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L-(-)-delta-1(6)-THC
Método I
Este método da un rendimiento del 50% para el THC y del 90% para el análogo 1',1'- dimetilpentil. Olivetol 4,74 g (o cantidad equimolar de análogo), 4,03 g (+) cis o trans p-metadieno (2,8)-ol-1 (puede utilizarse el compuesto racémico pero el rendimiento será la mitad), 0,8 g de ácido p-toluenosulfónico en 250 ml de benceno; reflujo dos horas (o utilizar 0,004 moles de ácido trifluoracético y reflujo cinco horas). Enfriar, añadir éter, lavar con NaHCO3 y secar, evaporar al vacío para obtener unos 9 g de mezcla (puede cromatografiarse en 350 g de gel de sílice benceno eluyendo el THC; benceno:éter 98:2 eluyendo un producto inactivo; después benceno:éter 1:1 eluyendo olivetol sin reaccionar; evaporar al vacío para recuperar olivetol).
Método 2
Disolver el olivetol o el análogo y el p-menthadienol o el p-metatrieno (1,5,8) en 8 ml de SO2 líquido en una bomba y fundir 70 horas a temperatura ambiente. Proceder como arriba para obtener un rendimiento del 20% aproximadamente. L (-)-delta-1(6)- THC. Convertir (-) alfa- pineno en (-) verbenol. Añadir 1M(-) verbenol (el verbenol racémico dará la mitad de rendimiento), 1M olivetol o análogo con cloruro de metileno como disolvente. Añadir eterato de BF3 y dejar reposar a temperatura ambiente media hora para obtener aproximadamente un 35% de rendimiento después de evaporar al vacío o purificar como se ha indicado anteriormente para recuperar el olivetol sin reaccionar. El disolvente y el catalizador utilizados en el método 1 probablemente también funcionen. Puede utilizarse verbenol cis o trans. El documento JCS añade 1 g de BF3-eterato a una solución de 1 g de olivetol y 1,1 g de verbenol en 200 ml de cloruro de metileno y se deja reposar dos horas a temperatura ambiente. JACS 94,6164(1972) recomienda dos horas a -10øC, después media hora a temperatura ambiente y el uso de verbenol cis en lugar de trans (este último se descompone gradualmente a temperatura ambiente). La reacción también se lleva a cabo bajo nitrógeno, utilizando el doble de verbenol que de olivetol, 0,85 ml de eterato de BF3 y 85 ml de cloruro de metileno/g de verbenol (ambos recién destilados sobre hidruro de calcio) para obtener un rendimiento de aproximadamente el 50%. 50% de rendimiento. Véase también JACS 94,6159(1972) para el uso de citral y Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) para el uso de p-TSA. En la síntesis de THC con verbenol, el isómero cis es preferible al trans ya que este último se descompone a temperatura ambiente. El pineno o la cawona dan THC activos.
Método 3
L(-)-delta-1 y delta-1(6) THC. 1M de óxido de (+)-trans-2-careno (2-epoxicareno), 1M de olivetol o análogo, 0.05 M de ácido p-toluenosulfónico en 10L de benceno; refluya dos horas y evapore al vacío (o puede separar el olivetol que no reaccionó como se indicó anteriormente) para obtener aproximadamente un 30% de THC. El olivetol también puede separarse como se describe a continuación. Para la síntesis de 2-epoxicareno (óxido de delta-4 careno) a partir de delta-4 careno (preparación dada más adelante) véase la preparación de p-metadieneol (Método 2). El óxido de 3-careno da un rendimiento del 20% de delta-1(6) THC.
Métodos para THC racémico
Delta-3 THC
1M pulegona, 1M olivetol o análogo, 0,3 M POCl3, reflujo cuatro horas en 1 L benceno y evaporar al vacío o verter en exceso de NaHCO3 saturado y extraer con NaOH diluido para recuperar el olivetol sin reaccionar. Secar y evaporar al vacío la capa de benceno para obtener el THC.
Delta-1(6) THC a partir de cannabidiol
Haga refluir 1 g de cannabidiol, 60 mg de ácido p-toluenosulfónico (o ácido trifluoroacético 0,003 M) en 50 ml de benceno durante 1 hora y media. Evaporar al vacío para obtener unos 0,7 g de THC. Alternativamente, añadir 1,8 g de cannabidiol a 100 ml de HCl 0,005N y refluir cuatro horas. Proceder como arriba para obtener unos 0,5 g de THC.
Análogos nitrogenados del THC Delta-3
5,4 g de olivetol o análogo 0,03M, 5,8 g de hidrocloruro de 4-carbetoxi-N-bencil-3- piperidona o análogo 0,03M dan una síntesis antigua y torpe, y Compuestos Heterocíclicos, Klingenberg (Ed.), parte 3, caps. IX-XII (1962) da información sobre compuestos relacionados) en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. El ácido sulfúrico concentrado debe añadirse gota a gota, con enfriamiento. Añadir 3 ml de POCl3 y agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Neutralizar con NaHCO3 para precipitar 2,3 g (I). Filtrar; lavar el precipitado con NaHCO3 y recristalizar de acetonitrilo. Disolver 4,3 g (I) en 30 ml de anisol y añadir 0,1 M de metil MgI en 50 ml de anisol. Agitar 12 horas y evaporar al vacío o acidificar con ácido sulfúrico, neutralizar con NaHCO3 y filtrar; lavar para obtener 2,4 g de N-bencil análogo del THC. Recuperar el olivetol sin reaccionar como de costumbre.
Los análogos de 5-aza dados en la ref. JOC parecen ser activos pero usan el intermedio pirona de ciertas rutas de síntesis de THC como precursor.
Delta-1(6) THC
Esta ruta sintética permite proceder a partir del alquilresorcinol dimetil éter sin utilizar un compuesto del tipo del verbenol o de la ciclohexanona.
Síntesis del aldehído olivetol
A una solución agitada de fenilitio (1,6 g de bromobenceno y 0,16 g de Li) en 50 ml de éter, se añade 0,01 M de dimetiléter de olivetol (o análogo, véase aquí la preparación) en 5 ml de éter y se deja refluir 4 horas. Añadir 5 ml de N-metilformanilida, refluir 1 hora y lavar con 2x50 ml de ácido sulfúrico diluido, 50 ml de agua, 25 ml de NaCl saturado y secar, evaporar al vacío el éter (se puede disolver en benceno y filtrar a través de 100 g de alúmina) para obtener un rendimiento del 60% del dimetilolivetol aldehído (I) (recristalizar de éter-pentano). Se puede recuperar el material de partida sin reaccionar refluyendo el destilado al vacío 3 horas con exceso de HCl al 10%, eliminando la capa orgánica y extrayendo la capa acuosa con éter: lavar y secar, evaporar al vacío las capas de éter combinadas. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 200 ml con agitador, refrigerante de reflujo, embudo de decantación y tubo de entrada de nitrógeno, introducir una corriente rápida de nitrógeno y, en la corriente que sale de la boca central, cortar 1,5 g de litio en unos 70 trozos y dejarlos caer en el matraz que contiene unos 25 ml de éter seco. Colocar los accesorios en posición, ralentizar la corriente de nitrógeno y añadir 1/2 de la solución de 9,2 g de cloruro de n-butilo en 25 ml de éter seco. Iniciar la agitación y añadir el resto del cloruro de n-butilo a un ritmo que proporcione un reflujo suave. Continuar agitando y refluir 2 horas y añadir 15 ml de dimetil éter de olivetol en 25 ml de éter seco. Dejar refluir 2 horas y añadir gota a gota una solución de 15 ml de N-metilformanilida en 25 ml de éter seco agitando a un ritmo suficiente para producir reflujo. Continuar agitando 1 hora, tratar con ácido sulfúrico al 3% y verter en exceso de este ácido. Eliminar la capa superior y extraer la capa acuosa dos veces con éter. Lavar las capas combinadas de éter con NaHCO3 acuoso diluido y agua y secar, evaporar en vacío el éter (puede destilar 148-52/0.3) para obtener 78% (I). JACS 65,361(1943). Una mezcla de 6,5 g de (I) (o análogo), 20 ml de piridina, 1 ml de piperidina y 9 g de ácido malónico se calienta en baño de vapor 1 hora. Se añade otro 1 g de ácido malónico y se calienta otra 1/2 hora. Se somete a reflujo 1/2 hora y se vierte en exceso HCl al 10% helado, agitando ocasionalmente durante 2 horas. Filtrar y secar para obtener 6 g de ácido 2,6-dimetoxi-4-n-amicinámico (II) (recristalizar de etanol). Se calientan 10 g de (II), 40 ml de isopreno al 80% y 40 ml de xileno o tolueno seco en autoclave a 185øC durante 15 horas. Enfriar, diluir con 160 ml de éter de petróleo y agitar con 100 ml de Na2CO3 acuoso saturado. Dejar reposar y separar la capa media. Lavar la capa intermedia con una mezcla de éter de petróleo y Na2CO3 acuoso diluido, separar de nuevo la capa intermedia y tratar con 75 ml de HCl al 10% y 75 ml de éter. Agitar, separar la capa acuosa y lavar el éter 3 veces con agua. Secar y evaporar al vacío el éter y disolver el residuo en éter de petróleo. El sólido que ppts. después de unos 10 minutos es inalterado (II). Filtrar y dejar reposar en nevera toda la noche y secar y evaporar en vacío para precipitar unos 7 g del 1-metil-5 (2,6- dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciclohexeno-4-COOH (III) (recristalizar de éter de petróleo). Se añade 1 g de (III) en 5 ml de éter seco a 10 ml de 3M MeMgI (de 0,21 g de Mg y 1,2 g de yoduro de metilo) en éter, se calienta a 130øC para evaporar el disolvente y se mantiene el aceite a una temperatura de baño de 165ø C durante 1/2 hora. Enfriar en baño de hielo seco-acetona y añadir con precaución la mezcla de cloruro amónico y agua helada para descomponer el exceso de reactivo de Grignard. Acidificar con HCl diluido y extraer con éter. Lavar con NaCl, K2CO3 diluido, NaCl y secar, evaporar al vacío para obtener el derivado dimetílico (IV). Refluir (IV) en 25 ml de benceno con 100 mg de ácido p-toluenosulfónico durante 1 hora con una trampa Dean-Stark y secar, evaporar al vacío (o lavar primero con NaHCO3, NaCl) para obtener el THC o análogo. La hidrólisis de las benzopironas (para la síntesis ver aquí) producirá compuestos del tipo (III) que funcionarán en esta síntesis. La hidrólisis procede como sigue (JCS 926(1927)): Añadir 10 g de la benzopirona a 20 g de NaOH al 30%, enfriar y agitar 1 hora con 19 ml de metilsulfato. Extraer el aceite con éter y secar, evaporar al vacío para obtener el éster. Acidificar la solución acuosa y filtrar, lavar, disolver ppt. en carbonato sódico y acidificar, filtrar para obtener el ácido libre. Tanto el ácido como el éster funcionarán en esta síntesis.
Análogos Delta-3 THC
11,6 g de 5-(1,2-dimetil))-heptil resorcinol o cantidad equimolar de olivetol u otro análogo, 9,2 g de 2-carbetoxi-5-metil ciclohexanona (4-carbetoxi- 1-metil-3-ciclohexanona), 5 g de POCl3, 70 ml de benceno seco (proteger de la humedad con un tubo de CaCl2). Hervir 5 minutos (evolución del HCl) y dejar reposar a temperatura ambiente 20 horas. Verter en NaHCO3 al 10%, separar la capa de benceno y lavar con 3x50 ml de NaHCO3 al 10%. Secar y evaporar al vacío el benceno y recristalizar de 50 ml de acetato de etilo para obtener 6,6 g de la pirona (I). 4,5 g de pirona (I), 150 ml de benceno; añadir gota a gota a una solución preparada a partir de 7,8 g de Mg, 18 ml de yoduro de metilo y 90 ml de éter. Dejar refluir 20 horas y añadir 45 ml de NH4Cl saturado. Separar la capa orgánica y extraer la fase acuosa con benceno. Combinar la capa orgánica y el benceno y secar, evaporar al vacío para obtener el análogo de THC.
Análogos Delta-3 THC a partir de Resorcinol
22g de resorcinol,36 g de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona, 20g de ácido polifosfórico; calentar a 105øC y cuando la reacción exotérmica que se produce disminuya, calentar a 140øC durante media hora. Verter sobre hielo-agua; filtrar; lavar con agua y recristalizar-etanol para obtener 34g de la pirona (I). 6,4g (I), 8 ml de caproil-Cl o análogo (para la preparación véase la referencia anterior, página 84); calentar en baño de aceite (puede utilizarse aceite mineral) a 120øC hasta que la reacción exotérmica remita (evolución de HCl). Enfriar y verter en etanol. Filtrar para obtener 8g de precipitado (II). 3,2g (II), 4,4g AlCl3 seco; calentar en baño de aceite a 170øC durante una hora. Enfriar y añadir HCl; filtrar y disolver el precipitado en 7 ml de NaOH 2N. Filtrar y acidificar con HCl para precipitar 1,4 g (III) (recristalizar en etanol). Comprobar la actividad. Use benzoil-Cl o anhídrido benzoico para esterificar el grupo OH (esto puede no ser necesario), metil MgBr o metil MgI para metilar el grupo ceto, y ácido sulfúrico para deshidratar e hidrogenar como se describe en otra parte aquí para obtener el análogo de THC. Como el análogo del THC resultante tiene la cadena lateral en la posición 6', puede no ser activo. Este documento también da una síntesis para los análogos de THC con la cadena lateral en la posición 4', pero de nuevo su actividad en el hombre es desconocida. Verbenol, etc., debería funcionar en esta síntesis, obviando así la necesidad del paso de metilación.
Delta-1(6) THC
1 M de olivetol o análogo, 1 M de citral en 10% de eterato de BF3 en benceno unas ocho horas a 5-10øC. Extraer el olivetol que no ha reaccionado con NaOH diluido y evaporar el éter al vacío para obtener aproximadamente un 20% de THC trans, y un 20% de THC cis que puede convertirse en el isómero trans activo reaccionando con BBr3 en cloruro de metileno a -20 °C durante 1 hora y media. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en eterato de BF3 al 1% en cloruro de metileno para obtener un 20% de Delta-1 THC.
Análogos Delta-3 THC
7.6g de 5-n-heptil resorcinol o cantidad equimolar análoga, 6.6g (0.037M) 4- carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona o análogo, 5.8g de POCl3 en 60 ml de benceno. Se somete a reflujo 5 horas, se enfría y se vierte en NaHCO3 para obtener unos 6 g de análogo de THC y 1 g más concentrando el licor madre, o se procede como se describe aquí para recuperar el resorcinol sin reaccionar. 3-carbetoxi- 1-metil-2 o 4-ciclohexanona, 2-carbetoxi-ciclohexanona, etc. probablemente también darán análogos activos de THC.
Análogos del THC Delta-3
1,75 g de ácido 2-Br-4-metil-benzoico, 1,5 g de olivetol o análogo, 10 ml de Na OH 1N y calentar hasta ebullición; añadir 0,5 ml de CuSO4. Filtrar; lavar con etanol y recristalizar de etanol para obtener (I). 10 g de (I) en 150 ml de benceno; añadir a metil-MgI preparado a partir de 47,5 g de yoduro de metilo, 8 g de Mg, 120 ml de éter. Dejar refluir quince horas, enfriar y verter sobre hielo. Añadir NH4Cl saturado y separar el éter. Lavar dos veces con agua y secar y evaporar al vacío el éter para obtener el THC.
Precursores para la síntesis de THC
(-)Verbenol
El alfa-pineno racémico producirá verbenol racémico que dará la mitad del rendimiento de (-)verbenol.
27 g de (-)alfa-pineno en 500 ml de benceno seco; calentar y mantener la temperatura a 60-65øC durante todo el proceso. Añadir con agitación durante 20 minutos 84 g de tetraacetato de plomo seco (seco sobre P2O5). Agitar media hora; enfriar y filtrar y añadir el filtrado al agua. Filtrar y evaporar al vacío la capa de benceno (puede destilar 96-7/9) para obtener 21,2 g de cis-2-acetoxi-pin-3-eno(I). 5 g (I) en 25 ml de ácido acético glacial; mantener a 20øC durante media hora y añadir agua y extraer con éter. Lavar el extracto con Na2CO3 acuoso y evaporar en vacío el éter (puede destilar 97-8/9) para obtener 4,3 g de acetato de transverbenilo (II). Hidrolizar (II) con NaOH para dar el (-) verbenol cis y trans.
Los compuestos I-III pueden dar análogos activos del THC si se utilizan en lugar del olivetol para la síntesis.
45 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanona(I) o análogo (para su preparación véanse los métodos siguientes) en 400 ml de éter y 0,3 M de metil-MgI en 150 ml de éter reaccionan para dar 49 g de 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol(II). Se calientan 49 g de (II) con 1 ml de ácido sulfúrico al 20% a 105-125øC/30mm durante 1 1/2 horas para obtener 34 g del compuesto 2-hepteno (III). 33 g (III) en 100 ml de etanol, 6 g de Raney- Ni, 1500 PSI de hidrógeno, 150øC para obtener 26 g del compuesto 2- heptano (IV). 26 g (IV), 118 ml de yoduro de hidrógeno al 57%; añadir 156 ml de anhídrido acético y calentar a 155o C durante dos horas para obtener 22 g del resorcinol.
Olivetol
Reducir el ácido 3,5-dimetoxibenzoico con hidruro de litio y aluminio a alcohol 3,5-dimetoxibenzoico (I). A 10,5 g (I) en 100 ml de cloruro de metileno a 0ø C añadir 15 g de PBr3; calentar a temperatura ambiente y agitar durante una hora. Añadir un poco de agua helada y luego más cloruro de metileno. Separar y luego secar, evaporar al vacío el cloruro de metileno. Añadir éter de petróleo para precipitar unos 11,5 g del bromuro de bencilo (II). A 9,25 g de (II), 15 g de CuI, 800 ml de éter a 0ø C, añadir butil (u otro alquilo)-Li (16% en hexano) y agitar durante cuatro horas a 0ø C. Añadir NH4Cl saturado y extraer con éter. Secar y evaporar al vacío el éter (puede destilar 100/0,001) para obtener unos 4,5 g de dimetil éter de olivetol (III) o análogo. Destilar agua de una mezcla de 90 ml de piridina, 100 ml de HCl concentrado hasta que la temperatura sea de 21 0øC. Enfriar a 140øC y añadir 4,4 g (III); refluir dos horas bajo N2. Enfriar y verter en agua. Extraer con éter y lavar con NaHCO3. Hacer pH 7 y secar, evaporar al vacío para obtener 3,8 g de olivetol que puede cromatografiarse sobre 200 g de gel de sílice (eluir con CHCl3) o destilarse (130/0.001) para purificar.
Olivetol
Disolver 100 g de ácido malónico en 360 g de piridina seca y calentar a 48-52øC durante cuarenta horas con 100 g de n-hexaldehído (n-capronaldehído) u homólogo. Enfriar en baño de hielo y con buena agitación añadir gota a gota 150 ml de ácido sulfúrico concentrado helado (mantener la temperatura por debajo de 5øC). Después de la adición añadir agua para disolver el precipitado y extraer con éter dos veces. Secar, evaporar al vacío el éter y destilar (70/0,7 o 102/5) para obtener unos 98 g de ácido 2-octenoico (I). 95 g de (I) en 300 ml de éter; enfriar a -5øC y añadir lentamente una solución de un exceso de diazometano en éter secado sobre KOH y dejar reaccionar durante aproximadamente una hora. Dejar reposar doce horas, evaporar al vacío y destilar (91/17) para obtener unos 94 g de 2-octenoato de metilo (II) claro. A 16,3 g de Na en 210 ml de etanol añadir 93 g de etil-acetoacetato (etil-3-oxo-butanoato), calentar hasta ebullición y añadir gota a gota 92 g de (II) durante 20 minutos. Filtrar, lavar con etanol y disolver el precipitado en 800 ml de agua. Enfriar a 0ºC y añadir lentamente 80 ml de HCl concentrado helado al precipitado. Filtrar, lavar con agua y ligroína para obtener unos 108 g de 6- carbetoxi-4,5-dihidro-olivetol (III) (recristalizar de éter de petróleo). A 104 g de (III) en 260 ml de ácido acético glacial a temperatura ambiente con buena agitación, añadir gota a gota durante una hora 69 ml de bromo. Calentar de cuatro a cinco horas a 60o C, enfriar y añadir 300 ml de agua y dejar reposar doce horas. Se separa el aceite que precipitará al agitar y frotar. Filtrar, lavar con agua hasta que sea incoloro (recristalizar de ligroína, recristalizar de ácido acético glacial y precipitar con agua) para obtener unos 86 g de 6-carbetoxi-2,4-dibromo-olivetol (IV). 0,035 g de catalizador de paladio-carbono en una botella de hidrogenación de 25 ml. Saturar con H2 (presión - 2,8 Kg/cm2) y añadir 0,33 g (IV) en 5 ml de ácido acético glacial, que absorbe 39,5 cm3 de H2 a presión atmosférica durante 1 1/2 horas a 60-70øC. Filtrar y acidificar a 0øC con HCl 6N helado. Extraer con éter y secar, evaporar al vacío. Recristalizar el aceite de ligroína y después de ácido acético glacial añadiendo agua para obtener unos 0,2 g de 6-carbetoxiolivetol (V). (IV) también puede hidrogenarse a temperatura ambiente y presión atmosférica sobre 1/2 g de catalizador de paladio-carbono disolviendo 70 g en 500 ml de NaOH 1 N. Calentar 35 g de (V) con 45 g de NaOH en 170 ml de agua durante dos horas o hasta que no se desprenda más CO2. Enfriar, acidificar con HCl 6N y hervir 3 minutos. Extraer el aceite con éter y secar, evaporar en vacío el éter (puede destilarse en columna Vigreux 123/0.01, baño de aceite 160o C) y dejar reposar el aceite en frigorífico hasta que cristalice para obtener unos 21 g de olivetol.
Olivetol
Prepare el ácido 3,5-dimetoxibenzoico como se describe aquí, y a una solución de 18,2 g en 250 ml de tetrahidrofurano seco bajo N2, añada 1 g de LiH al 85%, agite durante catorce horas y después refluya durante media hora. Añadir una solución de aproximadamente 1,3 M de butilitio en éter con agitación y enfriamiento con hielo hasta que la mezcla de reacción dé positivo en la prueba de Gilman. Añadir entonces 500 ml de agua helada, extraer con éter y secar, evaporar al vacío la fase orgánica para obtener un aceite amarillo que se disuelve en igual cantidad de etanol absoluto; dejar en nevera doce horas para que precipite. Filtrar y evaporar al vacío el etanol hasta la mitad del volumen para dar más precipitado para un total de 18 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) en 200 ml de metanol; 0,66 g de Pd(OH)2 al 20% sobre carbono e hidrogenar a temperatura ambiente y presión atmosférica durante dos o tres horas (o utilizar otro método reductor como el descrito aquí).Filtrar y evaporar al vacío para obtener dimetil éter de olivetol (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densidad 1,7, decolorado con fósforo rojo) y agitar tres horas a 115-125øC bajo N. Secar, evaporar en vacío o verter en 100 ml de agua helada y extraer con cloruro de metileno; lavar el cloruro de metileno con agua y secar, evaporar en vacío (puede destilar 160-170/3-4) para obtener 3,5 g de olivetol.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Método I
Este método da un rendimiento del 50% para el THC y del 90% para el análogo 1',1'- dimetilpentil. Olivetol 4,74 g (o cantidad equimolar de análogo), 4,03 g (+) cis o trans p-metadieno (2,8)-ol-1 (puede utilizarse el compuesto racémico pero el rendimiento será la mitad), 0,8 g de ácido p-toluenosulfónico en 250 ml de benceno; reflujo dos horas (o utilizar 0,004 moles de ácido trifluoracético y reflujo cinco horas). Enfriar, añadir éter, lavar con NaHCO3 y secar, evaporar al vacío para obtener unos 9 g de mezcla (puede cromatografiarse en 350 g de gel de sílice benceno eluyendo el THC; benceno:éter 98:2 eluyendo un producto inactivo; después benceno:éter 1:1 eluyendo olivetol sin reaccionar; evaporar al vacío para recuperar olivetol).
Método 2
Disolver el olivetol o el análogo y el p-menthadienol o el p-metatrieno (1,5,8) en 8 ml de SO2 líquido en una bomba y fundir 70 horas a temperatura ambiente. Proceder como arriba para obtener un rendimiento del 20% aproximadamente. L (-)-delta-1(6)- THC. Convertir (-) alfa- pineno en (-) verbenol. Añadir 1M(-) verbenol (el verbenol racémico dará la mitad de rendimiento), 1M olivetol o análogo con cloruro de metileno como disolvente. Añadir eterato de BF3 y dejar reposar a temperatura ambiente media hora para obtener aproximadamente un 35% de rendimiento después de evaporar al vacío o purificar como se ha indicado anteriormente para recuperar el olivetol sin reaccionar. El disolvente y el catalizador utilizados en el método 1 probablemente también funcionen. Puede utilizarse verbenol cis o trans. El documento JCS añade 1 g de BF3-eterato a una solución de 1 g de olivetol y 1,1 g de verbenol en 200 ml de cloruro de metileno y se deja reposar dos horas a temperatura ambiente. JACS 94,6164(1972) recomienda dos horas a -10øC, después media hora a temperatura ambiente y el uso de verbenol cis en lugar de trans (este último se descompone gradualmente a temperatura ambiente). La reacción también se lleva a cabo bajo nitrógeno, utilizando el doble de verbenol que de olivetol, 0,85 ml de eterato de BF3 y 85 ml de cloruro de metileno/g de verbenol (ambos recién destilados sobre hidruro de calcio) para obtener un rendimiento de aproximadamente el 50%. 50% de rendimiento. Véase también JACS 94,6159(1972) para el uso de citral y Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) para el uso de p-TSA. En la síntesis de THC con verbenol, el isómero cis es preferible al trans ya que este último se descompone a temperatura ambiente. El pineno o la cawona dan THC activos.
Método 3
L(-)-delta-1 y delta-1(6) THC. 1M de óxido de (+)-trans-2-careno (2-epoxicareno), 1M de olivetol o análogo, 0.05 M de ácido p-toluenosulfónico en 10L de benceno; refluya dos horas y evapore al vacío (o puede separar el olivetol que no reaccionó como se indicó anteriormente) para obtener aproximadamente un 30% de THC. El olivetol también puede separarse como se describe a continuación. Para la síntesis de 2-epoxicareno (óxido de delta-4 careno) a partir de delta-4 careno (preparación dada más adelante) véase la preparación de p-metadieneol (Método 2). El óxido de 3-careno da un rendimiento del 20% de delta-1(6) THC.
Métodos para THC racémico
Delta-3 THC
1M pulegona, 1M olivetol o análogo, 0,3 M POCl3, reflujo cuatro horas en 1 L benceno y evaporar al vacío o verter en exceso de NaHCO3 saturado y extraer con NaOH diluido para recuperar el olivetol sin reaccionar. Secar y evaporar al vacío la capa de benceno para obtener el THC.
Delta-1(6) THC a partir de cannabidiol
Haga refluir 1 g de cannabidiol, 60 mg de ácido p-toluenosulfónico (o ácido trifluoroacético 0,003 M) en 50 ml de benceno durante 1 hora y media. Evaporar al vacío para obtener unos 0,7 g de THC. Alternativamente, añadir 1,8 g de cannabidiol a 100 ml de HCl 0,005N y refluir cuatro horas. Proceder como arriba para obtener unos 0,5 g de THC.
Análogos nitrogenados del THC Delta-3
5,4 g de olivetol o análogo 0,03M, 5,8 g de hidrocloruro de 4-carbetoxi-N-bencil-3- piperidona o análogo 0,03M dan una síntesis antigua y torpe, y Compuestos Heterocíclicos, Klingenberg (Ed.), parte 3, caps. IX-XII (1962) da información sobre compuestos relacionados) en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. El ácido sulfúrico concentrado debe añadirse gota a gota, con enfriamiento. Añadir 3 ml de POCl3 y agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Neutralizar con NaHCO3 para precipitar 2,3 g (I). Filtrar; lavar el precipitado con NaHCO3 y recristalizar de acetonitrilo. Disolver 4,3 g (I) en 30 ml de anisol y añadir 0,1 M de metil MgI en 50 ml de anisol. Agitar 12 horas y evaporar al vacío o acidificar con ácido sulfúrico, neutralizar con NaHCO3 y filtrar; lavar para obtener 2,4 g de N-bencil análogo del THC. Recuperar el olivetol sin reaccionar como de costumbre.
Los análogos de 5-aza dados en la ref. JOC parecen ser activos pero usan el intermedio pirona de ciertas rutas de síntesis de THC como precursor.
Delta-1(6) THC
Esta ruta sintética permite proceder a partir del alquilresorcinol dimetil éter sin utilizar un compuesto del tipo del verbenol o de la ciclohexanona.
Síntesis del aldehído olivetol
A una solución agitada de fenilitio (1,6 g de bromobenceno y 0,16 g de Li) en 50 ml de éter, se añade 0,01 M de dimetiléter de olivetol (o análogo, véase aquí la preparación) en 5 ml de éter y se deja refluir 4 horas. Añadir 5 ml de N-metilformanilida, refluir 1 hora y lavar con 2x50 ml de ácido sulfúrico diluido, 50 ml de agua, 25 ml de NaCl saturado y secar, evaporar al vacío el éter (se puede disolver en benceno y filtrar a través de 100 g de alúmina) para obtener un rendimiento del 60% del dimetilolivetol aldehído (I) (recristalizar de éter-pentano). Se puede recuperar el material de partida sin reaccionar refluyendo el destilado al vacío 3 horas con exceso de HCl al 10%, eliminando la capa orgánica y extrayendo la capa acuosa con éter: lavar y secar, evaporar al vacío las capas de éter combinadas. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 200 ml con agitador, refrigerante de reflujo, embudo de decantación y tubo de entrada de nitrógeno, introducir una corriente rápida de nitrógeno y, en la corriente que sale de la boca central, cortar 1,5 g de litio en unos 70 trozos y dejarlos caer en el matraz que contiene unos 25 ml de éter seco. Colocar los accesorios en posición, ralentizar la corriente de nitrógeno y añadir 1/2 de la solución de 9,2 g de cloruro de n-butilo en 25 ml de éter seco. Iniciar la agitación y añadir el resto del cloruro de n-butilo a un ritmo que proporcione un reflujo suave. Continuar agitando y refluir 2 horas y añadir 15 ml de dimetil éter de olivetol en 25 ml de éter seco. Dejar refluir 2 horas y añadir gota a gota una solución de 15 ml de N-metilformanilida en 25 ml de éter seco agitando a un ritmo suficiente para producir reflujo. Continuar agitando 1 hora, tratar con ácido sulfúrico al 3% y verter en exceso de este ácido. Eliminar la capa superior y extraer la capa acuosa dos veces con éter. Lavar las capas combinadas de éter con NaHCO3 acuoso diluido y agua y secar, evaporar en vacío el éter (puede destilar 148-52/0.3) para obtener 78% (I). JACS 65,361(1943). Una mezcla de 6,5 g de (I) (o análogo), 20 ml de piridina, 1 ml de piperidina y 9 g de ácido malónico se calienta en baño de vapor 1 hora. Se añade otro 1 g de ácido malónico y se calienta otra 1/2 hora. Se somete a reflujo 1/2 hora y se vierte en exceso HCl al 10% helado, agitando ocasionalmente durante 2 horas. Filtrar y secar para obtener 6 g de ácido 2,6-dimetoxi-4-n-amicinámico (II) (recristalizar de etanol). Se calientan 10 g de (II), 40 ml de isopreno al 80% y 40 ml de xileno o tolueno seco en autoclave a 185øC durante 15 horas. Enfriar, diluir con 160 ml de éter de petróleo y agitar con 100 ml de Na2CO3 acuoso saturado. Dejar reposar y separar la capa media. Lavar la capa intermedia con una mezcla de éter de petróleo y Na2CO3 acuoso diluido, separar de nuevo la capa intermedia y tratar con 75 ml de HCl al 10% y 75 ml de éter. Agitar, separar la capa acuosa y lavar el éter 3 veces con agua. Secar y evaporar al vacío el éter y disolver el residuo en éter de petróleo. El sólido que ppts. después de unos 10 minutos es inalterado (II). Filtrar y dejar reposar en nevera toda la noche y secar y evaporar en vacío para precipitar unos 7 g del 1-metil-5 (2,6- dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciclohexeno-4-COOH (III) (recristalizar de éter de petróleo). Se añade 1 g de (III) en 5 ml de éter seco a 10 ml de 3M MeMgI (de 0,21 g de Mg y 1,2 g de yoduro de metilo) en éter, se calienta a 130øC para evaporar el disolvente y se mantiene el aceite a una temperatura de baño de 165ø C durante 1/2 hora. Enfriar en baño de hielo seco-acetona y añadir con precaución la mezcla de cloruro amónico y agua helada para descomponer el exceso de reactivo de Grignard. Acidificar con HCl diluido y extraer con éter. Lavar con NaCl, K2CO3 diluido, NaCl y secar, evaporar al vacío para obtener el derivado dimetílico (IV). Refluir (IV) en 25 ml de benceno con 100 mg de ácido p-toluenosulfónico durante 1 hora con una trampa Dean-Stark y secar, evaporar al vacío (o lavar primero con NaHCO3, NaCl) para obtener el THC o análogo. La hidrólisis de las benzopironas (para la síntesis ver aquí) producirá compuestos del tipo (III) que funcionarán en esta síntesis. La hidrólisis procede como sigue (JCS 926(1927)): Añadir 10 g de la benzopirona a 20 g de NaOH al 30%, enfriar y agitar 1 hora con 19 ml de metilsulfato. Extraer el aceite con éter y secar, evaporar al vacío para obtener el éster. Acidificar la solución acuosa y filtrar, lavar, disolver ppt. en carbonato sódico y acidificar, filtrar para obtener el ácido libre. Tanto el ácido como el éster funcionarán en esta síntesis.
Análogos Delta-3 THC
11,6 g de 5-(1,2-dimetil))-heptil resorcinol o cantidad equimolar de olivetol u otro análogo, 9,2 g de 2-carbetoxi-5-metil ciclohexanona (4-carbetoxi- 1-metil-3-ciclohexanona), 5 g de POCl3, 70 ml de benceno seco (proteger de la humedad con un tubo de CaCl2). Hervir 5 minutos (evolución del HCl) y dejar reposar a temperatura ambiente 20 horas. Verter en NaHCO3 al 10%, separar la capa de benceno y lavar con 3x50 ml de NaHCO3 al 10%. Secar y evaporar al vacío el benceno y recristalizar de 50 ml de acetato de etilo para obtener 6,6 g de la pirona (I). 4,5 g de pirona (I), 150 ml de benceno; añadir gota a gota a una solución preparada a partir de 7,8 g de Mg, 18 ml de yoduro de metilo y 90 ml de éter. Dejar refluir 20 horas y añadir 45 ml de NH4Cl saturado. Separar la capa orgánica y extraer la fase acuosa con benceno. Combinar la capa orgánica y el benceno y secar, evaporar al vacío para obtener el análogo de THC.
Análogos Delta-3 THC a partir de Resorcinol
22g de resorcinol,36 g de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona, 20g de ácido polifosfórico; calentar a 105øC y cuando la reacción exotérmica que se produce disminuya, calentar a 140øC durante media hora. Verter sobre hielo-agua; filtrar; lavar con agua y recristalizar-etanol para obtener 34g de la pirona (I). 6,4g (I), 8 ml de caproil-Cl o análogo (para la preparación véase la referencia anterior, página 84); calentar en baño de aceite (puede utilizarse aceite mineral) a 120øC hasta que la reacción exotérmica remita (evolución de HCl). Enfriar y verter en etanol. Filtrar para obtener 8g de precipitado (II). 3,2g (II), 4,4g AlCl3 seco; calentar en baño de aceite a 170øC durante una hora. Enfriar y añadir HCl; filtrar y disolver el precipitado en 7 ml de NaOH 2N. Filtrar y acidificar con HCl para precipitar 1,4 g (III) (recristalizar en etanol). Comprobar la actividad. Use benzoil-Cl o anhídrido benzoico para esterificar el grupo OH (esto puede no ser necesario), metil MgBr o metil MgI para metilar el grupo ceto, y ácido sulfúrico para deshidratar e hidrogenar como se describe en otra parte aquí para obtener el análogo de THC. Como el análogo del THC resultante tiene la cadena lateral en la posición 6', puede no ser activo. Este documento también da una síntesis para los análogos de THC con la cadena lateral en la posición 4', pero de nuevo su actividad en el hombre es desconocida. Verbenol, etc., debería funcionar en esta síntesis, obviando así la necesidad del paso de metilación.
Delta-1(6) THC
1 M de olivetol o análogo, 1 M de citral en 10% de eterato de BF3 en benceno unas ocho horas a 5-10øC. Extraer el olivetol que no ha reaccionado con NaOH diluido y evaporar el éter al vacío para obtener aproximadamente un 20% de THC trans, y un 20% de THC cis que puede convertirse en el isómero trans activo reaccionando con BBr3 en cloruro de metileno a -20 °C durante 1 hora y media. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en eterato de BF3 al 1% en cloruro de metileno para obtener un 20% de Delta-1 THC.
Análogos Delta-3 THC
7.6g de 5-n-heptil resorcinol o cantidad equimolar análoga, 6.6g (0.037M) 4- carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona o análogo, 5.8g de POCl3 en 60 ml de benceno. Se somete a reflujo 5 horas, se enfría y se vierte en NaHCO3 para obtener unos 6 g de análogo de THC y 1 g más concentrando el licor madre, o se procede como se describe aquí para recuperar el resorcinol sin reaccionar. 3-carbetoxi- 1-metil-2 o 4-ciclohexanona, 2-carbetoxi-ciclohexanona, etc. probablemente también darán análogos activos de THC.
Análogos del THC Delta-3
1,75 g de ácido 2-Br-4-metil-benzoico, 1,5 g de olivetol o análogo, 10 ml de Na OH 1N y calentar hasta ebullición; añadir 0,5 ml de CuSO4. Filtrar; lavar con etanol y recristalizar de etanol para obtener (I). 10 g de (I) en 150 ml de benceno; añadir a metil-MgI preparado a partir de 47,5 g de yoduro de metilo, 8 g de Mg, 120 ml de éter. Dejar refluir quince horas, enfriar y verter sobre hielo. Añadir NH4Cl saturado y separar el éter. Lavar dos veces con agua y secar y evaporar al vacío el éter para obtener el THC.
Precursores para la síntesis de THC
(-)Verbenol
El alfa-pineno racémico producirá verbenol racémico que dará la mitad del rendimiento de (-)verbenol.
27 g de (-)alfa-pineno en 500 ml de benceno seco; calentar y mantener la temperatura a 60-65øC durante todo el proceso. Añadir con agitación durante 20 minutos 84 g de tetraacetato de plomo seco (seco sobre P2O5). Agitar media hora; enfriar y filtrar y añadir el filtrado al agua. Filtrar y evaporar al vacío la capa de benceno (puede destilar 96-7/9) para obtener 21,2 g de cis-2-acetoxi-pin-3-eno(I). 5 g (I) en 25 ml de ácido acético glacial; mantener a 20øC durante media hora y añadir agua y extraer con éter. Lavar el extracto con Na2CO3 acuoso y evaporar en vacío el éter (puede destilar 97-8/9) para obtener 4,3 g de acetato de transverbenilo (II). Hidrolizar (II) con NaOH para dar el (-) verbenol cis y trans.
Los compuestos I-III pueden dar análogos activos del THC si se utilizan en lugar del olivetol para la síntesis.
45 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanona(I) o análogo (para su preparación véanse los métodos siguientes) en 400 ml de éter y 0,3 M de metil-MgI en 150 ml de éter reaccionan para dar 49 g de 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol(II). Se calientan 49 g de (II) con 1 ml de ácido sulfúrico al 20% a 105-125øC/30mm durante 1 1/2 horas para obtener 34 g del compuesto 2-hepteno (III). 33 g (III) en 100 ml de etanol, 6 g de Raney- Ni, 1500 PSI de hidrógeno, 150øC para obtener 26 g del compuesto 2- heptano (IV). 26 g (IV), 118 ml de yoduro de hidrógeno al 57%; añadir 156 ml de anhídrido acético y calentar a 155o C durante dos horas para obtener 22 g del resorcinol.
Olivetol
Reducir el ácido 3,5-dimetoxibenzoico con hidruro de litio y aluminio a alcohol 3,5-dimetoxibenzoico (I). A 10,5 g (I) en 100 ml de cloruro de metileno a 0ø C añadir 15 g de PBr3; calentar a temperatura ambiente y agitar durante una hora. Añadir un poco de agua helada y luego más cloruro de metileno. Separar y luego secar, evaporar al vacío el cloruro de metileno. Añadir éter de petróleo para precipitar unos 11,5 g del bromuro de bencilo (II). A 9,25 g de (II), 15 g de CuI, 800 ml de éter a 0ø C, añadir butil (u otro alquilo)-Li (16% en hexano) y agitar durante cuatro horas a 0ø C. Añadir NH4Cl saturado y extraer con éter. Secar y evaporar al vacío el éter (puede destilar 100/0,001) para obtener unos 4,5 g de dimetil éter de olivetol (III) o análogo. Destilar agua de una mezcla de 90 ml de piridina, 100 ml de HCl concentrado hasta que la temperatura sea de 21 0øC. Enfriar a 140øC y añadir 4,4 g (III); refluir dos horas bajo N2. Enfriar y verter en agua. Extraer con éter y lavar con NaHCO3. Hacer pH 7 y secar, evaporar al vacío para obtener 3,8 g de olivetol que puede cromatografiarse sobre 200 g de gel de sílice (eluir con CHCl3) o destilarse (130/0.001) para purificar.
Olivetol
Disolver 100 g de ácido malónico en 360 g de piridina seca y calentar a 48-52øC durante cuarenta horas con 100 g de n-hexaldehído (n-capronaldehído) u homólogo. Enfriar en baño de hielo y con buena agitación añadir gota a gota 150 ml de ácido sulfúrico concentrado helado (mantener la temperatura por debajo de 5øC). Después de la adición añadir agua para disolver el precipitado y extraer con éter dos veces. Secar, evaporar al vacío el éter y destilar (70/0,7 o 102/5) para obtener unos 98 g de ácido 2-octenoico (I). 95 g de (I) en 300 ml de éter; enfriar a -5øC y añadir lentamente una solución de un exceso de diazometano en éter secado sobre KOH y dejar reaccionar durante aproximadamente una hora. Dejar reposar doce horas, evaporar al vacío y destilar (91/17) para obtener unos 94 g de 2-octenoato de metilo (II) claro. A 16,3 g de Na en 210 ml de etanol añadir 93 g de etil-acetoacetato (etil-3-oxo-butanoato), calentar hasta ebullición y añadir gota a gota 92 g de (II) durante 20 minutos. Filtrar, lavar con etanol y disolver el precipitado en 800 ml de agua. Enfriar a 0ºC y añadir lentamente 80 ml de HCl concentrado helado al precipitado. Filtrar, lavar con agua y ligroína para obtener unos 108 g de 6- carbetoxi-4,5-dihidro-olivetol (III) (recristalizar de éter de petróleo). A 104 g de (III) en 260 ml de ácido acético glacial a temperatura ambiente con buena agitación, añadir gota a gota durante una hora 69 ml de bromo. Calentar de cuatro a cinco horas a 60o C, enfriar y añadir 300 ml de agua y dejar reposar doce horas. Se separa el aceite que precipitará al agitar y frotar. Filtrar, lavar con agua hasta que sea incoloro (recristalizar de ligroína, recristalizar de ácido acético glacial y precipitar con agua) para obtener unos 86 g de 6-carbetoxi-2,4-dibromo-olivetol (IV). 0,035 g de catalizador de paladio-carbono en una botella de hidrogenación de 25 ml. Saturar con H2 (presión - 2,8 Kg/cm2) y añadir 0,33 g (IV) en 5 ml de ácido acético glacial, que absorbe 39,5 cm3 de H2 a presión atmosférica durante 1 1/2 horas a 60-70øC. Filtrar y acidificar a 0øC con HCl 6N helado. Extraer con éter y secar, evaporar al vacío. Recristalizar el aceite de ligroína y después de ácido acético glacial añadiendo agua para obtener unos 0,2 g de 6-carbetoxiolivetol (V). (IV) también puede hidrogenarse a temperatura ambiente y presión atmosférica sobre 1/2 g de catalizador de paladio-carbono disolviendo 70 g en 500 ml de NaOH 1 N. Calentar 35 g de (V) con 45 g de NaOH en 170 ml de agua durante dos horas o hasta que no se desprenda más CO2. Enfriar, acidificar con HCl 6N y hervir 3 minutos. Extraer el aceite con éter y secar, evaporar en vacío el éter (puede destilarse en columna Vigreux 123/0.01, baño de aceite 160o C) y dejar reposar el aceite en frigorífico hasta que cristalice para obtener unos 21 g de olivetol.
Olivetol
Prepare el ácido 3,5-dimetoxibenzoico como se describe aquí, y a una solución de 18,2 g en 250 ml de tetrahidrofurano seco bajo N2, añada 1 g de LiH al 85%, agite durante catorce horas y después refluya durante media hora. Añadir una solución de aproximadamente 1,3 M de butilitio en éter con agitación y enfriamiento con hielo hasta que la mezcla de reacción dé positivo en la prueba de Gilman. Añadir entonces 500 ml de agua helada, extraer con éter y secar, evaporar al vacío la fase orgánica para obtener un aceite amarillo que se disuelve en igual cantidad de etanol absoluto; dejar en nevera doce horas para que precipite. Filtrar y evaporar al vacío el etanol hasta la mitad del volumen para dar más precipitado para un total de 18 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) en 200 ml de metanol; 0,66 g de Pd(OH)2 al 20% sobre carbono e hidrogenar a temperatura ambiente y presión atmosférica durante dos o tres horas (o utilizar otro método reductor como el descrito aquí).Filtrar y evaporar al vacío para obtener dimetil éter de olivetol (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densidad 1,7, decolorado con fósforo rojo) y agitar tres horas a 115-125øC bajo N. Secar, evaporar en vacío o verter en 100 ml de agua helada y extraer con cloruro de metileno; lavar el cloruro de metileno con agua y secar, evaporar en vacío (puede destilar 160-170/3-4) para obtener 3,5 g de olivetol.