El fentanilo "seguro

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Los analgésicos actuales pueden tratar prácticamente cualquier tipo de dolor, desde el común dolor de muelas hasta las insoportables sensaciones que acompañan al cáncer. Hoy en día, la cuestión no es tanto cómo eliminar el dolor, sino cuánto están dispuestos a pagar por ello el paciente y el prescriptor. Cuanto más potente es el fármaco, más peligrosos son sus efectos secundarios.

Le explicaré cómo planean los farmacólogos acabar con la crisis de los opiáceos "domesticando" los analgésicos peligrosos, y si es posible librarse del dolor sin utilizar fármacos en absoluto.

¿Por qué necesitamos nuevos analgésicos?
Para la mayoría de la gente, la familiaridad directa con los analgésicos se limita a los medicamentos de venta libre, como las pastillas para el dolor de cabeza. No todo el mundo elige esos fármacos con cuidado: a veces pedimos prestados analgésicos a conocidos o pedimos en la farmacia "algo para la cabeza", y los remedios siguen funcionando. Entonces, ¿por qué invertir enormes sumas en el desarrollo de más y más analgésicos?

Una de las razones por las que todo el mundo habla de la necesidad de nuevos analgésicos es la crisis estadounidense de los opiáceos. Empezó a cobrar fuerza en la década de 1990, y ahora ha alcanzado la magnitud de "una emergencia a la que el país nunca se había enfrentado antes" (como describió la situación Donald Trump en 2017).
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Decenas de miles de estadounidenses mueren cada año por sobredosis: según las estimaciones del Centro Nacional de Estadísticas de Salud, en 2016 las drogas causaron la muerte de casi 64.000 ciudadanos estadounidenses, en 2017 fueron víctimas de al menos 70.000 residentes, y en 2021 esta cifra aumentó bruscamente hasta los 106.000 ciudadanos estadounidenses. En este punto, las últimas estadísticas de unos pocos meses de 2023 ya sitúan las muertes por sobredosis en unas 60.000 (con 6 meses más por delante) y la cifra sigue una rápida tendencia al alza).

Científicos de la Universidad de Pittsburgh descubrieron recientemente que el número de muertes por sobredosis en Estados Unidos está
creciendo exponencialmente: el número de muertes se duplica aproximadamente cada nueve años. Como esperaban los científicos, lassustancias más peligrosas eran diversos opioides.

Los opioides sintéticos, con la excepción de la metadona, encabezaban la lista de drogas mortales. La heroína ocupó el segundo lugar en cuanto a muertes. Latercera posición fue para los opioides de prescripción, es decir, los analgésicos utilizados en medicina.

Estos fármacos tienen muchos efectos secundarios, el más peligroso de los cuales son los problemas respiratorios, que suelen ser la causa de muerte.

Muchos expertos creen que en Estados Unidos se suelen recetar estos fármacos en casos en los que sería posible prescindir de ellos. Sin embargo, no se puede acusar de falta de profesionalidad a los médicos que toman estas decisiones; a veces, sencillamente, no tienen otra opción.

Muchos planes de seguros comunes permiten que ciertos tipos de dolor se traten sólo con pastillas, aunque otros métodos fueran más eficaces para el paciente en cuestión, como la fisioterapia.
Si elpaciente no puede permitirse pagar los procedimientos o esperar mucho tiempo la aprobación del seguro, el médico tiene que optar por el mal menor: una receta de analgésicos.
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Otra razón es la publicidad de medicamentos "serios" en televisión: Estados Unidos sigue siendo uno de los pocos países del mundo donde está permitida. Sea como fuere , la crisis de los opiáceos es una realidad, y se necesitan "desde ayer" nuevas soluciones al problema.

En otros países del mundo, los analgésicos plantean problemas opuestos. Tanto obtener como recetar la medicación adecuada es muy difícil: el procedimiento requiere mucho papeleo, y los médicos suelen temer responsabilidades penales incluso por errores menores en el manejo de los analgésicos opioides - por ejemplo, por perder accidentalmente una ampolla del fármaco.

El cuerpo contra el dolor: los receptores opioides
¿Cómo actúan los analgésicos opiáceos? Para empezar, recordemos que nuestro cuerpo tiene sus propios mecanismos bien establecidos para hacer frente al dolor - se denominan sistema antinociceptivo.

Para protegerse de un posible choque de dolor, el cuerpo segrega diversos compuestos, entre ellos péptidos opioides endógenos: las famosas endorfinas y las menos conocidas encefalinas. Estas sustancias se unen a los receptores opioides y desencadenan los procesos de inhibición pre y postsináptica, "calmando"las fibras nerviosas que transmiten las señales de dolor.

Los mismos receptores también son manipulados por opioides vegetales o sintéticos.
Laspropiedades analgésicas de los derivados de la adormidera se conocían mucho antes del descubrimiento de las endorfinas y las encefalinas: de hecho, de ahí viene el nombre de los receptores implicados en la regulación del dolor.
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Hoy en día se distinguen al menos cuatro tipos de receptores opioides: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) y receptores de nociceptina. Los tres primeros tipos se incluyen en la supresión del dolor. Diversos opioides pueden unirse a todos los tipos, pero son los receptores μ-opioides los que más a menudo centran la atención de los farmacólogos: son estos receptores los que, por ejemplo, son "golpeados" por la morfina.

Por desgracia, los receptores de este sistema no sólo alivian al organismo de sensaciones desagradables, sino que están implicados en los procesos que provocan euforia y dependencia física de la sustancia.

Los medicamentos basados en opiáceos son muy eficaces y pueden domar los peores dolores, pero tienen un alto precio, dado el riesgo de adicción, asfixia y otros efectos secundarios.

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Cómo "domar" la droga: Opiáceos sin adicción
La mayoría de los científicos coinciden en que los opioides pueden ser extremadamente peligrosos, pero no hay forma de prescindir de ellos, al menos en los próximos años. Para algunos pacientes, el dolor es tan insoportable que otros remedios sencillamente no funcionan.

Por eso, los investigadores que trabajan en nuevos analgésicos suelen intentar "domesticar " los opioides de diferentes maneras. Su objetivo es eliminar los componentes de las sustancias que pueden causar adicción y otros efectos secundarios, dejando sólo los componentes analgésicos.

Estos fármacos, al igual que los analgésicos narcóticos modernos, se dirigen a los receptores opioides de nuestras células, la mayoría de las veces a los que pertenecen al grupo μ. Incluye tres subtipos de receptores: uno de ellos alivia el dolor, el segundo deprime la respiración, afecta a las contracciones de las paredes del tracto gastrointestinal y provoca euforia y, a largo plazo, adicción; la función del tercero aún no está clara.
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Los receptores μ-opioides, al igual que los demás, realizan su función interactuando con las proteínas G. Estas proteínas participan en la transmisión de los receptores μ-opioides. Estas proteínas intervienen en la transmisión de señales que afectan a la velocidad y la actividad de diversos procesos en la célula, actuando como intermediario entre los receptores de la membrana celular y las proteínas causantes de la respuesta celular final.

En 2016, la revista Nature publicó la descripción de un nuevo opioide de bajo peso molecular que apenas causa efectos secundarios graves. Los creadores del fármaco aprovecharon una de las características del funcionamiento de las proteínas G: su actividad está regulada por proteínas pertenecientes a una pequeña familia de arrestinas, en concreto las β-arrestinas.

Estudios anteriores han demostrado que son las que determinan si se manifestarán los efectos secundarios de los receptores μ, incluida la depresión respiratoria, la causa más común de muerte por sobredosis.

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Así pues, los científicos buscaban una sustancia que pudiera activar la vía de señalización de la proteína G sin "despertar"a las vigilantes β-arrestinas. Habría sido más fácil encontrar a Cenicienta en un zapatito de cristal: se probaron más de tres millones de moléculas para el papel de un nuevo analgésico - necesitábamos la que pudiera interactuar más eficazmente con la estructura tridimensional del receptor. Ganó la molécula PZM21, que activaba al máximo la vía de la proteína G y al mínimo la vía asociada a las β-arrestinas.

La sustancia se perfeccionó y se probó en ratones. El PZM21 no sólo duraba más que una dosis equivalente de morfina: no asfixiaba a los roedores y no les hacía querer volver a por una segunda dosis.

Aún se desconoce si los médicos podrán utilizar algún día analgésicos basados en el PZM21: el compuesto debe someterse primero a una serie de estudios clínicos que demostrarán si es seguro para el ser humano.

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Analgésicos que suprimen la adicción
Recientemente se ha probado con éxito en macacos rhesusotro tipo de analgésico que podría sustituir a los opioides modernos . El compuesto AT-121 actúa simultáneamente sobre dos receptores opioides, el μ y el receptor de nociceptina (NOP).

El potencial fármaco tiene un doble efecto: no sólo alivia el dolor, sino que también debilita los procesos adictivos.

El NOPcontrola muchos procesos: junto con otros receptores, regula el dolor y la ansiedad, participa en la función cardiovascular y renal, y proporciona actividad motora.

Además, está vinculado al sistema de recompensa: estas estructuras del sistema nervioso ayudan a reforzar el comportamiento que el organismo "considera" útil para sí mismo. Hace unos años,
los científicos descubrieron que, debido a esta característica, el receptor NOP puede desempeñar un papel en los mecanismos que causan la dependencia química de las drogas.

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El compuesto AT-121 se encontró en una biblioteca de sustancias capaces de unirse al NOP, y luego se refinó para que interactuara eficazmente tanto con él como con el receptor μ.

Las pruebas realizadas en monos demostraron que el AT-121 aliviaba el dolor no peor que la morfina, y que la nueva sustancia requería decenas de veces menos para lograr el resultado en comparación con la morfina.Además, el nuevo fármaco no interfería en la respiración de los animales.

No se desarrolló dependencia en los macacos: cuando se permitió a los monos tomar el fármaco en cualquier cantidad pulsando un botón, no abusaron del analgésico. Además, cuando se administró AT-121 a macacos ya enganchados al opiáceo semisintético oxicodona, el nuevo fármaco redujo el grado de dependencia.

El nuevo compuesto podría resultar un nuevo fármaco prometedor si consigue superar una serie de ensayos clínicos. Los científicos tendrán que comprobar si el AT-121 no daña estructuras del organismo no relacionadas con la percepción del dolor.

Al mismo tiempo, los creadores del fármaco están buscando otras sustancias que puedan unirse a los receptoresμ
y NOP: quizá entre ellas haya un analgésico aún más eficaz.

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Justo en el blanco: anestesia local
Otra forma de hacer que los opioides sean más seguros es hacer que actúen localmente, afectando mínimamente a los tejidos sanos del cuerpo. Un método de este tipo fue desarrollado en 2017 por científicos alemanes. Su fármaco está diseñado para una fuerte analgesia local en cirugías o lesiones.

Se sabe que los tejidos inflamados crean un entorno más ácido que los tejidos sanos. Este cambio en el equilibrio ácido-base -o acidosis- aumenta la activación de los receptores opioides, lo que hace que las proteínas G transmitan señales a la célula de forma más eficiente.

La acidosis también favorece la protonación de los opioides, es decir, la unión de protones "donantes
" a la sustancia: este proceso permite que los fármacos se unan mejor a los receptores.

Los investigadores alemanes decidieron crear un opioide que funcionara solo con receptores situados en zonas inflamadas ácidas.
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Este enfoque ayudará a evitar muchos efectos secundarios. Por ejemplo, impedirá que el fármaco afecte a los receptores de las células gastrointestinales y protegerá a los pacientes del estreñimiento, una consecuencia habitual de la toma de analgésicos opiáceos.

El nuevo fármaco se obtuvo modificando el fentanilo, un popular analgésico opiáceo sintético. Algunos de sus átomos de hidrógeno se sustituyeron por flúor, que "atrae"protones.

El compuesto denominado NFEPP se probó en ratas de laboratorio con diversas lesiones e inflamaciones agudas y crónicas. El fármaco funcionó con la misma eficacia que el fentanilo normal, pero tuvo muchos menos efectos secundarios.

Las ratas a las que se dio acceso ilimitado al NFEPP no se engancharon a los analgésicos y no sufrieron asfixia ni estreñimiento. Otros experimentos demostraron que el nuevo fármaco sólo es realmente activo en los tejidos dañados y no afecta a los sanos.

Todos los fármacos descritos se están probando ahora en animales, y pasará un tiempo antes de que se prueben en humanos.
Losnuevos analgésicos deben probarse con diversos parámetros para que estos fármacos sean realmente beneficiosos y no causen nuevos problemas.
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Engañar al cerebro: métodos alternativos
Otro enfoque que sugieren los investigadores para hacer frente a la crisis de los opiáceos es, en algunos casos, prescindir por completo de la medicación.

Los pacientes no tienen por qué soportar sensaciones desagradables: los autores de estos métodos intentan disminuir la sensación subjetiva de dolor haciendo que la persona se distraiga de él. Por extraño que parezca, estos métodos funcionan. No pueden aliviar el insoportable dolor del "cáncer", pero pueden facilitar la vida de, por ejemplo, pacientes quirúrgicos.


Una forma inesperada pero agradable de recuperarse de una operación es la música.


Un metaanálisis de más de 80 estudios ha demostrado que la musicoterapia previa a una intervención reduce la valoración subjetiva de la intensidad del dolor que se produce tras el procedimiento. Tanto los conciertos en directo en las salas de los hospitales como las grabaciones de canciones favoritas funcionan así.

Los pacientes valoraron su dolor en una escala analógica visual: se les pidió que situaran sus sensaciones entre "nada dedolor" y "dolor máximo insoportable" en una línea de diez centímetros. Los que escucharon música antes, durante o después de la operación, en promedio, situaron su puntuación un centímetro más cerca del punto de no dolor.

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Los científicos creen que se trata de la capacidad de la música para calmar a la persona y reducir la ansiedad.

Otro método "entretenido " de analgesia sin medicación es el uso de la realidad virtual. Los estudios demuestran que la inmersión en el mundo de la realidad virtual funciona tan bien como los medicamentos tradicionales, incluso para el dolor agudo. A finales de la década de 1990, la realidad virtual empezó a utilizarse en el tratamiento de las quemaduras.


Juegos especialmente diseñados y recorridos de RV ayudan a los pacientes a soportar molestias extremas mientras un especialista trata una herida o administra fisioterapia.

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Uno de los juegos de RV más famosos creados para pacientes de la unidad de quemados hace honor a su nombre: Snow World. El jugador viaja por paisajes nevados pintados y utiliza ligeros movimientos de cabeza para lanzar bolas de nieve virtuales a pingüinos, muñecos de nieve y mamuts.

La técnica se utiliza desde hace más de 20 años, y los pacientes han observado que durante el procedimiento combinado con el juego, el dolor parece menos intenso.

Otro juego de RV ayuda a las personas con dolor crónico.
Elargumento de la aplicación "Cool!" es muy parecido al de Snow World: mientras se camina por un parque virtual con un montón de detalles que distraen, hay que lanzar brillantes pompas de jabón a la diana.

Un estudio de 2016 demostró que el juego era capaz de reducir los síntomas del dolor crónico en los treinta participantes del experimento.

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Por supuesto, ninguno de los nuevos métodos para aliviar el dolor será la panacea: un fármaco puede no superar los ensayos clínicos, y un método no farmacológico puede ser completamente inútil para algunos pacientes.

¿Suena desesperanzador?
En absoluto .

Es esta imprevisibilidad de los analgésicos experimentales lo que hace que los científicos busquen cada vez más remedios nuevos, lo que significa que cada vez más personas que sufren dolor tienen la esperanza de encontrar una cura adecuada.
 
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