En la literatura se conocen las siguientes sales farmacéuticamente aceptables de A:
2-hidroxietanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 3-hidroxi-2-naftoato, 3-fenilpropionato, acetato, adipato, alginato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bencilato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, sal cálcica del ácido etilendiaminotetraacético, canforato, canforsulfonato, camsilato, caronato, citrato, clavulanato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, edetato, estolato, ezilato, etanosulfonato, finnarato, gluceptato, glucogeptanato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, glicolilarsanilato, hemisulfato, heptanoato, hexafluorofosfato, hexanoato, hexilresorcinato, hidramina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, laurilsulfonato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, naftilato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, fosfato, fosfatildifosfato, picrato, pivalato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tiocianato, tosilato, yoduro de trietilo, undecanoato, valerato, etc. (Berge et al. (1977) "Sales farmacéuticas", J Pharm. Sci. 66:1-19).
En este trabajo práctico, se llevó a cabo la síntesis de 16 sales de Anfetamina.
2-hidroxietanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 3-hidroxi-2-naftoato, 3-fenilpropionato, acetato, adipato, alginato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bencilato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, sal cálcica del ácido etilendiaminotetraacético, canforato, canforsulfonato, camsilato, caronato, citrato, clavulanato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, edetato, estolato, ezilato, etanosulfonato, finnarato, gluceptato, glucogeptanato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, glicolilarsanilato, hemisulfato, heptanoato, hexafluorofosfato, hexanoato, hexilresorcinato, hidramina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, laurilsulfonato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, naftilato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, fosfato, fosfatildifosfato, picrato, pivalato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tiocianato, tosilato, yoduro de trietilo, undecanoato, valerato, etc. (Berge et al. (1977) "Sales farmacéuticas", J Pharm. Sci. 66:1-19).
En este trabajo práctico, se llevó a cabo la síntesis de 16 sales de Anfetamina.
Estas son:
Sacarinato, Adipato, Fosfato, Aspartato monohidrato, Malato, Citrato, Glutamato, Glutamato clorhidrato, Benzoato, Acetilsalicilato, Tartrato, Succinato, Propionato, Cloruro, Bromuro, Acetato.
Sacarinato, Adipato, Fosfato, Aspartato monohidrato, Malato, Citrato, Glutamato, Glutamato clorhidrato, Benzoato, Acetilsalicilato, Tartrato, Succinato, Propionato, Cloruro, Bromuro, Acetato.
Sedeterminaron los parámetros fisicoquímicos y organolépticos de estas sales.
Preparación de la solución alcohólica debase libre de anfetamina con una concentración estándar
Reactivos y materiales:
- 193 g de sulfato de anfetamina (almacenado durante 1 año)
- 140 g de NaOH en 600 ml de agua (la solución debe estar a temperatura ambiente, no caliente)
- 800+800 ml de DCM
- 200 ml de ácido sulfúrico al 20
- 1000 ml de agua destilada
- 70-100 g de sulfato de sodio anhidro
- 200 ml de etanol al 88
- Papel indicador de pH
- Vasos de precipitados
- Matraces
- Agitador con calefacción
- Embudo de decantación de 2000 ml
- Embudo
- Papel de filtro
- Dispositivo de destilación
- Probeta graduada de 250 ml
Esquema del proceso Esquema 1.
Temperatura ambiente de la solución alcalina añadida al sulfato de anfetamina. Fig. 1.
Si es necesario, puede añadirse agua para diluir la solución. Fig 2.
La mezcla se transfiere a un embudo de decantación de 2000 ml. La base libre se extrae con un mínimo de tres porciones de DCM (idealmente hasta que no quede olor de la amina en una gota de extracto de DCM). Fig. 3
La solución de amina en DCM se transfiere a un vaso de precipitados de 2000 ml. Se añaden 150 ml de agua y, mientras se agita, se añaden gradualmente 50 ml de ácido sulfúrico al 20% hasta alcanzar un pH ácido (no utilizar ácido concentrado). La mezcla se agita enérgicamente durante 30 minutos. Fig 4
La mezcla se transfiere a un embudo de decantación de 2000 ml. La capa de DCM se escurre a un vaso de precipitados de 2000 ml, se añaden 200 ml de agua y 25 ml de solución ácida hasta alcanzar también pH ácido. La mezcla se agita enérgicamente durante 30 minutos y, a continuación, se transfiere de nuevo al embudo de decantación de 2000 ml. La capa de DCM se vierte de nuevo en el vaso de precipitados de 2000 ml, se añaden 200 ml de agua y se agita enérgicamente la mezcla. Si el pH sigue siendo ácido, no se añade más ácido. La mezcla se agita durante 30 minutos y se transfiere de nuevo al embudo de decantación de 2000 ml. Se separa la capa de DCM y se desecha. La capa acuosa ácida se filtra con papel de filtro. Fig. 5
Se prepara la solución de álcali. La solución acuosa filtrada se mezcla con la solución alcalina a temperatura ambiente, y la mezcla se transfiere a un embudo de decantación y se extrae con un mínimo de tres porciones de DCM nuevo. Fig. 6
El extracto de anfetamina obtenido en DCM se seca con sulfato sódico anhidro. Fig 7
En la etapa siguiente, el extracto se somete a destilación a presión atmosférica a una temperatura de 90-110℃ hasta que el DCM deja de destilar. Además, el sulfato sódico se lava con varias porciones de DCM para garantizar la extracción completa de la amina. El rendimiento de la amina como base libre es de 90 g.
Para preparar una solución de la concentración deseada, se utilizan 70 g de la amina base libre. Se añade etanol al 88% a la amina base libre en varias porciones para transferir completamente la amina del matraz a la botella. Fig 8
Para preparar una solución de la concentración deseada, se utilizan 70 g de la amina base libre. Se añade etanol al 88% a la amina base libre en varias porciones para transferir completamente la amina del matraz a la botella. Fig 8
En el cilindro, se ajusta el volumen con etanol a 200 ml y se mezcla a fondo. La solución resultante se guarda en un recipiente de vidrio oscuro con cuello esmerilado. La concentración de amina en la solución es de 0,33-0,34 g/ml. Fig. 9
Obtención de sacarina en forma ácida H
Reactivos y materiales:
- 100 g de sacarinato sódico
- 400-500 ml de agua
- 100 ml de ácido sulfúrico 40-50
- Agua para enjuagar
El esquema del proceso para obtener sacarina en la forma H+ se muestra en el Esquema 2.
El aspecto del sacarinato sódico es un polvo cristalino blanco. Fig 10
La sal sódica de sacarina se disuelve completamente en agua y, a continuación, se añade una solución de ácido sulfúrico hasta alcanzar el pH ácido. Fig 11
La sacarina precipitada en forma de H+ se filtra y se seca al aire. Fig 12
Obtención de sales de anfetamina
Información sobre la composición de algunas sales de anfetamina con referencias a bases de datos:
Sacarinato de anfetamina
Fosfato de anfetamina
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine fosfato
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Fosfato de anfetamina C9H16NO4P
Peso molecular: 233,20 g/mol
Adipato de anfetamina
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Peso molecular: 281,35
Solubilidad en agua 32,2 mg/mL
Aspartato de anfetamina
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Masa media: 403,523
Solubilidad en agua1,74 mg/mL
Número CAS 25333-81-7
Sal con ácido málico
Ácido (2S)-2-hidroxisuccínico - (2R)-2-fenil-1-propanamina (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html
Benzoato
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693
Adderall está disponible en forma de comprimidos de liberación rápida, así como en dos versiones diferentes de liberación prolongada. Adderall XR es un medicamento con una duración de acción de 10-12 horas.
Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Principios activos: sulfato de dextroanfetamina y sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina y aspartato de anfetamina monohidrato
Principios inactivos: cápsulas de gelatina dura, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, opadry beige, esferas de azúcar, talco y citrato de trietilo. Las cápsulas de gelatina contienen gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y tintas comestibles. Las cápsulas de 12,5 mg y 25 mg también contienen FD&C Azul nº 2.
La de 37,5 mg también contiene óxido de hierro rojo. La cápsula de 50 mg también contiene D&C Rojo nº 28, D&C Rojo nº 33 y FD&C Azul nº 1.
Mydayis contiene ingredientes activos similares a los de Adderall XR, pero está formulado para durar hasta 16 horas para el tratamiento del TDAH. Adderall XR dura hasta 12 horas y se administra una vez al día. Las cápsulas de Adderall XR pueden utilizarse en pacientes a partir de 6 años, mientras que las cápsulas de Mydayis se utilizan en pacientes a partir de 13 años. Adderall XRya está disponible en una opción genérica.
Esquemas comunes para los procesos de obtención de sales de anfetamina
La producción de sacarinato, adipato, monofosfato y monohidrato de aspartato se lleva a cabo según el esquema 3.Fosfato de anfetamina
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine fosfato
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Fosfato de anfetamina C9H16NO4P
Peso molecular: 233,20 g/mol
Adipato de anfetamina
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Peso molecular: 281,35
Solubilidad en agua 32,2 mg/mL
Aspartato de anfetamina
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Masa media: 403,523
Solubilidad en agua1,74 mg/mL
Número CAS 25333-81-7
Sal con ácido málico
Ácido (2S)-2-hidroxisuccínico - (2R)-2-fenil-1-propanamina (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html
Benzoato
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693
Adderall está disponible en forma de comprimidos de liberación rápida, así como en dos versiones diferentes de liberación prolongada. Adderall XR es un medicamento con una duración de acción de 10-12 horas.
Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Principios activos: sulfato de dextroanfetamina y sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina y aspartato de anfetamina monohidrato
Principios inactivos: cápsulas de gelatina dura, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, opadry beige, esferas de azúcar, talco y citrato de trietilo. Las cápsulas de gelatina contienen gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y tintas comestibles. Las cápsulas de 12,5 mg y 25 mg también contienen FD&C Azul nº 2.
La de 37,5 mg también contiene óxido de hierro rojo. La cápsula de 50 mg también contiene D&C Rojo nº 28, D&C Rojo nº 33 y FD&C Azul nº 1.
Mydayis contiene ingredientes activos similares a los de Adderall XR, pero está formulado para durar hasta 16 horas para el tratamiento del TDAH. Adderall XR dura hasta 12 horas y se administra una vez al día. Las cápsulas de Adderall XR pueden utilizarse en pacientes a partir de 6 años, mientras que las cápsulas de Mydayis se utilizan en pacientes a partir de 13 años. Adderall XRya está disponible en una opción genérica.
Esquemas comunes para los procesos de obtención de sales de anfetamina
La producción de malato, citrato, glutamato y clorhidrato de glutamato se lleva a cabo según el esquema 4.
La producción de benzoato, acetilsalicilato y tartrato se lleva a cabo según el esquema 5.
La producción de succinato, propionato, hidrocloruro e hidrobromuro se lleva a cabo según el esquema 6.
La producción de acetato se lleva a cabo según el esquema 7.
Los cálculos de la cantidad de ácidos y el rendimiento teórico de las sales figuran en la Tabla 1.
Tabla 1. Cantidad de ácidos (1-12) Cantidad de ácidos (1-12) por 15 ml de solución de amina en etanol y (13-14) por 10 ml que contienen aproximadamente 5 y 3,4 g de base libre, respectivamente.
La sal de anfetamina con el ácido correspondiente | La cantidad de ácido, g | La cantidad desal (teoría), g | Disolvente |
| 6.8 | 11.7 | EtOH |
| 5.4 | 10.4 | EtOH |
| 4.36 g (85%) | 8.6 | EtOH |
| 2.5 | 7.7 | EtOH |
| 2.5 | 7.4 | EtOH |
| 2.6 | 7.3 | EtOH |
| 2,7 +1 ml 14% HCl | 8,3 (HCl) | EtOH |
| 4.6 | 9.5 | Bnzeno, EtOH, DCM |
| 6.7 | 11.6 | EtOH |
| 2.8 | 7.7 | EtOH+T℃ |
| 2.2 | 7.1 | EtOH |
| 2.7 | 7.7 | - |
| 1 | 4.3 | Н2О |
| 2.1 | 5.4 | Н2О |
| 1.6 | 5 | - |
El aspecto de los ácidos se presenta en las siguientes fotos.
Ácido adípico. Fig 13
Ácido adípico. Fig 13
Ácido ortofosfórico. Fig 14
Ácido acetilsalicílico. Figura 15
Ácido aspártico. Figura 16
Ácido benzoico. Figura 17
Ácido cítrico. Figura 18
Ácido glutámico. Figura 19
Ácido bromhídrico. Figura 20
Ácido málico (ácido de manzana). Figura 21
Ácido propiónico. Figura 22
Ácido succínico. Figura 23
Ácido tartárico. Figura 24
Las sales 12-15 se obtienen añadiendo gota a gota el ácido correspondiente a una solución de la base libre en etanol hasta conseguir una reacción ligeramente ácida (cloruro, bromuro) y, en el caso del propionato y el acetato, hasta pH neutro. Fig 25
El proceso de obtención de las sales (1-11) es el mismo en todos los casos. Consiste en introducir una porción del ácido en un matraz con agitador, seguido de la adición de 30 ml de etanol al 88%. Fig 26
A continuación, se añaden 15 ml de la solución de amina y, con agitación, se calienta la mezcla a 100°C bajo un condensador de reflujo hasta obtener una solución homogénea. El pH de la solución debe ser neutro o ligeramente ácido, sin olor a amina libre. Fig 27
Si es necesario, se filtra la solución y se evapora hasta cristalización a una temperatura no superior a 100°C. Si la solución cristaliza mal, puede añadirse un pequeño exceso del ácido correspondiente. Fig 28
Los cristales se lavan con 30-40 ml de uno de los disolventes enumerados (acetato de etilo, éter dietílico, éter de petróleo, benceno, tolueno) o su mezcla con un pequeño volumen (5-15 ml) de acetona. Fig 29
Se filtra la sal precipitada o se decanta el disolvente. Fig 30
Las sales se secan al aire o en un desecador sobre álcali durante al menos 24 horas. Los rendimientos de las sales son casi cuantitativos, con una diferencia del 3-4% respecto al rendimiento teórico.
El aspecto de las sales obtenidas se muestra en las siguientes fotos.
Acetilsalicilato después de secarse en un desecador durante 48 horas. Fig 31
El aspecto de las sales obtenidas se muestra en las siguientes fotos.
Acetilsalicilato después de secarse en un desecador durante 48 horas. Fig 31
La sal con ácido adípico. Fig 32
La sal con ácido aspártico. Figura 33
Elbenzoato. Fig 34
Citrato tras secarse en un desecador durante 6 días. Fig 35
Clorhidrato tras secado en desecador durante 24 horas. Fig 36
Hidrobromuro tras secarse en un desecador durante 24 horas. Fig 37
Glutamato tras secarse en un desecador durante 2 días. Fig 38
Clorhidrato de glutamato. Fig 39
Malato tras 4 días de secado. Figura 40
Monofosfato. Fig 41
Propionato después de secarse en un desecador durante 4 días. Fig 42
La sal de sacarinato deanfetamina después de secarse durante 7 días.Fig 43
Succinato después de 24 horas de secado. Fig 44
Tartrato. Figura 45
Acetato tras 4 días de secado. Figura 46
El aspecto y las propiedades organolépticas (sabor) de las sales obtenidas se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Salesanfetamínicas de los ácidos correspondientes | Propiedadesfísicas | Evaluación organoléptica (Sabor) | |
1. Sacarinato | Jarabe o cristales muy higroscópicos, con consistencia de caramelo incluso después de secarse en un desecador, y tiene un tinte amarillento | Dulce | |
2. Adipato | Cristales, no higroscópicos, de color blanco, no deben oxidarse al almacenarse | Amargo | |
3. Monofosfato | Cristales con un tinte amarillento, tienden a ser higroscópicos y propensos a la oxidación en el aire | Agrio, amargo | |
4. Monohidrato de aspartato | Polvo cristalino no higroscópico de tono cremoso | Agrio,amargo | |
5. Malato (ácido de manzana) | El polvo, tras secarse en el desecador, es de color crema y tiende a ser higroscópico | Agradablemente agrio | |
6. Citrato |
| Agrio,con un ligero olor dulzón etéreo. | |
7. Glutamato (I) y clorhidrato de glutamato (II) | Eljarabe, tras secarse en el desecador, se convierte en un polvo de color crema. (I) Cristales (II) | Agradablemente amargo con una ligera sensación de adormecimiento. Clorhidrato - Ácido con sabor a carne. | |
8. Benzoato | Jarabe o masa higroscópica de color ámbar. Después del secado, cristales pegajosos | Amargo, acre | |
9. Acetilsalicilato | Jarabe de colorámbar | Esposible que se trate de una mezcla de salicilato y acetato de anfetamina. Sabor: agrio, amargo, acre, con ligeras propiedades anestésicas. Olor: acetato de etilo | |
10. Tartrato | Cristales de color blanco o crema | Agrio | |
11. Succinato | Polvo cristalino de color crema | Agrio, amargo | |
12. Propionato | Jarabe de color ámbar | Amargormuy suave, "refrescante | |
13. Clorhidrato | Polvo cristalino blanco. Tras secarse en el desecador | Amargo | |
14. Hidrobromuro | Jarabe, cristales higroscópicos. Tras secarse en el desecador, se convierte en una masa higroscópica | Ligeramente amargo y no desagradable | |
15. Acetato | Cristalino, poco apto para el secado | Ligeramente ácido |
Tabla 3. Conversión de la cantidad de sales correspondientes a ácidos en una dosis estándar de 50-200 mg de sulfato de anfetamina, que contiene 0,0367-0,1468 g de base libre de anfetamina.
El ácido libre correspondiente a la sal de anfetamina | Conversión a la dosis estándar de sulfato deanfetamina correspondiente a 50-200 mg. |
| 86-345.7 |
| 76.4-305.5 |
| 63.3-253.2 |
| 57.2-228.8 |
| 54.9-219.6 |
| 54.1-216.3 |
| 56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II) |
| 69.9-279.4 |
| 85.6-342.4 |
| 57.1-228.3 |
| 52.7-210.9 |
| 56.8-227.2 |
| 46.6-186.4 |
| 58.7-234.7 |
Tabla 4. Dosis de ácidos libres o sus sales para uso alimentario
Ácido libre o su sal sódica | Dosificación | Información adicional |
Sacarinato | 1 kg en lugar de 200 kg de azúcar. Mezcla de ciclamato y sacarina 10:1 | La dosis diaria admisible es de 5 mg por 1 kg de peso corporal |
Adipatos | Hasta 10 g/kg de producto | |
Fosfatos | Hasta 20g/kg de producto | |
Aspartatos | 3-6 g de ácido al día | El aspartato actúacomo transportador de iones (como magnesio y potasio en el medicamento Asparkam) a través de las membranas celulares.. |
Malato | Hasta 20 g/kg de producto | |
Citrato o ácido cítrico | Hasta 20g/kg del producto | |
Glutamato sódico o ácido glutámico | Para el ácido, 120 mg/kg de peso corporal al día. Hasta 10 g/kg de producto | Este ácido se utiliza en farmacia para tratar algunos trastornos mentales y nerviosos, así como para regular el metabolismo de las proteínas. |
Benzoato | Para el ácido, 5 mg/kg de peso corporal al día. Hasta 2 g/kg de producción | Conservante Tiene actividad antimicrobiana |
Acetilsalicilato | Hasta4 g al día | Analgésico |
Tartrato | 30 mg/kg de peso corporal al día. Hasta 5 g/kg de productos | acidificante |
Succinato | 3-6 g/kg de producto | acidificante En farmacia - un medicamento antiestrés |
Ácido propiónico y propionato de sodio | Hasta 3 g/kg de producto | Conservante |
Conclusiones
- Las mejores sales cristalinas sin secar en desecador son Adipato, Aspartato, Clorhidrato de Glutamato, Monofosfato y Tartrato. Estas sales de anfetamina lavaron el disolvente y se secaron al aire después de la síntesis. Estas sales no tienen propiedades higroscópicas.
- Las sales en perspectiva con buena estructura después de secarse en desecador son Clorhidrato, Hidrobromuro, Glutamato, Malato, Succinato, Benzoato y Acetato. El mal ato tiene buenas propiedades estables para el almacenamiento como polvo, pero tiene propiedades higroscópicas.
- La sal de anfetamina con sacarina tiene una interesante forma de caramelo y un sabor dulce.
- Todas las sales son muy solubles en agua y alcoholes. No soluble en dietileter, benzol, toluol, éter de petróleo, aceton seco frío.
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