La LSZ es una de las drogas de diseño de la lisergamida con grupo amida sustituido. Las propiedades estereoisoméricas de la dimetilazetidina afectan a la potencia de la LSZ, siendo el isómero trans(S,S) el más potente.
La síntesis estereoselectiva de la dimetilazetidina requiere moléculas mediadoras de la reacción quiral y un catalizador de metal precioso. Por lo tanto, me limitaré a describir la síntesis de la forma trans (R+S) de la dimetilazetidina.
Síntesis de la trans-dimetilazetidina.
Parte 1, 4-aminopentan-2-ol (mezcla cis-trans)
1, Hacer refluir la solución de 10 g de 3,5-dimetilisoxazol en 250 ml de 1-pentanol. Añadir 24 g de trozos de metal de sodio durante 6 h.
2, Se añaden 150ml de agua y se separa la capa orgánica. La fase acuosa se extrae con 4*15ml de cloroformo para eliminar el alcohol restante y los productos.
3, La capa combinada de cloroformo se destila y el residuo se añade a la capa alcohólica separada. El producto se extrae del alcohol con 75 ml de ácido clorhídrico 6 N y se lava dos veces con porciones de 10 ml de éter.
4. La solución ácida se alcaliniza fuertemente con pastillas de KOH y se extrae con 10*10 ml de cloroformo.
5, Se destila el cloroformo combinado y se recoge la fracción a 72-75'C a 20~25mmHg con un rendimiento del 40%.
Parte 2, 4-(p-toluenosulfonamido)-2-pentilo p-toluenosulfonato. y semi-resolución del mismo.
1, Se añaden 18,5g de cloruro de p-toluenosulfonilo a una solución helada de 4-aminopentan-2-ol en 100 ml de piridina seca y se mantiene la solución a -15'C durante 4 días.
2, La mezcla se vierte sobre 400 g de hielo y el aceite rojo separado se lava con ácido clorhídrico diluido. El aceite se disuelve en cloroformo y se seca con NaSO4 tratándolo con carbón activado.
3, Después de la filtración, la adición de éter de petróleo da un aceite bronceado del producto ditosilado que se solidifica lentamente. Rendimiento del 63%.
Resolución
1, Se disuelven 140 g del producto anterior en 300 ml de metanol caliente y se refrigera a -20'C durante 20 horas. El cristal precipitado es la forma cis del producto.
2, La forma trans del producto no se obtiene en estado puro, sino como material enriquecido a partir del licor madre. Se puede repetir el procedimiento de cristalización y obtener isómero trans más enriquecido.
Parte 3, trans-2,4-dimetil-p-toluenosulfonazida.
1, A una solución a reflujo de 2,5 g de etoxido sódico en 500 ml de etanol, se añade durante 40 h una solución de 11,5 g de trans-4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentilo p-toluenesulfonato en 300 ml de etanol.
2. La solución se calienta durante 10 horas más y se concentra hasta un volumen de 200 ml. La solución caliente se vierte sobre 600 g de hielo para precipitar el producto. Rendimiento 75%.
Parte 4, trans-2,4-dimetilazetida.
1, A una solución a reflujo de 10,4 g de trans-2,4-dimetil-p-toluenosulfonazida en 300 ml de 1-pentanol, se añadieron 23 g de sodio metálico durante 6 horas.
2, Se añadieron 150ml de agua a la solución enfriada y la capa acuosa se destila por fracciones. El destilado a menos de 100ºC se recoge y se añade a la fase alcohólica.
3, La amina se extrae con ácido clorhídrico, se lava con éter, se hace fuertemente básica y se destila por fracciones. Se añaden gránulos de KOH a los primeros 20 ml de destilado y el aceite resultante se redestila para obtener el producto (pb 84~86). Rendimiento en torno al 89%.
La amina resultante es inestable e higroscópica. Se aconseja almacenarla en forma de sal de ácido clorhídrico o acético.
Síntesis de LSZ - del artículo original.
Todo el proceso debe realizarse bajo luz roja o en un ambiente oscuro.
1. Se suspenden 220 mg de ácido lisérgico monohidratado, 426 mg de PyBOP y 109 mg de 2,4-dimetilazetida en 20 ml de DCM. Se añaden 193 mg de diisopropiletilamina y se agita durante 3 horas.
2, Se enfría la mezcla añadiendo 20 ml de solución de hidróxido de amminio 7,5 M. Se separa la capa de DCM y se acuatiza. Se separa la capa de DCM y se extrae la capa acuosa con 10 ml de DCM.
3, La capa orgánica combinada se lava con 2*30 ml de agua, 15 ml de salmuera y se seca con MgSO4.
4. La solución filtrada se seca al vacío para formar el producto. Puede purificarse aún más mediante cromatografía en columna bajo atmósfera de N2.
Las lisergamidas en su forma de base libre son inestables y muy sensibles a la luz. Se aconseja almacenarlas en sales de tartrato o maleato/fumarato.
La síntesis estereoselectiva de la dimetilazetidina requiere moléculas mediadoras de la reacción quiral y un catalizador de metal precioso. Por lo tanto, me limitaré a describir la síntesis de la forma trans (R+S) de la dimetilazetidina.
Síntesis de la trans-dimetilazetidina.
Parte 1, 4-aminopentan-2-ol (mezcla cis-trans)
1, Hacer refluir la solución de 10 g de 3,5-dimetilisoxazol en 250 ml de 1-pentanol. Añadir 24 g de trozos de metal de sodio durante 6 h.
2, Se añaden 150ml de agua y se separa la capa orgánica. La fase acuosa se extrae con 4*15ml de cloroformo para eliminar el alcohol restante y los productos.
3, La capa combinada de cloroformo se destila y el residuo se añade a la capa alcohólica separada. El producto se extrae del alcohol con 75 ml de ácido clorhídrico 6 N y se lava dos veces con porciones de 10 ml de éter.
4. La solución ácida se alcaliniza fuertemente con pastillas de KOH y se extrae con 10*10 ml de cloroformo.
5, Se destila el cloroformo combinado y se recoge la fracción a 72-75'C a 20~25mmHg con un rendimiento del 40%.
Parte 2, 4-(p-toluenosulfonamido)-2-pentilo p-toluenosulfonato. y semi-resolución del mismo.
1, Se añaden 18,5g de cloruro de p-toluenosulfonilo a una solución helada de 4-aminopentan-2-ol en 100 ml de piridina seca y se mantiene la solución a -15'C durante 4 días.
2, La mezcla se vierte sobre 400 g de hielo y el aceite rojo separado se lava con ácido clorhídrico diluido. El aceite se disuelve en cloroformo y se seca con NaSO4 tratándolo con carbón activado.
3, Después de la filtración, la adición de éter de petróleo da un aceite bronceado del producto ditosilado que se solidifica lentamente. Rendimiento del 63%.
Resolución
1, Se disuelven 140 g del producto anterior en 300 ml de metanol caliente y se refrigera a -20'C durante 20 horas. El cristal precipitado es la forma cis del producto.
2, La forma trans del producto no se obtiene en estado puro, sino como material enriquecido a partir del licor madre. Se puede repetir el procedimiento de cristalización y obtener isómero trans más enriquecido.
Parte 3, trans-2,4-dimetil-p-toluenosulfonazida.
1, A una solución a reflujo de 2,5 g de etoxido sódico en 500 ml de etanol, se añade durante 40 h una solución de 11,5 g de trans-4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentilo p-toluenesulfonato en 300 ml de etanol.
2. La solución se calienta durante 10 horas más y se concentra hasta un volumen de 200 ml. La solución caliente se vierte sobre 600 g de hielo para precipitar el producto. Rendimiento 75%.
Parte 4, trans-2,4-dimetilazetida.
1, A una solución a reflujo de 10,4 g de trans-2,4-dimetil-p-toluenosulfonazida en 300 ml de 1-pentanol, se añadieron 23 g de sodio metálico durante 6 horas.
2, Se añadieron 150ml de agua a la solución enfriada y la capa acuosa se destila por fracciones. El destilado a menos de 100ºC se recoge y se añade a la fase alcohólica.
3, La amina se extrae con ácido clorhídrico, se lava con éter, se hace fuertemente básica y se destila por fracciones. Se añaden gránulos de KOH a los primeros 20 ml de destilado y el aceite resultante se redestila para obtener el producto (pb 84~86). Rendimiento en torno al 89%.
La amina resultante es inestable e higroscópica. Se aconseja almacenarla en forma de sal de ácido clorhídrico o acético.
Síntesis de LSZ - del artículo original.
Todo el proceso debe realizarse bajo luz roja o en un ambiente oscuro.
1. Se suspenden 220 mg de ácido lisérgico monohidratado, 426 mg de PyBOP y 109 mg de 2,4-dimetilazetida en 20 ml de DCM. Se añaden 193 mg de diisopropiletilamina y se agita durante 3 horas.
2, Se enfría la mezcla añadiendo 20 ml de solución de hidróxido de amminio 7,5 M. Se separa la capa de DCM y se acuatiza. Se separa la capa de DCM y se extrae la capa acuosa con 10 ml de DCM.
3, La capa orgánica combinada se lava con 2*30 ml de agua, 15 ml de salmuera y se seca con MgSO4.
4. La solución filtrada se seca al vacío para formar el producto. Puede purificarse aún más mediante cromatografía en columna bajo atmósfera de N2.
Las lisergamidas en su forma de base libre son inestables y muy sensibles a la luz. Se aconseja almacenarlas en sales de tartrato o maleato/fumarato.