1-Pentil-3-(trifluoroacetil)indol.
1. Una suspensión enfriada (0 *C) de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 68 g) en DMF (1000 ml) se trató con una solución de indol (100 g) en DMF (200 ml).
2. Se calentó a rt y se agitó durante 10 min.
3. La mezcla se enfrió a 0*C, se trató lentamente con el 1-bromopentano apropiado (135 g), se calentó a rt, y se agitó durante 1 h.
4. 4. La solución se enfrió a 0*C, se trató con (CF3CO)2O (300 ml), se calentó a rt y se agitó durante 1 h.
5. 5. La mezcla se vertió sobre agua helada (6000 ml) y se agitó enérgicamente.
6. 6. La mezcla se filtró y el precipitado se secó para dar el producto bruto como sólido rojo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación, con un rendimiento del 100%.
Ácido 1-pentilindol-3-carboxílico.
1. A una solución a reflujo de KOH (66 g) en MeOH (120 ml) se añadió, por partes, una solución del 1-pentil-3-trifluoroacetilindol crudo apropiado (100 g) en tolueno (300 ml).
2. Tras calentar a reflujo durante 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió H2O (1000 ml).
3. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con NaOH 1M al acuoso (350 ml).
4. Las fases acuosas combinadas se acidificaron a pH 1 con HCl 10M acuoso, se extrajeron con Et2O (3x500 ml), se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida.
5. El sólido bruto se recristalizó de i-PrOH para dar el ácido 1-pentilindol-3-carboxílico de 37 g apropiado como cristales incoloros.
ADBICA (S)-N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-pentil-1H-indol-3-carboxamida).
1. Una solución del ácido 1-pentilindol-3-carboxílico (100 g) en DMF (1000 ml) se trató con EDC (83 g), HOBt (59 g), DIPEA (190 g), L-tert-leucinamida (86 g) y se agitó durante 24 h.
2. La mezcla se repartió entre H2O (2000 ml) y EtOAc (1000 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x500 ml).
3. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida.
4. Los productos brutos se purificaron por recristalización para obtener 112 g (75%) de un sólido blanco.
1. Una suspensión enfriada (0 *C) de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 68 g) en DMF (1000 ml) se trató con una solución de indol (100 g) en DMF (200 ml).
2. Se calentó a rt y se agitó durante 10 min.
3. La mezcla se enfrió a 0*C, se trató lentamente con el 1-bromopentano apropiado (135 g), se calentó a rt, y se agitó durante 1 h.
4. 4. La solución se enfrió a 0*C, se trató con (CF3CO)2O (300 ml), se calentó a rt y se agitó durante 1 h.
5. 5. La mezcla se vertió sobre agua helada (6000 ml) y se agitó enérgicamente.
6. 6. La mezcla se filtró y el precipitado se secó para dar el producto bruto como sólido rojo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación, con un rendimiento del 100%.
Ácido 1-pentilindol-3-carboxílico.
1. A una solución a reflujo de KOH (66 g) en MeOH (120 ml) se añadió, por partes, una solución del 1-pentil-3-trifluoroacetilindol crudo apropiado (100 g) en tolueno (300 ml).
2. Tras calentar a reflujo durante 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió H2O (1000 ml).
3. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con NaOH 1M al acuoso (350 ml).
4. Las fases acuosas combinadas se acidificaron a pH 1 con HCl 10M acuoso, se extrajeron con Et2O (3x500 ml), se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida.
5. El sólido bruto se recristalizó de i-PrOH para dar el ácido 1-pentilindol-3-carboxílico de 37 g apropiado como cristales incoloros.
ADBICA (S)-N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-pentil-1H-indol-3-carboxamida).
1. Una solución del ácido 1-pentilindol-3-carboxílico (100 g) en DMF (1000 ml) se trató con EDC (83 g), HOBt (59 g), DIPEA (190 g), L-tert-leucinamida (86 g) y se agitó durante 24 h.
2. La mezcla se repartió entre H2O (2000 ml) y EtOAc (1000 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x500 ml).
3. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida.
4. Los productos brutos se purificaron por recristalización para obtener 112 g (75%) de un sólido blanco.
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