformación orgánica a principios de 1900-1950.
La síntesis temprana de anfetaminas concerniente a la literatura de los 1900's fue prevalecida por transformaciones orgánicas clásicas (Esquema 5). Las siguientes reacciones como la reacción de Friedel-Crafts [105,], la reacción de Ritter [102], la reacción de aminación reductora de Leuckart [106, 97, 76, 71], la reacción de deshidratación nitro-aldol, también llamada reacción de Henry [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] y las reacciones de reordenamiento que llegaron a conocerse como el reordenamiento de Hofmann [105, 116], el reordenamiento de Curtius [118, 110, 80], el reordenamiento de Schmidt [80], el reordenamiento de Lossen [118], el reordenamiento de Beckmann [111] y el reordenamiento de Wolff [109], fueron vías eficaces para la síntesis de la anfetamina. El compuesto libre de aminas, el ácido a-metilbencilacético, se construyó con la formación de enlaces С-С a través de un enolato de carbanión condensado con un alquilhaluro adecuado. Estas condensaciones, que tradicionalmente se denominaban síntesis de éster acetoacético [105, 118] y síntesis de éster malónico [91], empezaron a denominarse posteriormente como casos de la condensación de Claisen. En el caso del fenilacetonitrilo (bencilnitrilo) [107], la acidez de los hidrógenos de metileno centrales entre el nitrilo y el anillo aromático, se utilizan para la eliminación y la producción de carbo-aniones antes de la reacción del alquilhaluro.
Transformación orgánica a principios de la década de 1950-1985.
Moviéndose más abajo en la línea de tiempo, del tiempo prevalecido por las transformaciones orgánicas tradicionales (1900-1950), vamos en un período de la síntesis de la anfetamina que vio el interés extendido en reducciones disueltas del metal y formaciones quirales tempranas. En este intervalo de tiempo (1950-1985) destacaron las reducciones catalíticas, las reducciones de metales disueltos y la reducción de hidruros metálicos en dirección a la anfetamina. Fue en este periodo cuando se implicó el complemento quiral de la reacción de Friedel-Crafts para la síntesis de la anfetamina [55]. Se mejoró la aminación de dobles enlaces con el uso del fosforamidato de dietilo [58] y la mercuración con acetonitrilo [69], que conducen a la anfetamina. La síntesis quiral de la anfetamina se alcanzó mediante aminación reductora con (R)-1-feniletanamina en la base de Schiff de la fenil-2-propanona, seguida de separación diasteroisomérica [64]. Posteriormente, se publicaron dos síntesis quirales de anfetamina a partir de D-fenilalanina [84a, 84b] (1977, 1978).
Resumen.
Los autores han resumido lo mejor posible las transformaciones sintéticas publicadas en el periodo 1900-2009, subrayando 1985-2009. El gráfico completo precursor/referencias al molinete de la anfetamina se ilustra en el Esquema 6 y se crea para el científico forense como un mapa completo de las vías y la literatura de la anfetamina. Estas reacciones individuales se desglosan, amplían e ilustran con nomenclatura añadida en el material suplementario.
Consideración de las síntesis no quirales de anfetamina 1985-2009.
Las síntesis de anfetamina no quirales (Esquema 3, rutas 3A-N) han surgido en la literatura; 1985-2009. Estos tipos se muestran en el Esquema 3 y representan 25 citas individuales. Al igual que las rutas quirales descritas anteriormente, la química de tipo reacción de Mitsunobu se ha operado en 3 formas no quirales diferentes, cada una de las cuales parte de 1-fenilpropan-2-ol racémico [13, 17, 28; rutas 3A y 3D]. Las reducciones acirales de nitrostireno a anfetamina fueron los métodos más buscados en este periodo de tiempo [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; ruta 3B]. Estas citas son las primeras durante de la creación de análogos farmacéuticos / investigación. Las reacciones organometálicas (alquilación de Grignard o litio) se utilizaron en diversas reacciones de alquilación de anfetamina [15, 31, 52; ruta 3C, 3G y 3N]. Estos métodos comprenden la apertura del anillo de Grignard de una aziridina fosforilada (apertura nucleofílica del anillo de aziridinas N-fosforiladas) [31; ruta 3G], la reacción con una oxima deficiente en electrones (aminación electrofílica del reactivo de Grignard) [15; ruta 3C] y la reacción equivalente de alquilación con litio de un carbanión a-amino [52; ruta 3N]. Una reacción de hidroaminación catalizada por bases afecta a la aminación de alilbenceno [27; ruta 3E]. Esta reacción es similar en precursor y producto, sin embargo, tiene un mecanismo diferente a la fosforamidomercuración-demercuración de 1982 de alilbenceno a anfetamina [58; ruta 6U]. Para la hidroaminación de 1-fenil-1-propina a anfetamina se utilizó una aminación comercialmente disponible de a-aminodifenilmetano, que funciona como un equivalente de amoníaco [26; ruta 3F]. Varias citas aparecieron en la literatura para la aminación reductora de P2P a anfetamina [32, 22, 40; ruta 3H]. La síntesis típica del éster malónico se utilizó para hacer ácido 2-metil-3-fenil propanoico [37, ruta 3I] que luego se transformó en anfetamina mediante un reordenamiento/hidrólisis de Curtius [37]. Una reacción correspondiente, la de una condensación Claisen/Dieckmann, utilizando un análogo del bencilnitrilo se utilizó para crear un complemento P2P [45; ruta 3K]. Este análogo se transformó en la oxima, seguida de reducción y desulfuración con sodio/etanol a anfetamina [45; ruta 3K]. Además, la O-metoxi-oxime de P2P se redujo con Red-Al® para producir anfetamina con un rendimiento menor [48; ruta 3M].
Discusión de Manipulación enzimática, fotoinducida y química de isómeros de anfetamina: 1985-2009.
Aumentó el interés por las biotransformaciones, las pruebas de concepto y las solicitudes de patentes entre 1985 y 2009. En el Esquema 4 se ilustran las citas dentro de este tema relativas a los isómeros de anfetamina. Tanto la fenil-2-propanona [14, 43; ruta 4A] como el nitrostireno, (E)-1-(2-nitroprop-1-enil)benceno [39,48; ruta 4C] se han utilizado como líneas de partida para la síntesis enzimática de la anfetamina. Por otra parte, se han anunciado o patentado biotransformaciones racémicas de anfetamina que conducen a la exclusión o mejora de un isómero (ee mejorado) [3, 10, 22, 24, 29, 43; ruta 4B]. Viceversa, una cita [2; ruta 4D] describe la racemización fotoquímicamente inducida mediada por radicales del único isómero de anfetamina a la mezcla racémica. En el periodo 1900-2009 se han mostrado métodos típicos de separación quiral basados en sales orgánicas quirales, con el uso de ácido D-(-)-tartárico [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], ácido benzoil-d-tartárico [38], ácido di-p-toluoyl-d-tartárico [38], ácido (S)-2-naftilglicólico [66], a-aminoácidos [78] y cloruro óptico-10-canforsulfonilo [37].
Discusión de Síntesis Estereoselectivas de Anfetamina 1985-2009.
Las rutas ilustradas 2A-2Q del Esquema 2 presentan la multiplicidad de aproximaciones estereoselectivas a la anfetamina publicadas entre 1985 y 2009. Hemos ordenado las referencias en orden cronológico inverso - en el sentido de las agujas del reloj [#'s] dentro de este molinete ilustrado de rutas de reacción. Para el inicio de nuestra discusión, tomamos la base de Schiff (1-fenilpropan-2-imina, ruta 2A) como una aproximación quiral a la anfetamina [1, 36, 51, 54]. Esta aproximación se ha visto facilitada por la mejora de ligandos organometálicos quirales con metales de transición con vistas a efectuar reducciones catalíticas quirales [1, 36, 51, 54, ruta 2A]. Del mismo modo, la reducción de nitrostirenos [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benceno] se ha logrado estereoselectivamente con la ayuda de ligandos organometálicos quirales con rutenio y rodio [18, 20, 41; ruta 2F]. Un enfoque totalmente diferente fue el adoptado por Talluri, S. et al.; [rutas 2B-E], en el que iniciaron la ruta de la anfetamina a partir del 1-fenilpropanal [5, ruta 2E].
Comenzando con este aldehído de un carbono extendido en lugar del clásico 2-fenilacetaldehído [17, 49; ruta 2K] o benzaldehído [47, 80, 89, 92, 95, 110; ruta 5Z, también implícita en 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; ruta 5A], estos químicos preformaron una oximalquilación quiral con nitrosobenceno a (R)-3-fenilpropan-1,2-diol [5, ruta 2C-2D]. El cierre del anillo asistido por cloruro de tosilo condujo al epóxido, 2-benciloxirano [5, ruta 2B]. La apertura reductora del anillo del epóxido produjo el alcohol, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [véase la estructura en la ruta 2I]. A continuación, se intercambió la fracción alcohólica por azida. La última etapa fue la reducción catalítica (PtO2) a anfetamina [5]. Aunque se trata de un proceso largo hasta llegar a la anfetamina, su importancia potencial para los químicos forenses radica en el hecho de que cada intermedio es un precursor de partida potencial para una síntesis de anfetamina quiral. Estrechamente relacionadas con el intercambio alcohol-azida de la ruta anterior están las variaciones alcanzadas por los intercambios tipo reacción Mitusnobu de (R)-1-fenilpropan-2-ol a (S)-1-fenilpropan-2-NX, en los que la inversión de la configuración es completa hasta el complemento amina [8, 14, 19, 5, 34; ruta 2I y ruta 2P]. Predecesores quirales como la fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; ruta 2H] y la fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; ruta 2O y ruta 2G] han sido objetivos fáciles para precursores de la síntesis de anfetamina estereoselectiva. Las vías a partir de fenilalanina son variedades del artículo original de J.W. Wilson de 1977 [84; ruta 6BB] utilizando otros reactivos para la reducción del ácido carboxílico, intercambio de alcohol a haluro, reducción del haluro de alquilo y desprotección BOC. En el caso de la fenilpropanolamina como precursor, la literatura anterior [40,53, ruta 6P] utiliza el intermediario cloro-pseudonorefedrina, como se ve más típicamente en los laboratorios clandestinos, sin embargo, los datos más recientes [11, 23, ruta 6P] hacen uso de anhídrido acético para producir el éster para la eliminación reductora catalítica del grupo OH a anfetamina. El esqueleto quiral creativo se ha utilizado para introducir selectividad estéreo al principio de la síntesis de anfetamina [17, 49, 21; rutas 2M, 2N y 2K]. Estos enfoques distintivos comienzan con los precursores acirales, fuera de la lista, benzilbromuro [21, ruta 1N] o 2-fenilacetaldehído [17, 49, ruta 2K]. La selectividad estéreo se introduce y controla mediante directores quirales más sencillos disponibles en el mercado. La selectividad estéreo se establece y controla mediante sustancias quirales más sencillas disponibles en el mercado. Cabe destacar que el reordenamiento de Hofmann, que mantiene la selectividad estéreo, se utilizó al final de la ruta 2M [21] con la utilización moderna de yodo hipervalente [21]. Otra mejora más antigua - de "síntesis clásica" se perfiló en la alquilación Friedel-Crafts del benceno mediante el uso de cloruro de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoilo quiral [55, ruta 2Q].
Comenzando con este aldehído de un carbono extendido en lugar del clásico 2-fenilacetaldehído [17, 49; ruta 2K] o benzaldehído [47, 80, 89, 92, 95, 110; ruta 5Z, también implícita en 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; ruta 5A], estos químicos preformaron una oximalquilación quiral con nitrosobenceno a (R)-3-fenilpropan-1,2-diol [5, ruta 2C-2D]. El cierre del anillo asistido por cloruro de tosilo condujo al epóxido, 2-benciloxirano [5, ruta 2B]. La apertura reductora del anillo del epóxido produjo el alcohol, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [véase la estructura en la ruta 2I]. A continuación, se intercambió la fracción alcohólica por azida. La última etapa fue la reducción catalítica (PtO2) a anfetamina [5]. Aunque se trata de un proceso largo hasta llegar a la anfetamina, su importancia potencial para los químicos forenses radica en el hecho de que cada intermedio es un precursor de partida potencial para una síntesis de anfetamina quiral. Estrechamente relacionadas con el intercambio alcohol-azida de la ruta anterior están las variaciones alcanzadas por los intercambios tipo reacción Mitusnobu de (R)-1-fenilpropan-2-ol a (S)-1-fenilpropan-2-NX, en los que la inversión de la configuración es completa hasta el complemento amina [8, 14, 19, 5, 34; ruta 2I y ruta 2P]. Predecesores quirales como la fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; ruta 2H] y la fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; ruta 2O y ruta 2G] han sido objetivos fáciles para precursores de la síntesis de anfetamina estereoselectiva. Las vías a partir de fenilalanina son variedades del artículo original de J.W. Wilson de 1977 [84; ruta 6BB] utilizando otros reactivos para la reducción del ácido carboxílico, intercambio de alcohol a haluro, reducción del haluro de alquilo y desprotección BOC. En el caso de la fenilpropanolamina como precursor, la literatura anterior [40,53, ruta 6P] utiliza el intermediario cloro-pseudonorefedrina, como se ve más típicamente en los laboratorios clandestinos, sin embargo, los datos más recientes [11, 23, ruta 6P] hacen uso de anhídrido acético para producir el éster para la eliminación reductora catalítica del grupo OH a anfetamina. El esqueleto quiral creativo se ha utilizado para introducir selectividad estéreo al principio de la síntesis de anfetamina [17, 49, 21; rutas 2M, 2N y 2K]. Estos enfoques distintivos comienzan con los precursores acirales, fuera de la lista, benzilbromuro [21, ruta 1N] o 2-fenilacetaldehído [17, 49, ruta 2K]. La selectividad estéreo se introduce y controla mediante directores quirales más sencillos disponibles en el mercado. La selectividad estéreo se establece y controla mediante sustancias quirales más sencillas disponibles en el mercado. Cabe destacar que el reordenamiento de Hofmann, que mantiene la selectividad estéreo, se utilizó al final de la ruta 2M [21] con la utilización moderna de yodo hipervalente [21]. Otra mejora más antigua - de "síntesis clásica" se perfiló en la alquilación Friedel-Crafts del benceno mediante el uso de cloruro de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoilo quiral [55, ruta 2Q].
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