Síntesis de clonazolam (requiere montaje de laboratorio)
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EDITADO DEBIDO A INFORMACIÓN FALSA EN EL POST ORIGINAL:
Aquí hay una patente para la producción de compuestos similares. Aunque no es exactamente una descripción de la síntesis del clonazelam, sirve para ilustrar la complejidad de la reacción: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Para empezar se necesitan los precursores 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzofenona y borohidruro sódico, y a partir de ahí la síntesis es realmente larga e intrincada. No es realmente algo clandestino.
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Aquí hay una patente para la producción de compuestos similares. Aunque no es exactamente una descripción de la síntesis del clonazelam, sirve para ilustrar la complejidad de la reacción: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Para empezar se necesitan los precursores 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzofenona y borohidruro sódico, y a partir de ahí la síntesis es realmente larga e intrincada. No es realmente algo clandestino.
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- A una solución de 124,8 g de 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzofenona en 1,1 l de etanol es una solución de 18,5 g de borohidruro de sodio en 125 ml de agua a 20 a 25 ° dentro de 20 minutos por goteo. La mezcla de reacción se agita durante otras 16 horas. A continuación se añaden 250 ml de metanol y la mezcla se calienta a reflujo hasta ebullición durante 15 minutos. Tras evaporar el disolvente orgánico, el residuo se diluye con agua, tras lo cual se acidifica con ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Las soluciones de acetato de etilo se lavan, se secan, se concentran al vacío hasta 100 ml y se mezclan con 300 ml de éter de petróleo. Se obtiene 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenchidrol cristalino de punto de fusión 97-99 °.
- b) 100 g de 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenchidrol, 45,6 g de ácido 3-mercaptopropiónico y 200 ml de ácido clorhídrico 6N se agitan juntos a 100 ° durante 1,5 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción, se filtran los cristales precipitados y se lavan con ácido clorhídrico 6N. Se obtiene clorhidrato de ácido 3- [(2-amino-5-clorofenil) (2-fluorofenil) metiltio] propiónico de punto de fusión 139-141 °.
- c) Se suspenden 140 g de clorhidrato de ácido 3-[2-amino-5-clorofenil) (2-fluorofenil) metiltio] propiónico en 1,4 l de cloruro de metileno. La suspensión se enfría a 0 °. A esta temperatura se añaden primero 104 ml de trietilamina, y en 45 minutos se añade gota a gota una solución de 37,1 ml de cloroformato de etilo en 150 ml de cloruro de metileno. A continuación se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtra la mezcla de reacción. El filtrado se lava varias veces con ácido sulfúrico diluido y después con agua, se seca y se evapora. El residuo se disuelve en tolueno caliente y se filtra la fracción insoluble. El filtrado se concentra fuertemente y se añade éter de petróleo. La 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocin-2-ona cristaliza a partir del punto de fusión 222 °.
- d) Se disuelven 65 g de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocin-2-ona en 1,95 l de cloroformo. Se añade gota a gota una solución de 83,2 g de ácido m-cloroperbenzoico en 520 ml de cloroformo con enfriamiento en el transcurso de 40 minutos. La temperatura se mantiene entre 20 y 22 °. La mezcla se agita durante otros 90 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, la solución de reacción se filtra a través de 800 g de óxido de aluminio (nivel de actividad I). La sustancia eluida con 2 l de cloroformo se recristaliza de metanol / tolueno. Se obtiene 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,1-benzotiazocin-5,5-dióxido con un punto de fusión de aprox. 265 ° (descomposición). .
- e) Se mezclan 67,0 g de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,1-benzotiazocin-5,5-dióxido en una mezcla de 670 ml de tetracloruro de carbono, 670 ml de t-butanol y 31,5 ml de agua en suspensión. La suspensión se precalienta a 35 °. A continuación, se añaden rápidamente cuatro porciones de 51,5 g de t-butóxido de potasio mientras se enfría (la temperatura de reacción es de 45-50 °). La mezcla se agita durante otros 35 minutos, durante los cuales la temperatura desciende hasta aproximadamente 35 °. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se evapora y el residuo se agita con éter. El producto cristalino se filtra. Se obtiene 7-cloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepin-2-ona con un punto de fusión de 214-215 °.
- f) Se disuelven 20,2 g de 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-dihidro-2H-1-benzazepin-2-ona en 110 ml de triamida hexametilfosfórica y se mezclan con 13,8 g de 2,4-bis - (4-metoxifenil) -1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro añadido. La mezcla se calienta a 100 ° durante 1 hora, se enfría de nuevo a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se vierte en 2,2 l de agua. Se extrae tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavan con agua, solución de hidrogenocarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico. Las soluciones de acetato de etilo se evaporan y el residuo se cromatografía sobre 400 g de gel de sílice. La elución con tolueno y tolueno / cloroformo (19: 1) y la recristalización de la sustancia obtenida a partir de éter diisopropílico da 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-dihidro-2H-1-benzazepina-2-tiona de Punto de fusión 179-181 °.
- g) Se colocan 3,9 g de 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-dihidro-2H-1-benzazepin-2-tiona y 4,5 g de hidrazida de ácido acético en 60 ml de n-butanol durante 16 horas a reflujo calentado hasta ebullición. La solución se evapora in vacuo y el residuo se reparte entre cloroformo y agua. La solución de cloroformo se evapora. El residuo se cromatografía sobre 250 g de gel de sílice. Para eliminar impurezas, se eluye con una mezcla de tolueno / acetato de etilo, con acetato de etilo y con acetato de etilo / etanol (99: 1 y 95: 5). La 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepina cruda se eluye con acetato de etilo / etanol (9: 1 y 8: 2). Tras la recristalización a partir de isopropanol, el producto tiene un punto de fusión de 224-226 °".
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