¿No tan inteligentes? Los fármacos "inteligentes" aumentan el nivel pero disminuyen la calidad del esfuerzo cognitivo
Resumen
Aún no se ha establecido la eficacia de los potenciadores cognitivos farmacéuticos en tareas complejas cotidianas. Utilizando el problema de optimización de la mochila como representación estilizada de la dificultad en tareas de la vida cotidiana, descubrimos que el metilfenidato, la dextroanfetamina y el modafinilo hacen que el valor de la mochila alcanzado en la tarea disminuya significativamente en comparación con el placebo, aunque la probabilidad de encontrar la solución óptima (~50%) no se reduzca significativamente. El esfuerzo (tiempo de decisión y número de pasos dados para encontrar una solución) aumenta significativamente, pero la productividad (calidad del esfuerzo) disminuye significativamente. Al mismo tiempo, las diferencias de productividad entre los participantes disminuyen, incluso se invierten, hasta el punto de que los que rinden por encima de la media acaban por debajo de la media y viceversa. Esto último puede atribuirse al aumento de la aleatoriedad de las estrategias de solución. Nuestros resultados sugieren que las "drogas inteligentes" aumentan la motivación, pero una reducción de la calidad del esfuerzo, crucial para resolver problemas complejos, anula este efecto.INTRODUCCIÓN
Los fármacos estimulantes sujetos a prescripción médica son cada vez más utilizados por empleados y estudiantes como "drogas inteligentes", para mejorar la productividad laboral o académica(1-4). Sin embargo, aunque exista la creencia subjetiva de que estos fármacos son eficaces como potenciadores cognitivos en individuos sanos, las pruebas que apoyan esta suposición son, en el mejor de los casos, ambiguas(5). Aunque se ha demostrado una mejora de capacidades cognitivas como la memoria de trabajo, estos efectos parecen ser más evidentes en muestras clínicas que en la población general(6-9), un hallazgo que puede explicarse por efectos techo. Lo más desconcertante es que, incluso en poblaciones clínicas, la mitigación de los déficits cognitivos sólo tiene beneficios leves para el funcionamiento, por ejemplo, en la escuela o en el lugar de trabajo(4), lo que podría estar relacionado con el hallazgo en ensayos clínicos de que el impacto sobre la función ejecutiva es menor y/o está relacionado con la dosis(10, 11). Por lo tanto, aún no se ha establecido de forma convincente un impacto significativo de estos fármacos sobre la función en el mundo real.A menudo se subestima la dificultad de las tareas a las que se enfrenta el ser humano en la vida moderna. A un nivel abstracto, muchas tareas cotidianas(Fig. 1A) pertenecen a una clase matemática de problemas que se considera "difícil", un nivel de dificultad no recogido por las tareas cognitivas utilizadas en estudios anteriores sobre estimulantes [técnicamente, estos problemas pertenecen a la clase de complejidad NP (polinomio no determinista) difícil](12). Normalmente, son tareas combinatorias que requieren enfoques sistemáticos ("algoritmos") para obtener resultados óptimos. En el peor de los casos, el número de cálculos necesarios aumenta con el tamaño de la instancia del problema (número de formas de reparar un producto, número de artículos disponibles para la compra, número de paradas que hay que hacer en un viaje de reparto, etc.) de tal forma que supera rápidamente las capacidades cognitivas. La aproximación de soluciones no es una panacea, ya que puede resultar tan difícil como encontrar la propia solución(13).
Fig. 1. Relevancia de la tarea, diseño del experimento y rendimiento general de los participantes.
(A) Las tareas difíciles desde el punto de vista informático son omnipresentes en la vida cotidiana. (B) Interfaz de la tarea con un ejemplo (versión en escala de grises; original en color). Los elementos se resaltan a medida que se seleccionan.(C) Cronología del experimento y aleatorización en cuadrado latino a lo largo de cuatro sesiones experimentales.(D) Proporción de soluciones correctas enviadas, estratificadas por dificultad de la tarea (índice Sahni-k, de 0 bajo a 4 alto); círculo: estimación de la proporción; barras, ±2 SE.
Presentamos los resultados de un experimento diseñado para determinar si tres populares fármacos inteligentes funcionan, y cómo lo hacen, utilizando una tarea que encapsula la dificultad de las tareas cotidianas de la vida real: el problema de optimización de la mochila 0-1 ("tarea de la mochila"). Se pedía a los participantes que eligieran, de entre un conjunto de N objetos de distintos pesos y valores, el subconjunto que cupiera en una mochila de capacidad especificada (restricción de peso), maximizando al mismo tiempo el valor total de la mochila. Presentamos instancias de la tarea de la mochila mediante una interfaz de usuario con menor imposición de la memoria de trabajo y la aritmética en comparación con interfaces puramente numéricas o interfaces que no realizan un seguimiento de los valores y pesos de las elecciones actuales(Fig. 1B). Además del placebo (PLC), los tres fármacos administrados fueron metilfenidato (MPH), modafinilo (MOD) y dextroanfetamina (DEX).
Armados con las acciones putativas de estos fármacos, esperábamos arrojar luz sobre por qué surgieron nuestros resultados. Los fármacos MPH y DEX son principalmente agonistas catecolaminérgicos indirectos: Potencian la actividad dopaminérgica en áreas corticales y subcorticales, al tiempo que promueven la actividad de la norepinefrina(14). El MPH es un inhibidor del transportador de dopamina; también inhibe débilmente el transportador de norepinefrina. La DEX comparte este mecanismo al tiempo que aumenta la liberación de dopamina en la sinapsis mediante interacciones con un transportador vesicular de monoaminas(15). Los efectos de la MOD sobre las catecolaminas corticales y subcorticales han resultado mucho más difíciles de descubrir: Tiene un efecto inhibidor sobre el transporte de dopamina(16, 17) e influye también en el de norepinefrina(18), pero también aumenta el glutamato en el tálamo y el hipocampo y reduce el ácido γ-aminobutírico en la corteza y el hipotálamo(19, 20). Esperábamos que, debido al aumento de dopamina, los fármacos inducidos aumentaran la motivación y, junto con un aumento concurrente de norepinefrina, provocaran un aumento del esfuerzo dedicado a la tarea, lo que a su vez conduciría a un mayor rendimiento.
Cuarenta participantes, con edades comprendidas entre los 18 y los 35 años, participaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con PLC de dosis únicas de dosis estándar para adultos de los tres fármacos (30 mg de MPH, 15 mg de DEX y 200 mg de MOD) y PLC, administradas antes de pedirles que resolvieran ocho instancias de la tarea de la mochila. Las dosis están en el extremo superior de las administradas en la práctica clínica, reflejando las dosis típicas en entornos no médicos, donde el uso tiende a ser ocasional más que crónico. Se obtuvo la aprobación ética de la Universidad de Melbourne (HREC 1749142; registrado como ensayo clínico PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Los participantes intentaron cada instancia dos veces. Se impuso un límite de tiempo de 4 min, que sólo se cumplió en ~1% de las respuestas válidas. Las cuatro sesiones experimentales se espaciaron al menos 1 semana entre sí. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a las condiciones mediante un diseño de cuadrado latino(Fig. 1C). Para evaluar la comparabilidad de nuestros resultados con los de experimentos anteriores, también se pidió a los participantes que completaran cuatro tareas de la batería cognitiva CANTAB (la tarea de tiempo de reacción simple y de cinco opciones, la tarea de medias de Cambridge, la tarea de memoria de trabajo espacial y la tarea de señal de parada)(21).
Dada la bien documentada naturaleza errática de los efectos de los fármacos sobre las funciones cognitivas basales(10, 11) y la falta de comprensión de cómo las funciones cognitivas basales se traducen en éxito en tareas combinatorias complejas como la tarea de la mochila, nos abstuvimos de formular hipótesis sobre los resultados esperables. En su lugar, nos adherimos estrictamente a un estricto protocolo de selección de modelos estadísticos, utilizando los criterios de información de Akaike y Bayesiano, para seleccionar los modelos que mejor se ajustaban. A continuación, realizamos pruebas estadísticas únicamente con esos modelos (véase Materiales y métodos).
RESULTADOS
El rendimiento disminuye con las métricas de dificultad específicas de cada caso
Los participantes resolvieron correctamente el 50,3% de los casos (SEM = 0,9%). Las instancias diferían en dificultad. Para caracterizar estas últimas, utilizamos una métrica, Sahni-k, que ha predicho con éxito el rendimiento de participantes humanos en la tarea de la mochila en experimentos anteriores(22-24). Según esta métrica, una instancia es "fácil" (Sahni-k = 0) si puede resolverse utilizando el algoritmo codicioso, que consiste en llenar la mochila con elementos en orden decreciente de la relación valor/peso hasta alcanzar el límite de capacidad. Si debe haber n objetos en la mochila para que el algoritmo de codicia produzca la solución, entonces Sahni-k = n. Por tanto, la dificultad aumenta con Sahni-k. En nuestro experimento, Sahni-k varió entre instancias, de 0 a 4 (ver Materiales y Métodos). Confirmando los resultados de experimentos anteriores(22-24), observamos una disminución significativa en el rendimiento (proporción de intentos correctos) a medida que Sahni-k aumentaba (pendiente = -0,56, P < 0,0001; Fig. 1D y tabla S1).Utilizamos dos métricas adicionales de dificultad: (i) la complejidad DP, una métrica de dificultad derivada del algoritmo de programación dinámica utilizado para resolver problemas de mochila(25), y (ii) los puntales, el número de propagaciones y, por tanto, el tiempo que tarda MiniZinc, un solucionador de propósito general ampliamente utilizado para problemas computacionales difíciles(26). El rendimiento humano suele mostrar poca correlación simple con estas métricas de dificultad (figs. S1 y S2), pero se incluyen en el análisis porque explican parte de la varianza del rendimiento que Sahni-k deja sin explicar. Las métricas de dificultad están correlacionadas positiva pero imperfectamente (ver Materiales y Métodos).
Los fármacos no afectaron a la probabilidad de encontrar la solución correcta
En primer lugar, examinamos el impacto de las drogas en la capacidad de un participante para resolver una instancia. Para ello, estimamos un modelo logístico que relacionaba el rendimiento con la dificultad de la instancia y la condición del fármaco, teniendo en cuenta posibles interacciones y efectos aleatorios específicos de cada participante. Siempre se consideraron diferentes especificaciones del modelo y se presentó el que mejor se ajustaba (para más detalles, véanse los Materiales y Métodos). El modelo que mejor se ajustaba era el que agrupaba las condiciones de fármaco activo y en el que se tenían en cuenta los efectos aleatorios en el término de intercepción a nivel individual, y se incluían dos métricas de dificultad como variables explicativas del rendimiento, Sahni-k y la complejidad DP. No hubo un efecto significativo del fármaco sobre el rendimiento (pendiente = -0,16, P = 0,11; véase la tabla S1).Las drogas disminuyeron el valor alcanzado
A continuación, investigamos el efecto de las drogas sobre el valor alcanzado en un intento. Encontramos que las drogas tenían un efecto negativo sobre el valor (pendiente = -0,003, P = 0,02; tabla S2), es decir, los participantes tendían a alcanzar un valor más bajo en las instancias en las condiciones de drogas. Un gráfico de la distribución de los valores alcanzados en las condiciones de droga frente a la de PLC muestra que el efecto negativo se extiende a toda la distribución: La probabilidad de que el éxito esté por debajo de cualquier nivel dado es mayor bajo drogas que bajo PLC (los intervalos de confianza del 95% no se cruzan en su mayoría; Fig. 2A).
Fig. 2. Rendimiento, esfuerzo y velocidad.
(A a C) Función de distribución acumulativa empírica bajo PLC (azul) y drogas (rojo) y límites de confianza del 95% puntuales (CB; basado en la fórmula de Greenwood). (A) Valor de la mochila alcanzado como fracción del valor máximo. PLC domina estocásticamente en primer orden a las drogas, lo que implica que la probabilidad de que los participantes alcancen cualquier valor es uniformemente menor con drogas que con PLC. (B) El esfuerzo es igual al tiempo empleado hasta la presentación de la solución. Las drogas dominan estocásticamente en primer orden a PLC, lo que implica que la probabilidad de emplear cualquier cantidad de tiempo es uniformemente mayor con drogas que con PLC. (C) El esfuerzo es igual al número de movimientos de los elementos dentro/fuera de la mochila hasta la presentación de la solución; el primer orden de las drogas domina estocásticamente al PLC, lo que implica que la probabilidad de ejecutar cualquier número de movimientos es uniformemente mayor con las drogas que con el PLC.(D) Estimaciones de la densidad de probabilidad de la velocidad bajo PLC (azul) y drogas (rojo), donde la velocidad es igual al número de segundos por movimiento. Como la densidad bajo drogas está desplazada a la izquierda de la densidad bajo PLC, la velocidad tiende a ser mayor bajo drogas que bajo PLC.
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Las drogas aumentan el tiempo empleado
A continuación, analizamos el esfuerzo realizado. Para ello, examinamos el tiempo que los participantes dedicaban a un caso antes de enviar la solución sugerida. Los participantes dedicaron mucho más tiempo a una instancia en las condiciones de drogas [pendiente(DEX) = 18,8; pendiente(MPH) = 29,1; ambas P < 0,0001; pendiente(MOD) = 9,1, P = 0,10; tabla S3]. La inspección de la función de distribución del tiempo invertido revela un movimiento considerable y significativo de la distribución bajo condiciones de drogas hacia la izquierda en relación con la de PLC (los intervalos de confianza del 95% no se cruzan excepto en las colas; Fig. 2B). El aumento del tiempo invertido bajo HMP equivale a un aumento de la dificultad (Sahni-k) de más de 4 puntos. Es decir, los participantes dedicaron casi tanto tiempo a los casos más fáciles con MPH como a los más difíciles con PLC, sin que se produjera una mejora correspondiente en el rendimiento.Las drogas aumentan el número de movimientos
Otro índice de esfuerzo es el número de movimientos de elementos dentro y fuera de la solución sugerida que se realizan al intentar resolver una instancia (indicado haciendo clic en el icono del elemento en la interfaz de usuario; véase la Fig. 1B). Las drogas aumentan el número de movimientos de elementos: DEX, 7,2 movimientos( P < 0,0001); MPH, 6,1 movimientos(P < 0,0001); y MOD, 1,9 movimientos(P > 0,1; tabla S3). La distribución de los movimientos se desplaza hacia la izquierda con las drogas(Fig. 2C), de forma análoga al desplazamiento observado en relación con el tiempo empleado(Fig. 2B). El tamaño del efecto sobre los movimientos de DEX y MPH es el mismo que el aumento de la dificultad (Sahni-k) en más de 2 puntos. Dado que tanto el tiempo empleado como los movimientos realizados aumentan en las condiciones de droga, el efecto sobre la velocidad no está claro. La Figura 2D muestra que la distribución del número de segundos por movimiento se desplazó hacia la izquierda, pero el análisis de regresión (tabla S5) no produce relaciones significativas(P > 0,05). Así pues, si se mide la motivación en términos de tiempo empleado o número de objetos movidos, las drogas aumentaron claramente la motivación. Sin embargo, si la motivación se mide por la velocidad, las pruebas son contradictorias.Las drogas disminuyen significativamente la calidad del esfuerzo
Por lo tanto, procedimos a estudiar la calidad de los movimientos realizados por los participantes. Definimos la productividad como la ganancia media en valor por movimiento de las mochilas intentadas (como fracción del valor óptimo). La Figura 3A muestra gráficos de violín de la productividad para PLC y las tres drogas por separado. La productividad es uniformemente menor en todas las drogas (en relación con PLC). El análisis de regresión confirmó una caída significativa y considerable de la productividad con las drogas (todas P < 0,001; véase la tabla S6) con una disminución media de la productividad equivalente a aumentar la dificultad de la tarea en 1,5 (Sahni-k) puntos.
Fig. 3. Calidad del esfuerzo.
(A) Gráficos de violín de la productividad, medida como el aumento medio del valor de la mochila por cada elemento que entra o sale de la mochila. Las estrellas indican la importancia de las diferencias en las medias basadas en un modelo lineal generalizado que tiene en cuenta factores de confusión y efectos aleatorios específicos de los participantes para la productividad media y el impacto de las drogas (tabla S6); *P < 0,05 y ***P < 0,001.(B y C) Desviaciones (aleatorias) estimadas de la productividad específica de cada participante con respecto a la productividad media. La productividad se mide como el aumento medio del valor de la mochila por cada artículo movido; los efectos aleatorios se estimaron con un modelo lineal generalizado que tiene en cuenta los factores de confusión y los efectos aleatorios específicos de cada participante para la productividad media y el impacto de las drogas (tabla S6). (B) MOD frente a DEX. La línea roja muestra el ajuste OLS, con una pendiente positiva significativa(P < 0,001). (C) MPH frente a PLC. La línea roja muestra el ajuste OLS, con una pendiente negativa significativa( P < 0,001). Las flechas indican el rango de desviaciones de productividad con PLC (horizontal) y MPH (vertical). El rango es menor con MPH que con PLC, lo que implica una reversión a la media.(D) Reducción de la calidad de la primera mochila completa elegida bajo drogas (derecha) en relación con PLC (izquierda). La calidad se mide como el solapamiento entre el número de elementos de la mochila elegida y la mochila óptima. La disminución de la calidad media es significativa a **P < 0,01, basado en un modelo lineal generalizado que tiene en cuenta el efecto de la dificultad de la instancia y el solapamiento con los elementos de la solución Greedy, así como los efectos aleatorios específicos de los participantes para la calidad media (tabla S7); el solapamiento tiende a ser menor bajo drogas que bajo PLC, lo que implica una menor calidad de la búsqueda de soluciones.
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Las drogas invierten la calidad del esfuerzo
El efecto medio de las drogas sobre la productividad oculta una heterogeneidad sustancial entre los participantes. La investigación de las desviaciones de la productividad individual respecto a la media bajo PLC frente a bajo fármacos reveló un endurecimiento significativo: El rango de desviaciones estimadas se redujo en más de la mitad. Para MPH, el rango cayó de [-0,038, 0,0046] a [-0,02, 0,0092] (ver Fig. 3B). Una prueba de rango con signo de Wilcoxon confirmó que las desviaciones de productividad individual eran estocásticamente menores bajo MPH que bajo PLC(P < 0,0001). Este resultado no debe interpretarse como una regresión a la media(27), ya que la asignación temporal de los participantes a MPH y PLC fue aleatoria. Se midió una reducción estocástica estadísticamente significativa análoga para MOD en relación con PLC( P = 0,02; fig. S4) y para DEX en relación con PLC(P = 0,002; fig. S5).Surgió una correlación negativa significativa entre la productividad bajo MPH y bajo PLC [pendiente de los Mínimos Cuadrados Ordinarios (MCO)] ajuste = -0,13, P < 0,001 basado en el estadístico z calculado a partir de las estimaciones de la Estimación de Máxima Verosimilitud (MLE) de la correlación de los efectos aleatorios estimados como se informa en la tabla S6, la correlación es igual a -0,43; fig. 3B). Así pues, observamos una inquietante inversión del rendimiento. Los participantes que estaban por encima de la media con PLC tendían a caer por debajo de la media con MPH. Del mismo modo, surgieron reversiones significativas bajo MOD (correlación de -0,55, P < 0,001; fig. S4 y tabla S6) y bajo DEX (correlación de -0,21, P = 0,01; fig. S5 y tabla S6).
Entre los fármacos, surgió una fuerte correlación en las desviaciones individuales de los participantes en la productividad individual a partir de los efectos medios entre las condiciones de los fármacos (tabla S6). La correlación fue tan alta como 0.70 para MOD y DEX (la pendiente de la línea OLS, cercana a 45°, es altamente significativa: P < 0,001; Fig. 3C). Aunque se cree que DEX y MPH afectan a la neurotransmisión de forma análoga, encontramos una fuerte correlación negativa entre los efectos individuales bajo los dos fármacos [ver fig. S6 (pendiente OLS = -0.29; P < 0.0001)].
La calidad del esfuerzo disminuye porque los movimientos son más aleatorios
Por último, examinamos los intentos a un nivel más fino de granularidad. Trabajos anteriores han revelado que el rendimiento de un intento de resolver una instancia en la tarea de la mochila depende de la calidad de la primera mochila completa que compone un participante(23). En este caso, definimos la calidad como el número de elementos comunes a la primera mochila completa y a la mochila óptima. La calidad de la primera mochila fue inferior en las condiciones de drogas en comparación con PLC (pendiente = -0,176, P = 0,003; tabla S8). El solapamiento medio es significativamente menor bajo drogas que bajo PLC(Fig. 3D).El primer knapsack completo se solapa más con el óptimo si hay más puntos en común entre la solución del algoritmo codicioso y la solución óptima, y esta correlación aumenta con la dificultad de la instancia (Sahni-k; tabla S7). Esto concuerda con hallazgos anteriores de que el primer knapsack completo tiende a obtenerse usando el algoritmo codicioso(23). Evidentemente, las drogas tienden a hacer que el primer knapsack completo sea más aleatorio. Esto, junto con el hallazgo de que la exploración (número de movimientos) aumenta, sugiere que el enfoque de los participantes para resolver un problema difícil como la tarea de la mochila se vuelve menos sistemático bajo el efecto de las drogas; en otras palabras, mientras que las drogas aumentan la persistencia, parecen reducir la calidad del esfuerzo.
Las puntuaciones en las tareas CANTAB no predicen los efectos de las drogas
Encontramos una correlación significativa entre las puntuaciones en sólo dos tareas CANTAB (tarea de memoria de trabajo: P < 0,001; tarea de tiempo de reacción simple: P < 0,01) y el rendimiento en la tarea de la mochila (el rendimiento se evaluó en función de si la solución presentada era correcta; véanse las figs. S7 y S8). Sin embargo, no hubo una interacción significativa con los fármacos, en el sentido de que las puntuaciones en las tareas CANTAB no predijeron los efectos de los fármacos en la tarea de la mochila( P > 0,10; ejemplos: figs. S9 a S12). Del mismo modo, no pudimos predecir los efectos individuales de las drogas en la tarea de la mochila a partir de los efectos de las drogas en las puntuaciones individuales en las tareas CANTAB( P > 0,10; ejemplos: figs. S13 a S16).DISCUSIÓN
Aunque los tratamientos farmacológicos no causaron una caída significativa en la probabilidad media de encontrar la solución a las instancias del problema de la mochila, sí provocaron una caída general significativa en el valor alcanzado. Tanto si se define como el tiempo empleado o el número de movimientos (de elementos dentro/fuera de la mochila), el esfuerzo aumentó significativamente de media. Dado que ambos aspectos del esfuerzo aumentaron, el efecto sobre la velocidad (número de segundos por movimiento) se volvió ambiguo.Sin embargo, el aspecto más notable de nuestros resultados se refiere a la heterogeneidad en la calidad del esfuerzo. La calidad del esfuerzo se definió como el aumento medio del valor de la mochila por movimiento. Encontramos una reducción estocástica significativa en las magnitudes de las desviaciones individuales de la calidad media del esfuerzo bajo cada droga, en comparación con PLC. Es decir, la heterogeneidad en la calidad del esfuerzo bajo drogas dominó estocásticamente a la de PLC.
Además, surgió una correlación negativa significativa entre las desviaciones individuales de la calidad media del esfuerzo entre cada droga y PLC. Esto significa que, si un individuo mostraba un aumento superior a la media en el valor de la mochila por movimiento bajo PLC, tendía a estar por debajo de la media bajo MPH, DEX y MOD. A la inversa, si un individuo rendía por debajo de la media con PLC, la calidad del esfuerzo era superior a la media con MPH, DEX y MOD.
Descubrimos que esta inversión de la calidad del esfuerzo se debía a que los participantes se volvían más erráticos en sus elecciones bajo el efecto de las drogas: La primera mochila completa que consideraban era más aleatoria que con PLC. Esto afectó desproporcionadamente a los participantes por encima de la media; los que actuaron por debajo de la media bajo PLC aumentaron la calidad de su esfuerzo simplemente porque se esforzaron más (emplearon más tiempo).
Nuestra tarea era difícil desde el punto de vista computacional y, por tanto, las elecciones óptimas requieren un pensamiento sistemático. La exploración aleatoria no es eficaz en esta tarea, a diferencia de las tareas probabilísticas, en las que estrategias como epsilon-greedy o softmax pueden ser óptimas(28). Dado que la calidad de la elección es secundaria en las tareas probabilísticas, se espera que para éstas se haya observado que fármacos como MPH o MOD mejoran el rendimiento, aunque de forma leve(29-34).
Una buena asignación del esfuerzo es primordial para la tarea de la mochila. Se ha argumentado que la dopamina y la norepinefrina, dos neuromoduladores a los que se dirigen los fármacos administrados en este estudio, regulan la compensación entre la recompensa y el coste del esfuerzo(35) y que esta compensación se rige por el objetivo general de maximizar el valor esperado de control; este último no sólo dirige la cantidad de esfuerzo, sino también el tipo de esfuerzo elegido (denominado eficacia). Evidentemente, esta teoría aclara el funcionamiento de las drogas que administramos: Aumentan la recompensa subjetiva al tiempo que reducen el esfuerzo percibido, pero tienen un efecto perjudicial sobre la eficacia.
Se sabe que los fármacos que administramos reducen el rendimiento de los participantes sanos en algunas de las tareas CANTAB que incluimos en nuestro experimento(6-9). Confirmamos estos efectos y los ampliamos a la tarea de la mochila. Sin embargo, no pudimos predecir los efectos individuales de los fármacos en la tarea de la mochila a partir de las puntuaciones en las tareas CANTAB o de los efectos de los fármacos en las tareas CANTAB.
Cuando se comparan con los efectos registrados en la cognición basal (tareas CANTAB) en pacientes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)(8, 10, 11), parece haber solapamiento: Las pruebas de los efectos son dispersas y, si surgen, se caracterizan por una heterogeneidad considerable. Por lo tanto, la evidencia de los participantes sanos parece ser una extensión de la de la población clínica, de modo que el TDAH puede no ser un trastorno categórico, sino mejor descrito como un trastorno dimensional(36, 37).
Debido a que la tarea de la mochila encapsula la dificultad encontrada en la resolución de problemas cotidianos, nuestro paradigma podría ayudar a arrojar luz sobre cómo los medicamentos como el MPH mejoran el funcionamiento cotidiano de los pacientes que padecen, por ejemplo, TDAH. Además, la tarea de la mochila facilita la tan necesaria comparación entre poblaciones clínicas y subclínicas(36). Por último, en el caso de las poblaciones subclínicas, nuestro paradigma proporciona un marco adecuado para descubrir los fármacos realmente inteligentes, es decir, los fármacos que no sólo aumentan el esfuerzo, sino que también mejoran la calidad del esfuerzo.
MATERIALES Y MÉTODOS
Protocolo experimental
Se reclutaron 40 voluntarios sanos, hombres(n = 17) y mujeres(n = 23), de edades comprendidas entre los 18 y los 35 años (media, 24,5 años), a través de anuncios en el campus. Todos los voluntarios fueron examinados por un clínico mediante una entrevista semiestructurada y un examen antes de inscribirse en el estudio. Los criterios de exclusión del estudio incluían antecedentes de enfermedades psiquiátricas o neurológicas, como epilepsia o traumatismos craneoencefálicos, uso previo de medicación psicotrópica, antecedentes de consumo importante de drogas, afecciones cardiacas (incluida la hipertensión arterial, definida como una presión sistólica superior a 140 mm/Hg y/o una presión diastólica superior a 90 mm/Hg, medidas en la sesión de evaluación inicial), embarazo o glaucoma. Se realizó un breve examen cardiológico y también se excluyó al participante de cualquier antecedente familiar de muerte súbita de un pariente de primer grado por causas cardiacas o desconocidas antes de los 50 años de edad. Se pidió a los participantes que se abstuvieran de consumir alcohol y cafeína desde la medianoche anterior a cada sesión de pruebas.Los participantes debían asistir a cuatro sesiones de pruebas, cada una de ellas espaciada al menos 7 días desde la sesión anterior. En cada sesión, los participantes recibieron 200 mg de MOD, 30 mg de MPH, 15 mg de DEX o celulosa microcristalina (Avicel) PLC. Todos los medicamentos se dispensaron en cápsulas blancas idénticas en envases de doble ciego. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente en cuatro grupos, cada uno de los cuales recibió una secuencia diferente de medicaciones y PLC a lo largo de las sesiones, según un diseño de cuadrado latino contrabalanceado (ver Fig. 1B). Las secuencias de aleatorización fueron generadas por el Centro de Ensayos Clínicos de Melbourne (Melbourne Children's Campus).
Los participantes llegaban al lugar de la prueba por la mañana y se les medía la tensión arterial después de al menos 5 minutos de estar sentados en silencio. Se les dio la cápsula para la sesión con un vaso de agua y comenzó un periodo de espera de 90 minutos. Se animó a los participantes a que trajeran material de estudio o lectura tranquila para hacer durante este periodo. Después de 90 minutos, se midió la presión arterial de los participantes y, a continuación, completaron las tareas cognitivas y de optimización compleja. Una vez completadas todas las tareas, se midió una última vez la tensión arterial de los participantes, que ya podían irse. El experimento se registró como ensayo clínico (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Se obtuvo la aprobación ética de la Universidad de Melbourne (HREC1749142).
La tarea de la mochila
El problema de optimización de la mochila ("tarea de la mochila") es una tarea de optimización combinatoria en la que se presenta al participante una serie de elementos, cada uno de los cuales tiene un peso y un valor asociados. El objetivo es encontrar la combinación de elementos que maximice el valor combinado de los elementos seleccionados, mientras que el peso combinado de los elementos se mantiene por debajo de un límite de peso dado. La tarea de la mochila pertenece a la clase de problemas difíciles NP.A los participantes se les presentaron ocho instancias únicas de la tarea de la mochila, cada una de las cuales contenía 10 ó 12 elementos diferentes y un límite de peso distinto. La tarea se presentó a través de un ordenador portátil, y los participantes hicieron clic en los elementos para seleccionarlos o deseleccionarlos de su solución. El límite de peso del problema y el peso y valor acumulados de los elementos seleccionados se mostraban en la parte superior de la pantalla. Los participantes no podían seleccionar elementos que excedieran el límite de peso. Se impuso un límite de 4 minutos en cada presentación del problema, y los participantes podían enviar su solución en cualquier momento durante esos 4 minutos pulsando la barra espaciadora. No se informaba a los participantes de si su solución era óptima o no, y cada instancia se presentaba dos veces. Cada selección o deselección de un elemento antes de la presentación, así como el momento de cada elección, se registran para su posterior análisis.
Se utilizaron las mismas ocho instancias que en(23). Los detalles de las instancias, incluidas las soluciones, pueden encontrarse allí. En la tabla 1 se enumeran las instancias junto con las métricas de dificultad utilizadas aquí. Las instancias están numeradas como en el artículo.
Tareas CANTAB
Tareas de tiempo de reacciónsimple y de cinco opciones
Las tareas de tiempo de reacción evalúan la velocidad de respuesta de los participantes a una señal visual en un lugar predecible (la variante simple) o en uno de los cinco lugares (la variante de cinco opciones). La duración media entre el momento en que se suelta el botón de respuesta y el momento en que se toca el botón objetivo, calculada en todos los ensayos correctos, es el principal resultado de interés.Mediasde Cambridge
La tarea de las medias de Cambridge examina la planificación espacial y, en menor medida, la memoria de trabajo espacial. El participante debe emparejar un patrón secuencial de bolas mientras sigue las reglas relativas al movimiento permitido de las bolas en el espacio. La dificultad de la tarea varía en función del número mínimo de movimientos necesarios para emparejar el patrón dado y oscila entre dos y cinco movimientos. El principal resultado de interés es el número de patrones emparejados en el mínimo de movimientos, calculado a través de todos los ensayos correctos. También se puede examinar el cambio en el número de intentos correctos con el aumento de la dificultad. Obsérvese que, en una ocasión, la tarea basada en la aplicación no se ejecutó, por lo que no se obtuvieron datos de esa tarea en esa sesión.Memoria de trabajoespacial
La tarea de memoria de trabajo espacial es una prueba de la capacidad del participante para retener información espacial en la memoria de trabajo. El participante debe recoger fichas escondidas en una serie de cajas colocadas al azar, en las que una ficha encontrada nunca volverá a aparecer dentro de la misma caja. La dificultad de la tarea aumenta al aumentar el número de fichas y cajas, empezando por 4 y pasando por conjuntos de 6, 8 y 12 cajas. El rendimiento se suele calcular como una "puntuación de estrategia", es decir, el número de veces que la búsqueda de la ficha comenzó en la misma caja, lo que implica que se utiliza una estrategia espacial específica. También se suelen examinar los recuentos entre errores y dentro de un error, es decir, el número de veces que se vuelve a visitar una casilla en la que se ha encontrado previamente una ficha y el número de veces que un participante vuelve a visitar una casilla que ya se ha mostrado vacía.Tarea de señal de parada
La tarea de la señal de parada es una prueba de inhibición de la respuesta, que genera una estimación del tiempo de reacción de la señal de parada utilizando funciones en escalera. El participante pulsa un botón izquierdo cuando una flecha de señalización indica izquierda y un botón derecho cuando la señalización indica derecha, excepto cuando se oye un tono. Si se oye un tono, el participante debe abstenerse de pulsar el botón. La duración del tono en relación con la señal se ajusta a lo largo del ensayo, en función del rendimiento, hasta que el participante sólo es capaz de detenerse en aproximadamente el 50% de los ensayos. Esta duración entre la señal y el tono es la principal medida de interés.Análisis estadístico
Las pruebas estadísticas formales de los efectos del fármaco, tanto a nivel de población como, si se considera apropiado, a nivel individual, se basan en modelos lineales generalizados de efectos aleatorios utilizando la función glmfit de MATLAB en la versión 2022b (The MathWorks Inc., MA, EE.UU.). En ausencia de hipótesis específicas, la especificación del modelo, incluyendo si los efectos aleatorios (individuales) debían incluirse y a qué nivel (por fármaco), o para todos los tratamientos farmacológicos combinados, se basó en el estricto cumplimiento de la selección del modelo utilizando los criterios de información Akaike y Bayesiano.El código MATLAB que genera las estadísticas y las figuras, junto con los datos subyacentes, puede encontrarse en el cuaderno "figures.mlx" y "SOM.mlx" del repositorio GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). El código MATLAB permite al lector comprender exactamente la naturaleza del modelo estimado. El código también facilita la replicación. La combinación de código y datos permite al lector replicar todos los resultados estadísticos presentados en el artículo y sus Materiales Complementarios, así como generar todas las tablas y figuras. Las pruebas de dominancia estocástica de los efectos aleatorios individuales bajo fármacos frente a bajo PLC se basaron en la prueba de rangos con signo de Wilcoxon de la nula de que los tamaños (cuadrados) de los efectos aleatorios individuales son intercambiables bajo los tratamientos.
Agradecimientos
Financiación: Este trabajo fue apoyado por la Cátedra R@MAP de la Universidad de Melbourne (a P.B.).Contribuciones de los autores: Conceptualización: E.B., D.C., C.M. y P.B. Metodología: E.B., D.C., C.M. y P.B. Recogida de datos: E.B. Análisis estadístico: P.B., C.M. y EB. Redacción (borrador original): P.B. Redacción (revisión y edición): P.B., E.B., C.M. y D.C.
Intereses en conflicto: D.C. ha sido, en los últimos 3 años, consultor/miembro del consejo asesor y/o ponente de Takeda/Shire, Medice, Novartis y Servier y ha recibido royalties de Oxford University Press y Cambridge University Press. Todos los demás autores declaran no tener intereses contrapuestos.
Disponibilidad de datos y materiales: Todos los datos necesarios para evaluar las conclusiones del artículo están presentes en el mismo y/o en los Materiales Suplementarios. Los datos y programas para reproducir todos los resultados pueden encontrarse en https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
