Para librarse del dolor, el hombre moderno dispone de una amplia gama de medicamentos. Seguro que nunca se le ha ocurrido la idea de utilizar morfina para aliviar un dolor de cabeza. Pero hay categorías de enfermos para los que los analgésicos opiáceos, aunque provocan una serie de efectos secundarios, no son sólo los fármacos de elección, sino una necesidad vital. Eneste artículo se analiza lo que los científicos han hecho por estos pacientes al invertir la base histórica de los opioides a nivel molecular.
¿Bello o terrible?
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define el dolor como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial o descrita en términos de dicho daño". Independientemente de la gravedad del dolor, siempre requiere una respuesta, cuanto antes mejor. Pero el dolor es crónico, intolerable, como en los pacientes con cáncer, no responde a la administración de analgésicos no narcóticos "estándar" ni a medicamentos del "botiquín olvidado". Estos pacientes se ven obligados a tomar fármacos más potentes en su efecto analgésico, la mayoría de las veces opiáceos.
Los fármacos que reducen o detienen el dolor se denominan analgésicos.
La clasificación moderna de los analgésicos los divide en cuatro grupos principales.
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define el dolor como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial o descrita en términos de dicho daño". Independientemente de la gravedad del dolor, siempre requiere una respuesta, cuanto antes mejor. Pero el dolor es crónico, intolerable, como en los pacientes con cáncer, no responde a la administración de analgésicos no narcóticos "estándar" ni a medicamentos del "botiquín olvidado". Estos pacientes se ven obligados a tomar fármacos más potentes en su efecto analgésico, la mayoría de las veces opiáceos.
Los fármacos que reducen o detienen el dolor se denominan analgésicos.
La clasificación moderna de los analgésicos los divide en cuatro grupos principales.
- Analgésicosnarcóticos (opiáceos).
- Analgésicosno narcóticos (no opioides).
- Analgésicosde acción mixta.
- Fármacos de otros grupos farmacológicos con efecto analgésico.
Todo el mundo ha oído hablar alguna vez de los opiáceos, pero la mayoría de la gente probablemente los asocia con el uso indebido de estas sustancias. Pero no nos interesan los efectos recreativos del alcaloide Papaver somniferum, sino sus usos médicos.
Quizás todo el mundo conozca a la "estrella del mundo" entre el grupo de los analgésicos narcóticos. Les presento a la morfina. Su padre puede considerarse, sin dudarlo, el farmacéutico Friedrich Wilhelm Serturner, un joven veinteañero por aquel entonces. En el laboratorio de su padre, aficionado, como estaba de moda en la época, al arte de la alquimia, el joven Sertürner adquirió todas las habilidades para su posterior descubrimiento. Tras la muerte de su padre, comienza a experimentar con diversas sustancias en la botica de la corte de Paderborn. Como el opio estaba cubierto de un halo de misterio, por supuesto, Sertürner tampoco lo ignoró.
Se atrevió a probar el polvo aislado en todos los perros que pasaban por delante de la botica. A los perros no les importó, y tras una golosina con una pizca de polvo mágico se durmieron en un sueño profundo, sin sentir los pellizcos de Sertürner. El joven científico se dio cuenta inmediatamente de que una sustancia con tales propiedades podría llegar a ser de gran importancia para la humanidad. Tras realizar una serie de experimentos consigo mismo, Serturner le puso el nombre del dios griego del sueño morfina. Esto ocurrió en 1804. La historia posterior ya la conoces. Desde siglos de uso y embeleso hasta la legislación para restringir el consumo de opiáceos y la aparición de los mercados negros.
Quizás todo el mundo conozca a la "estrella del mundo" entre el grupo de los analgésicos narcóticos. Les presento a la morfina. Su padre puede considerarse, sin dudarlo, el farmacéutico Friedrich Wilhelm Serturner, un joven veinteañero por aquel entonces. En el laboratorio de su padre, aficionado, como estaba de moda en la época, al arte de la alquimia, el joven Sertürner adquirió todas las habilidades para su posterior descubrimiento. Tras la muerte de su padre, comienza a experimentar con diversas sustancias en la botica de la corte de Paderborn. Como el opio estaba cubierto de un halo de misterio, por supuesto, Sertürner tampoco lo ignoró.
Se atrevió a probar el polvo aislado en todos los perros que pasaban por delante de la botica. A los perros no les importó, y tras una golosina con una pizca de polvo mágico se durmieron en un sueño profundo, sin sentir los pellizcos de Sertürner. El joven científico se dio cuenta inmediatamente de que una sustancia con tales propiedades podría llegar a ser de gran importancia para la humanidad. Tras realizar una serie de experimentos consigo mismo, Serturner le puso el nombre del dios griego del sueño morfina. Esto ocurrió en 1804. La historia posterior ya la conoces. Desde siglos de uso y embeleso hasta la legislación para restringir el consumo de opiáceos y la aparición de los mercados negros.
Un palo afilado por los dos extremos: los efectos positivos y negativos de los opioides
La forma más sencilla de entender el mecanismo de acción de los opioides es saber que un opioide es un sustrato que excita determinados receptores. La farmacología moderna distingue cinco tipos de receptores opioides, los más estudiados de los cuales son μ, δ, κ. Todos los opioides interactúan en mayor o menor medida con los distintos tipos de receptores opioides, pero existen agonistas y antagonistas más típicos para cada tipo de receptor opioide.
Los efectos realizados a través de estos receptores son numerosos, todos ellos muy interesantes y afectan a la persona, si no a nivel del organismo, sí ciertamente a nivel multiorgánico (empezando por el SNC y terminando por el sistema urinario). La pronunciada actividad del opio se manifiesta más a través del efecto sobre los receptores μ.
Los receptores μ se dividenen subtipos. Hay tres en total, y se obtienen diferentes efectos al afectar a un subtipo concreto. La exposición del ligando al receptor μ1 producirá un efecto analgésico. Al mismo tiempo, latolerancia física a las drogas del opio se desarrolla a través de este subtipo de receptor.
La forma más sencilla de entender el mecanismo de acción de los opioides es saber que un opioide es un sustrato que excita determinados receptores. La farmacología moderna distingue cinco tipos de receptores opioides, los más estudiados de los cuales son μ, δ, κ. Todos los opioides interactúan en mayor o menor medida con los distintos tipos de receptores opioides, pero existen agonistas y antagonistas más típicos para cada tipo de receptor opioide.
Los efectos realizados a través de estos receptores son numerosos, todos ellos muy interesantes y afectan a la persona, si no a nivel del organismo, sí ciertamente a nivel multiorgánico (empezando por el SNC y terminando por el sistema urinario). La pronunciada actividad del opio se manifiesta más a través del efecto sobre los receptores μ.
Los receptores μ se dividenen subtipos. Hay tres en total, y se obtienen diferentes efectos al afectar a un subtipo concreto. La exposición del ligando al receptor μ1 producirá un efecto analgésico. Al mismo tiempo, latolerancia física a las drogas del opio se desarrolla a través de este subtipo de receptor.
Cuando el ligando interactúa con el subtipo de receptor μ2, se producen los siguientes efectos secundarios: depresión respiratoria hasta la apnea, disminución del peristaltismo en el tracto gastrointestinal, dependencia física y mental. Además, pueden producirse efectos como la supresión del centro cardiovascular en la médula oblonga, oligo o anuria, náuseas, vómitos, estreñimiento y muchos más efectos muy indeseables. La función del receptor μ3 es aún desconocida.
El principal efecto que nos interesa - analgésico - se realiza a través de la inhibición de la actividad de las estructuras del sistema nervioso central. Estas estructuras se encuentran en diferentes niveles y desempeñan una función controladora (limitadora) en relación con los estímulos dolorosos. Sepueden dividir en 3 niveles.
El principal efecto que nos interesa - analgésico - se realiza a través de la inhibición de la actividad de las estructuras del sistema nervioso central. Estas estructuras se encuentran en diferentes niveles y desempeñan una función controladora (limitadora) en relación con los estímulos dolorosos. Sepueden dividir en 3 niveles.
- Estructuras subcorticales - materia gris periconductal, formación reticular, núcleos suturales.
- Hipotálamo.
- Corteza de los grandes hemisferios.
El efecto analgésico también se realiza a través de una disminución de la excitabilidad de los centros emocionales y vegetativos del hipotálamo, del sistema límbico y de la corteza de los grandes hemisferios, lo que conduce a una disminución de la evaluación emocional y mental negativa del dolor.
Opiáceos endógenos
En cuanto al efecto analgésico, ¡los opioides son excelentes y han superado a muchos! Siempre es interesante descubrir los secretos de aquellos que son grandes en algo. Por otra parte, el secreto de los opioides se descubrió a finales del siglo pasado. Primero se descubrieron los receptores del cerebro que respondían a los efectos de los opiáceos. Después llegó uno de los avances más notables de la neurociencia: el descubrimiento del mecanismo neural de acción de los opiáceos. Estos estudios condujeron al descubrimiento de una clase de sustancias químicas derivadas del cerebro llamadas encefalinas, y más tarde al descubrimiento de las endorfinas. Todas ellas son sustancias endógenas similares a la morfina (opioides endógenos).
Las endorfinas tienen una vía de formación bastante larga: todo empieza con la proopiomelanocortina (POMC), que se produce en los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis y en algunos otros tejidos (intestino, placenta). Tras las transformaciones mágicas de la POMC en hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y β-lipotropina, a partir de estos precursores se forma en distintas células un conjunto diferente de péptidos, entre ellos las endorfinas.
¡Imagínese! Cada uno de nosotros tiene su propio y excelente sistema de defensa contra cualquier dolor, cualquier experiencia, cualquier fenómeno negativo. Al fin y al cabo, los opioides endógenos, al igual que los exógenos, se unen a los receptores opioides y realizan el efecto de alivio del dolor. Pero no es así como funciona.
Tras el descubrimiento de las endorfinas, se intentó obtener sus análogos sintéticos, ya que ahora estaba claro que los opioides no eran tan malignos, sino, como suele ocurrir con los productos farmacéuticos, un arma de doble filo.
Se suponía que tales compuestos serían potentes analgésicos, libres de los efectos adversos asociados al uso de estupefacientes: al fin y al cabo, son un producto propio del cuerpo humano. Por desgracia, la búsqueda no tuvo éxito. El efecto analgésico de las sustancias obtenidas era más débil que el de la morfina. Y si los científicos intentaban que el efecto analgésico fuera comparable al de los opiáceos exógenos, obtenían como resultado graves efectos secundarios.
En cuanto al efecto analgésico, ¡los opioides son excelentes y han superado a muchos! Siempre es interesante descubrir los secretos de aquellos que son grandes en algo. Por otra parte, el secreto de los opioides se descubrió a finales del siglo pasado. Primero se descubrieron los receptores del cerebro que respondían a los efectos de los opiáceos. Después llegó uno de los avances más notables de la neurociencia: el descubrimiento del mecanismo neural de acción de los opiáceos. Estos estudios condujeron al descubrimiento de una clase de sustancias químicas derivadas del cerebro llamadas encefalinas, y más tarde al descubrimiento de las endorfinas. Todas ellas son sustancias endógenas similares a la morfina (opioides endógenos).
Las endorfinas tienen una vía de formación bastante larga: todo empieza con la proopiomelanocortina (POMC), que se produce en los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis y en algunos otros tejidos (intestino, placenta). Tras las transformaciones mágicas de la POMC en hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y β-lipotropina, a partir de estos precursores se forma en distintas células un conjunto diferente de péptidos, entre ellos las endorfinas.
¡Imagínese! Cada uno de nosotros tiene su propio y excelente sistema de defensa contra cualquier dolor, cualquier experiencia, cualquier fenómeno negativo. Al fin y al cabo, los opioides endógenos, al igual que los exógenos, se unen a los receptores opioides y realizan el efecto de alivio del dolor. Pero no es así como funciona.
Tras el descubrimiento de las endorfinas, se intentó obtener sus análogos sintéticos, ya que ahora estaba claro que los opioides no eran tan malignos, sino, como suele ocurrir con los productos farmacéuticos, un arma de doble filo.
Se suponía que tales compuestos serían potentes analgésicos, libres de los efectos adversos asociados al uso de estupefacientes: al fin y al cabo, son un producto propio del cuerpo humano. Por desgracia, la búsqueda no tuvo éxito. El efecto analgésico de las sustancias obtenidas era más débil que el de la morfina. Y si los científicos intentaban que el efecto analgésico fuera comparable al de los opiáceos exógenos, obtenían como resultado graves efectos secundarios.
¿Por qué ocurría esto? Recordemos que nuestro cuerpo tiene un sistema de homeostasis. Todo el mundo recuerda lo que es esto de la escuela. Incluso podéis hacer un estribillo: es la capacidad del organismo para mantener la constancia del medio interno. Así, en un estado fisiológico normal, existe un equilibrio entre la síntesis, la liberación, la unión al receptor y la recaptación del neurotransmisor, lo que se traduce en una sensación de bienestar interior. Es importante destacar que el propio cuerpo no produce cantidades excesivas de opioides endógenos, ya que esto puede provocar varios de los efectos secundarios ya mencionados (adicción, depresión respiratoria hasta la apnea, náuseas, estreñimiento, etc.).
De esta forma, en el cuerpo humano se lleva a cabo un tipo de homeostasis, el llamado estado de "suficiencia opioide". Si una sustancia capaz de unirse al receptor opioide entra en el cuerpo desde el exterior, este estado se ve alterado.
¿De qué depende el resultado?
La mayor concentración de receptores μ se encuentra en el núcleo caudado. En altas concentraciones estos receptores están presentes en la corteza, tálamo, hipotálamo. También se encuentran en cantidades moderadas en la materia gris perineal, el cuerpo del estómago, el duodeno, el íleon, y en cantidades más pequeñas en otros lugares.
Estos receptores (GPCR) se localizan en la membrana celular e interactúan a través de la proteína G con la enzima de membrana. La proteína G es un mediador universal en la transmisión desde el receptor a las enzimas de membrana celular de señales que catalizan la formación de mediadores secundarios de la señal hormonal. Cuando un opioide alcanza el receptor, la proteína G se activa, cambiando su conformación, e interactúa activamente con la enzima de membrana. Elresultado es un cambio en la velocidad y la actividad de los procesos celulares.
De esta forma, en el cuerpo humano se lleva a cabo un tipo de homeostasis, el llamado estado de "suficiencia opioide". Si una sustancia capaz de unirse al receptor opioide entra en el cuerpo desde el exterior, este estado se ve alterado.
¿De qué depende el resultado?
La mayor concentración de receptores μ se encuentra en el núcleo caudado. En altas concentraciones estos receptores están presentes en la corteza, tálamo, hipotálamo. También se encuentran en cantidades moderadas en la materia gris perineal, el cuerpo del estómago, el duodeno, el íleon, y en cantidades más pequeñas en otros lugares.
Estos receptores (GPCR) se localizan en la membrana celular e interactúan a través de la proteína G con la enzima de membrana. La proteína G es un mediador universal en la transmisión desde el receptor a las enzimas de membrana celular de señales que catalizan la formación de mediadores secundarios de la señal hormonal. Cuando un opioide alcanza el receptor, la proteína G se activa, cambiando su conformación, e interactúa activamente con la enzima de membrana. Elresultado es un cambio en la velocidad y la actividad de los procesos celulares.
La interacción de un opioide con el receptor μ provoca cambios conformacionales no sólo en la proteína G, sino que también transforma el propio receptor en un sustrato para la proteína cinasa. El receptor activado por el ligando es fosforilado por residuos de serina o treonina. Las β-arrestinas se unen al receptor activado y fosforilado. Éste es el que necesitamos!
Son las β-arrestinas las que "deciden" si aparecerá el efecto secundario de tomar una sustancia opiácea. Una prueba de lo anterior se obtuvo mediante estudios en ratones.
Se comprobó que si se administraba morfina a ratones privados de μ-receptores, no tenían ni efecto analgésico ni efectos secundarios, en particular la inhibición del centro respiratorio. Los científicos no se detuvieron ahí e investigaron qué ocurriría en ratones sin β-arrestina 1 y 2. Descubrieron que cuando se inyectaba morfina a dichos ratones, se producía el efecto analgésico, más fuerte y prolongado que en los ratones con β-arrestinas 1 y 2.
Pero, sorprendentemente, no se producía depresión respiratoria, estreñimiento ni otras manifestaciones negativas. La conclusión era obvia. Es necesario seguir trabajando en la investigación de la β-arrestina.
Cuatro proteínas pertenecen a la familia de las arrestinas. Las arrestinas 1 y 4 se expresan en los bastones y los conos de la retina, respectivamente. Las arrestinas2 y 3 (también conocidas como β-arrestinas 1 y 2) están presentes en todos los tejidos.
Controlan la actividad de los receptores acoplados a proteínas G a tres niveles.
Son las β-arrestinas las que "deciden" si aparecerá el efecto secundario de tomar una sustancia opiácea. Una prueba de lo anterior se obtuvo mediante estudios en ratones.
Se comprobó que si se administraba morfina a ratones privados de μ-receptores, no tenían ni efecto analgésico ni efectos secundarios, en particular la inhibición del centro respiratorio. Los científicos no se detuvieron ahí e investigaron qué ocurriría en ratones sin β-arrestina 1 y 2. Descubrieron que cuando se inyectaba morfina a dichos ratones, se producía el efecto analgésico, más fuerte y prolongado que en los ratones con β-arrestinas 1 y 2.
Pero, sorprendentemente, no se producía depresión respiratoria, estreñimiento ni otras manifestaciones negativas. La conclusión era obvia. Es necesario seguir trabajando en la investigación de la β-arrestina.
Cuatro proteínas pertenecen a la familia de las arrestinas. Las arrestinas 1 y 4 se expresan en los bastones y los conos de la retina, respectivamente. Las arrestinas2 y 3 (también conocidas como β-arrestinas 1 y 2) están presentes en todos los tejidos.
Controlan la actividad de los receptores acoplados a proteínas G a tres niveles.
- Silenciamiento- separación deun receptor de su proteína G.
- Internalización- retirada del receptor de lamembrana citoplasmática, su reemergencia a la membrana y/o degradación.
- Conducción de señales : activación o inhibición de vías de señalización intracelular independientes de las proteínas G.
Las capacidades de control de la β-arrestina proporcionan endocitosis dependiente de clatrina, es decir, la entrada de fragmentos de membrana citoplasmática junto con todo su contenido en la célula en forma de vesículas cubiertas por una red de clatrina polimerizada en el exterior.
La clatrina es una proteína con la capacidad de formar estructuras con un entramado ordenado, también se denominan clatratos. La vesícula formada con el receptor en su interior se somete a endocitosis, y el curso posterior de los acontecimientos puede desarrollarse de diferentes maneras.
El inicio del estudio detallado de los opioides puede remontarse al descubrimiento de Serturner mencionado anteriormente en 1804. Mucho se ha aclarado desde entonces, pero el mecanismo molecular específico de los efectos secundarios todavía se debate.
Una cosa es reconocida por todos los científicos sin excepción: si se producirá o no un efecto negativo en forma de depresión respiratoria, reducción del peristaltismo en el tracto gastrointestinal, dependencia física y mental y otros efectos depende de la β-arrestina.
Existen tres hipótesis principales de la realización de esta dependencia. Surgieron gradualmente, pero no pueden sustituir y excluirse mutuamente. Por lo tanto, vamos a tratar de entender las tres hipótesis. Nos gustaría subrayar que las hipótesis no pretenden excluirse entre sí. Es posible que todos los mecanismos tengan cabida, porque en el organismo humano se encuentran procesos complejos en todas partes.
Hipótesis que funcionan
La primera hipótesis (la más joven en origen) es la más razonable y comprensible. Afirma que las β-arrestinas 1 y 2 estimulan señales moleculares intracelulares independientemente de las proteínas G y de otras cascadas relacionadas con proteínas G. Las β-arrestinas pueden activar la cascada mitógeno-proteína cinasa.
La base de esta cascada son las MAP-cinasas, proteínas cinasas específicas de serina/treonina que regulan la actividad celular (expresión génica, mitosis, diferenciación, supervivencia celular, apoptosis, etc.) en respuesta a estímulos extracelulares.
Tras la unión del ligando-opioide al receptor μ, este complejo se une a la β-arrestina. Al mismo tiempo, el complejo receptor comienza a hundirse en el interior de la célula con la formación de un endosoma. El complejo resultante (GPCR + ligando-opioide + β-arrestina) es capaz de unirse a la MAP-quinasa.
La clatrina es una proteína con la capacidad de formar estructuras con un entramado ordenado, también se denominan clatratos. La vesícula formada con el receptor en su interior se somete a endocitosis, y el curso posterior de los acontecimientos puede desarrollarse de diferentes maneras.
El inicio del estudio detallado de los opioides puede remontarse al descubrimiento de Serturner mencionado anteriormente en 1804. Mucho se ha aclarado desde entonces, pero el mecanismo molecular específico de los efectos secundarios todavía se debate.
Una cosa es reconocida por todos los científicos sin excepción: si se producirá o no un efecto negativo en forma de depresión respiratoria, reducción del peristaltismo en el tracto gastrointestinal, dependencia física y mental y otros efectos depende de la β-arrestina.
Existen tres hipótesis principales de la realización de esta dependencia. Surgieron gradualmente, pero no pueden sustituir y excluirse mutuamente. Por lo tanto, vamos a tratar de entender las tres hipótesis. Nos gustaría subrayar que las hipótesis no pretenden excluirse entre sí. Es posible que todos los mecanismos tengan cabida, porque en el organismo humano se encuentran procesos complejos en todas partes.
Hipótesis que funcionan
La primera hipótesis (la más joven en origen) es la más razonable y comprensible. Afirma que las β-arrestinas 1 y 2 estimulan señales moleculares intracelulares independientemente de las proteínas G y de otras cascadas relacionadas con proteínas G. Las β-arrestinas pueden activar la cascada mitógeno-proteína cinasa.
La base de esta cascada son las MAP-cinasas, proteínas cinasas específicas de serina/treonina que regulan la actividad celular (expresión génica, mitosis, diferenciación, supervivencia celular, apoptosis, etc.) en respuesta a estímulos extracelulares.
Tras la unión del ligando-opioide al receptor μ, este complejo se une a la β-arrestina. Al mismo tiempo, el complejo receptor comienza a hundirse en el interior de la célula con la formación de un endosoma. El complejo resultante (GPCR + ligando-opioide + β-arrestina) es capaz de unirse a la MAP-quinasa.
Existen varias vías de señalización asociadas a este sistema, pero una de ellas funciona en este caso. Este sistema es la vía ERK (quinasa regulada por señales extracelulares), que implica una cadena de activaciones e interacciones de las proteínas ERK1/2 con otras quinasas, lo que resulta en el paso de la señal al núcleo celular. Aquí se producen los procesos de transcripción y posterior expresión de las moléculas correspondientes, gracias a los cuales la célula puede responder a estímulos externos de un modo u otro. La función de este mecanismo no se conoce del todo.
La segunda hipótesis está relacionada con el hecho de que la β-arrestina actúa de forma diferente en los distintos subtipos de μ-receptores (μ1 y μ2). La exposición del ligando al receptor μ1 producirá un efecto analgésico, mientras que la interacción del ligando con el receptor μ2 dará lugar a la aparición de efectos secundarios. Parece lógico para los científicos que, respectivamente, los receptores μ1 se localicen en el sistema nervioso (por ejemplo, en la materia gris periconductora, formación reticular) y los receptores μ2 se localicen en las zonas en las que producen efectos secundarios.
Por ejemplo, la depresión del centro respiratorio se asocia con la localización de los receptores μ2 en el centro respiratorio. Actualmente se considera que esta hipótesis no es suficientemente fiable y requiere investigación. Pero todavía los autores de artículos incluso en 2016 la mencionan (aunque esta hipótesis existe desde hace más de 30 años sin una base de prueba del 100%), por lo que seguimos creyendo en su aplicación en la práctica.
La tercera hipótesis afirma que la β-arrestina actúa a través de otros receptores, es decir, no a través de GPCR. Por ejemplo, sobre los receptores de serotonina 5-HT4, afectando a su actividad en las neuronas del PBC (complejo pre-Bötzinger). Este complejo se entiende como un conjunto de neuronas en la región ventrolateral del bulbo raquídeo. Juntas, son responsables de generar el ritmo de la respiración. Enconsecuencia, la influencia sobre este complejo realiza el efecto de supresión de la respiración.
La segunda hipótesis está relacionada con el hecho de que la β-arrestina actúa de forma diferente en los distintos subtipos de μ-receptores (μ1 y μ2). La exposición del ligando al receptor μ1 producirá un efecto analgésico, mientras que la interacción del ligando con el receptor μ2 dará lugar a la aparición de efectos secundarios. Parece lógico para los científicos que, respectivamente, los receptores μ1 se localicen en el sistema nervioso (por ejemplo, en la materia gris periconductora, formación reticular) y los receptores μ2 se localicen en las zonas en las que producen efectos secundarios.
Por ejemplo, la depresión del centro respiratorio se asocia con la localización de los receptores μ2 en el centro respiratorio. Actualmente se considera que esta hipótesis no es suficientemente fiable y requiere investigación. Pero todavía los autores de artículos incluso en 2016 la mencionan (aunque esta hipótesis existe desde hace más de 30 años sin una base de prueba del 100%), por lo que seguimos creyendo en su aplicación en la práctica.
La tercera hipótesis afirma que la β-arrestina actúa a través de otros receptores, es decir, no a través de GPCR. Por ejemplo, sobre los receptores de serotonina 5-HT4, afectando a su actividad en las neuronas del PBC (complejo pre-Bötzinger). Este complejo se entiende como un conjunto de neuronas en la región ventrolateral del bulbo raquídeo. Juntas, son responsables de generar el ritmo de la respiración. Enconsecuencia, la influencia sobre este complejo realiza el efecto de supresión de la respiración.
Se han realizado estudios en los que los científicos han demostrado que más de la mitad de todos los receptores 5-HT4 del complejo PBC están asociados con receptores opiáceos μ del mismo complejo. Estos receptores, por un mecanismo aún no explicado por los científicos, pueden actuar como antagonistas. Cuando se activa el receptor μ, la actividad de los receptores 5-HT4 se inhibe de forma antagonista. El resultado de la cascada de acontecimientos posteriores es el efecto de supresión respiratoria. Para comprobar esta hipótesis, se realizaron estudios con agonistas de los receptores 5-HT4. Su efecto sobre estos receptores condujo a una disminución de la depresión respiratoria inducida por opioides. Pero, curiosamente, no se produjo una pérdida del efecto analgésico.
Esta hipótesis sólo explica el mecanismo de un efecto secundario. Al mismo tiempo, al igual que las hipótesis anteriores, es sólo una hipótesis, que aún no cuenta con pruebas fiables al 100%. Cabe aclarar que los científicos no se dan por vencidos y no están satisfechos con el estado de cosas que ha surgido.
Por ejemplo, los conceptos actuales afirman que las acciones de ERK1/2 (discutidas anteriormente en la primera hipótesis) conducen a la inhibición de la tolerancia a los opioides en las neuronas periconductoras de materia gris.
Estudios como estos indican que el mecanismo de acción de los opioides no es unilateral. Cada cascada de señales, vías moleculares y posibilidades de interacción molecular es importante y aporta información que, en conjunto, nos dará una comprensión completa del problema. Conociendo la esencia del problema, podremos resolverlo.
¿Existe una solución?
Los analgésicos opiáceos actúan de tal forma que el paciente obligado a tomarlos desarrolla rápidamente efectos secundarios. Esto plantea dudas sobre la idoneidad y legalidad del uso de opioides, lo que reduce drásticamente su disponibilidad para los pacientes.
Se espera que pronto se solucionen la mayoría, si no todos, los problemas del uso de analgésicos opioides. En 2016, la revista Nature publicó el artículo "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", en el que se describe un interesante e importante estudio. Los autores consiguieron acercarse a la solución de un problema largo tiempo irresoluble y ya conocido: crear un analgésico narcótico sin los efectos secundarios inherentes a este grupo de fármacos. Mediante largas búsquedas mentales e informáticas, los científicos intentaron encontrar una molécula adecuada.
Esta hipótesis sólo explica el mecanismo de un efecto secundario. Al mismo tiempo, al igual que las hipótesis anteriores, es sólo una hipótesis, que aún no cuenta con pruebas fiables al 100%. Cabe aclarar que los científicos no se dan por vencidos y no están satisfechos con el estado de cosas que ha surgido.
Por ejemplo, los conceptos actuales afirman que las acciones de ERK1/2 (discutidas anteriormente en la primera hipótesis) conducen a la inhibición de la tolerancia a los opioides en las neuronas periconductoras de materia gris.
Estudios como estos indican que el mecanismo de acción de los opioides no es unilateral. Cada cascada de señales, vías moleculares y posibilidades de interacción molecular es importante y aporta información que, en conjunto, nos dará una comprensión completa del problema. Conociendo la esencia del problema, podremos resolverlo.
¿Existe una solución?
Los analgésicos opiáceos actúan de tal forma que el paciente obligado a tomarlos desarrolla rápidamente efectos secundarios. Esto plantea dudas sobre la idoneidad y legalidad del uso de opioides, lo que reduce drásticamente su disponibilidad para los pacientes.
Se espera que pronto se solucionen la mayoría, si no todos, los problemas del uso de analgésicos opioides. En 2016, la revista Nature publicó el artículo "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", en el que se describe un interesante e importante estudio. Los autores consiguieron acercarse a la solución de un problema largo tiempo irresoluble y ya conocido: crear un analgésico narcótico sin los efectos secundarios inherentes a este grupo de fármacos. Mediante largas búsquedas mentales e informáticas, los científicos intentaron encontrar una molécula adecuada.
Inicialmente, se obtuvieron más de tres millones de moléculas que se ajustaban conformacionalmente a la estructura del receptor μ. A continuación, se analizaron manualmente los 2.500 mejores compuestos para determinar su interacción con los sitios polares clave del centro activo del receptor. De las 23 moléculas seleccionadas, siete mostraron la mayor afinidad por el receptor μ. El compuesto más selectivo se denominó PZM21 (recuerde el nombre: ¡puede ser una futura celebridad!).
Esta sustancia afecta al receptor opioide μ de la siguiente manera. Se ha dicho antes que la β-arrestina se une al GPCR (μ-receptor) activado y fosforilado tras reacciones secuenciales. Su unión proporciona un curso posterior de acontecimientos, cuyo resultado es la aparición de efectos secundarios.
Pero PZM21 funciona de tal manera que incluso después de la fosforilación, la activación y el cambio de conformación del GPCR, la β-arrestina no se une al receptor. Esto se debe a un cambio en la conformación del propio μ-receptor a favor de una mayor activación de la vía dependiente de G, a través de la cual no se producen efectos secundarios.
Así, la experiencia con la presencia de GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) sobreexpresada fue una confirmación de lo anterior. Se trata de una familia de proteínas quinasas de serina/treonina que reconocen y fosforilan los GPCR activados por agonistas. Es decir, fosforilan el μ-receptor después de que el ligando-opioide se haya unido a él. Este es el único momento que espera la β-arrestina, dispuesta a contribuir a la realización de efectos secundarios no deseados. Pero la conformación del receptor μ-opioide cambia de modo que la β-arrestina es incapaz de unirse a él. Y en el experimento se demostró que incluso en condiciones de sobreexpresión de GRK2 a la concentración máxima de PZM21 el contenido de β-arrestina sigue siendo bajo.
Esta sustancia afecta al receptor opioide μ de la siguiente manera. Se ha dicho antes que la β-arrestina se une al GPCR (μ-receptor) activado y fosforilado tras reacciones secuenciales. Su unión proporciona un curso posterior de acontecimientos, cuyo resultado es la aparición de efectos secundarios.
Pero PZM21 funciona de tal manera que incluso después de la fosforilación, la activación y el cambio de conformación del GPCR, la β-arrestina no se une al receptor. Esto se debe a un cambio en la conformación del propio μ-receptor a favor de una mayor activación de la vía dependiente de G, a través de la cual no se producen efectos secundarios.
Así, la experiencia con la presencia de GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) sobreexpresada fue una confirmación de lo anterior. Se trata de una familia de proteínas quinasas de serina/treonina que reconocen y fosforilan los GPCR activados por agonistas. Es decir, fosforilan el μ-receptor después de que el ligando-opioide se haya unido a él. Este es el único momento que espera la β-arrestina, dispuesta a contribuir a la realización de efectos secundarios no deseados. Pero la conformación del receptor μ-opioide cambia de modo que la β-arrestina es incapaz de unirse a él. Y en el experimento se demostró que incluso en condiciones de sobreexpresión de GRK2 a la concentración máxima de PZM21 el contenido de β-arrestina sigue siendo bajo.
Conclusión: cuando se utiliza PZM21 como agonista de μ-opioides, la cadena de reacción se forma además no por la vía de la β-arrestina, sino por la vía relacionada con la proteína G. Como resultado, esto conduce a un aumento de la actividad de la β-arrestina. Como resultado, se produce un efecto terapéutico positivo (analgesia) y se nivelan los efectos secundarios en forma de depresión respiratoria, reducción del peristaltismo en el tracto gastrointestinal y dependencia física y mental. El efecto analgésico máximo del PZM21 in vivo duró 180 minutos sin efectos secundarios. Es interesante comparar los efectos del PZM21 y de la morfina. Por ejemplo, con la misma dosis de ambas sustancias, el PZM21 provocó un efecto analgésico en el 87% de los ratones al cabo de 15 minutos y la morfina en el 92% de los ratones al cabo de 30 minutos.
Los autores del estudio subrayan, no obstante, que es posible que algunos de estos efectos positivos en comparación con otros agonistas de los receptores μ opioides se produjeran accidentalmente, por lo que requieren más pruebas exhaustivas. Además, hay que determinar si esos efectos positivos sin precedentes persistirán in vivo ante diversas reacciones y todos los procesos vitales del cuerpo humano. Aún desconocemos cuáles serán el metabolismo, la farmacocinética y la farmacodinámica de un fármaco de este tipo.
Conclusión
El dolor puede tratarse de diferentes maneras: puede soportarse e intentar vencerse según el tratado de Immanuel Kant Sobre el poder del espíritu para vencer los sentimientos dolorosos sólo con la fuerza de la voluntad. Podemos filosofar sobre él, en palabras de Delia Guzmán: "No debemos luchar contra el dolor, sino considerarlo como una luz que nos guía, como una forma de advertirnos y de hacernos reconsiderar nuestras acciones y ajustar nuestros actos.
Puedes ver el dolor como una función de un sistema altamente organizado y como una reacción protectora, pero todo esto queda atrás cuando lo sientes tú mismo o ves cómo lo siente otra persona. Hay que luchar contra el dolor, hay que tomar todas las medidas posibles para hacer la vida más fácil a la persona, para mejorar su calidad.
Los autores del estudio subrayan, no obstante, que es posible que algunos de estos efectos positivos en comparación con otros agonistas de los receptores μ opioides se produjeran accidentalmente, por lo que requieren más pruebas exhaustivas. Además, hay que determinar si esos efectos positivos sin precedentes persistirán in vivo ante diversas reacciones y todos los procesos vitales del cuerpo humano. Aún desconocemos cuáles serán el metabolismo, la farmacocinética y la farmacodinámica de un fármaco de este tipo.
Conclusión
El dolor puede tratarse de diferentes maneras: puede soportarse e intentar vencerse según el tratado de Immanuel Kant Sobre el poder del espíritu para vencer los sentimientos dolorosos sólo con la fuerza de la voluntad. Podemos filosofar sobre él, en palabras de Delia Guzmán: "No debemos luchar contra el dolor, sino considerarlo como una luz que nos guía, como una forma de advertirnos y de hacernos reconsiderar nuestras acciones y ajustar nuestros actos.
Puedes ver el dolor como una función de un sistema altamente organizado y como una reacción protectora, pero todo esto queda atrás cuando lo sientes tú mismo o ves cómo lo siente otra persona. Hay que luchar contra el dolor, hay que tomar todas las medidas posibles para hacer la vida más fácil a la persona, para mejorar su calidad.
Ahora nos queda estar atentos a nuevos y numerosos ensayos clínicos y estudios de este interesantísimo e importante descubrimiento, quizás esperar nuevos trabajos relacionados con el bloqueo de los efectos de la β-arrestina, y quizás participar nosotros mismos en los descubrimientos. Todo para que una persona con dolor no viva el principio del Conde de Montecristo de "esperar y esperar", sino que viva una vida plena, que incluya en la medida de lo posible todo lo positivo de esta noción.
