Síntesis total de sufentanilo
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Resumen
El sufentanilo, un potente analgésico de anilidopiperidina, se sintetizó a partir de una tiofeniletilamina simple mediante una secuencia de seis pasos. Las partes clave de esta síntesis implicaron una construcción eficiente de la tiofeniletilpiperidona mediante una desilación-ciclización aminometano seguida de una oxidación de Swern y una escisión directa regioselectiva N-nucleofílica espiral de epóxido con anilina promovida por ácidos de Lewis.
Introducción
El sufentanilo(1), un conocido analgésico caracterizado por su elevada potencia, rápido inicio y corta duración de acción, pertenece a una serie de 4-propionanilidopiperidinas que representa una clase de analgésicos similares a la morfina4. Recientemente se han llevado a cabo amplios estudios sintéticos centrados en la 4-anilidopiperidina y sus análogos estructurales1 , aunque se han comunicado pocos estudios sintéticos sobre el sufentanilo. Más recientemente, en nuestro laboratorio se han llevado a cabo una serie de trabajos sobre la síntesis del sufentanilo y sus análogos estructurales en conjunción con el desarrollo de los nuevos agentes analgésicos. También hemos descrito una ruta sintética ideal para las N-arilpiperidinas como parte de nuestros exitosos resultados8 y aquí describimos una síntesis total del sufentanilo con todo detalle.
Experimental
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. El tetrahidrofurano se destiló a partir de benzofenona cetílica sódica. La N,N-dimetilformamida y el dimetilsulfóxido se destilaron a presión reducida a partir de hidruro de calcio y se almacenaron sobre tamices moleculares 4A bajo argón. El diclorometano, la trietilamina, el benceno, el tolueno y la piridina se destilaron frescos a partir de hidruro de calcio. El nitrometano se destiló y almacenó sobre hidruro de calcio bajo argón. Todos los disolventes utilizados para el aislamiento rutinario de los productos y la cromatografía eran destilados y de grado reactivo. Los matraces de reacción se secaron en horno a 120°C. Las reacciones sensibles al aire y a la humedad se realizaron en atmósfera de argón. La cromatografía en columna flash se realizó utilizando gel de sílice 60 (malla 230-400, Merck) con los disolventes indicados. La cromatografía en capa fina se realizó utilizando placas de gel de sílice de 0,25 mm (Merck). Los puntos de fusión se midieron en un aparato de punto de fusión Buchi y no se corrigieron.
4-Hidroxi-1-(2-tiofenetil)-piperidina (7)
Se agitó a 58°C durante 24 horas una mezcla heterogénea de aliltrimetilsilano (2,0 mL, 12,6 mmol), agua (2,8 ml), trifluoroacetato de tiofeniletilamonio (2,02 g, 8,4 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) en agua. Se añadió agua y después la mezcla de reacción se alcalinizó con NaOH 1N y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna) (MeOH/CHCl3, 1:10) para dar la piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) como un sólido blanco.
1-(2-Tiofenetil)-4-piperidona (8)
El cloruro de oxalilo (0,44 ml, 5,17 mmol) disuelto en CH2Cl2 (12 ml) se colocó en un matraz bajo nitrógeno. El matraz se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota DMSO (0,73 ml) en CH2Cl2 (2,15 ml) durante unos 5 minutos. Se continuó agitando a -78°C durante 10 min adicionales y después se añadió el alcohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) durante unos 5 min. Después de 15 min adicionales con agitación, se añadió trietilamina (2,88 mL, 20,7 mmol) durante unos 5 min con agitación y después se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (12 ml) y la capa acuosa se reextractó con CH2Cl2 (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. La solución filtrada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar la cetona 8 (556 mg, 98%) como un sólido blanco.
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenetil)piperidina (10)
y 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Se añadieron anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0,44 ml de disolución 1M en CH2Cl2, 0,44 mmol) al oxirano 9 (196 mg, 0,88 mmol) en CH2Cl2 (8 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78°C durante 6 h. Tras enfriar con agua, la solución se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con CH2Cl2 (20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%), e hidroxipiperidina 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamida (Sufentanilo) (1)
Una mezcla de piperidilamina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) y anhídrido propiónico (1,2 mL, 0,009 mol) se sometió a reflujo con agitación durante 19 horas. Enfriada a 0°C, la mezcla se basificó con NH4OH y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se cromatografió para dar sufentanilo 1 (0,8 mg, 50%).
Resultados y discusión
Nuestra aproximación sintética mostrada en el Esquema 1 implicó una construcción eficiente del esqueleto de piperidona a través de la desililación-ciclización aminometano secuencial y la oxidación de la hidroxipiperidina resultante. La N-arilalquilpiperidona 3 también se convirtió directamente en la espiroepoxipiperidina 2 como segundo intermediario potencial que reaccionó con anilina para producir 4-anilinopiperidina junto con 4-anilinometilpiperidina como su regioisómero.
La ciclización intramolecular de tipo Mannich como paso clave de nuestra síntesis se llevó a cabo, como se describe en el Esquema 2, mediante una reacción de la sal de ácido trifluoroacético de la tiofenetilamina 5 de partida con 1,1 equivalentes de aliltrimetilsilano y 2,3 equivalentes de formaldehído acuoso al 37%3,5. El resultando 4-hydroxythiophenethylpiperidine 7 era oxidized a piperidone 8 por la introducción de epoxide moiety. Cabe señalar que sólo la oxidación de Swern fue eficaz para la oxidación de la hidroxipiperidina7.
La conversión en un paso de la tiofeniletilpiperidona 8 al espiroexpóxido 9 como segundo intermediario potencial se consiguió mediante el tratamiento con yluro de dimetilsulfonio como se muestra en el Esquema 2. Se examinó la variedad de condiciones de reacción para la apertura de anillo regioselectiva del epóxido en el carbono más sustituido por anilina.
El tetrafluoroborato de trietiloxonio (Et3O+BF4-) como ácido de Lewis en cloruro de metileno por debajo de -78°C resultó ser la mejor elección para la mayor regioselectividad (1,8:1) a favor de 11. El uso de otros ácidos de Lewis proporcionó el regioisómero 10 como producto predominante o sólo subproductos por reacción de tipo retro-Mannich. Aunque la regioselectividad y los rendimientos aún no son satisfactorios, la introducción directa del nucleófilo de anilina en el espiroepóxido en el carbono más sustituido permite la conversión en dos pasos de la arilalquilpiperidona al intermedio sufentanilo altamente avanzado. La metilación del piperidilmetanol(11) se consiguió mediante una reacción inicial con diazometano6. Finalmente, la síntesis se completó mediante la conocida acilación de la anilinopiperidina 12 con anhídrido propiónico2 para obtener el producto deseado, idéntico en todos los aspectos al sufentanilo auténtico.
En conclusión, la síntesis total de sufentanilo se logró mediante una secuencia de reacción de sólo seis pasos. Las características clave de esta síntesis incluyen la construcción eficiente del esqueleto de tiofenetilpiperidina a partir de tiofenetilamina y la apertura de anillo regioselectiva del espiroepóxido en el carbono más sustituido por el N-nucleófilo. Esta metodología es aplicable a la síntesis eficiente de otros analgésicos de anilinopiperidina y sus análogos estructurales.
Referencias
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Resumen
El sufentanilo, un potente analgésico de anilidopiperidina, se sintetizó a partir de una tiofeniletilamina simple mediante una secuencia de seis pasos. Las partes clave de esta síntesis implicaron una construcción eficiente de la tiofeniletilpiperidona mediante una desilación-ciclización aminometano seguida de una oxidación de Swern y una escisión directa regioselectiva N-nucleofílica espiral de epóxido con anilina promovida por ácidos de Lewis.
Introducción
El sufentanilo(1), un conocido analgésico caracterizado por su elevada potencia, rápido inicio y corta duración de acción, pertenece a una serie de 4-propionanilidopiperidinas que representa una clase de analgésicos similares a la morfina4. Recientemente se han llevado a cabo amplios estudios sintéticos centrados en la 4-anilidopiperidina y sus análogos estructurales1 , aunque se han comunicado pocos estudios sintéticos sobre el sufentanilo. Más recientemente, en nuestro laboratorio se han llevado a cabo una serie de trabajos sobre la síntesis del sufentanilo y sus análogos estructurales en conjunción con el desarrollo de los nuevos agentes analgésicos. También hemos descrito una ruta sintética ideal para las N-arilpiperidinas como parte de nuestros exitosos resultados8 y aquí describimos una síntesis total del sufentanilo con todo detalle.
Experimental
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. El tetrahidrofurano se destiló a partir de benzofenona cetílica sódica. La N,N-dimetilformamida y el dimetilsulfóxido se destilaron a presión reducida a partir de hidruro de calcio y se almacenaron sobre tamices moleculares 4A bajo argón. El diclorometano, la trietilamina, el benceno, el tolueno y la piridina se destilaron frescos a partir de hidruro de calcio. El nitrometano se destiló y almacenó sobre hidruro de calcio bajo argón. Todos los disolventes utilizados para el aislamiento rutinario de los productos y la cromatografía eran destilados y de grado reactivo. Los matraces de reacción se secaron en horno a 120°C. Las reacciones sensibles al aire y a la humedad se realizaron en atmósfera de argón. La cromatografía en columna flash se realizó utilizando gel de sílice 60 (malla 230-400, Merck) con los disolventes indicados. La cromatografía en capa fina se realizó utilizando placas de gel de sílice de 0,25 mm (Merck). Los puntos de fusión se midieron en un aparato de punto de fusión Buchi y no se corrigieron.
4-Hidroxi-1-(2-tiofenetil)-piperidina (7)
Se agitó a 58°C durante 24 horas una mezcla heterogénea de aliltrimetilsilano (2,0 mL, 12,6 mmol), agua (2,8 ml), trifluoroacetato de tiofeniletilamonio (2,02 g, 8,4 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) en agua. Se añadió agua y después la mezcla de reacción se alcalinizó con NaOH 1N y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna) (MeOH/CHCl3, 1:10) para dar la piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) como un sólido blanco.
1-(2-Tiofenetil)-4-piperidona (8)
El cloruro de oxalilo (0,44 ml, 5,17 mmol) disuelto en CH2Cl2 (12 ml) se colocó en un matraz bajo nitrógeno. El matraz se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota DMSO (0,73 ml) en CH2Cl2 (2,15 ml) durante unos 5 minutos. Se continuó agitando a -78°C durante 10 min adicionales y después se añadió el alcohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) durante unos 5 min. Después de 15 min adicionales con agitación, se añadió trietilamina (2,88 mL, 20,7 mmol) durante unos 5 min con agitación y después se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (12 ml) y la capa acuosa se reextractó con CH2Cl2 (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. La solución filtrada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar la cetona 8 (556 mg, 98%) como un sólido blanco.
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenetil)piperidina (10)
y 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Se añadieron anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0,44 ml de disolución 1M en CH2Cl2, 0,44 mmol) al oxirano 9 (196 mg, 0,88 mmol) en CH2Cl2 (8 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78°C durante 6 h. Tras enfriar con agua, la solución se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con CH2Cl2 (20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%), e hidroxipiperidina 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamida (Sufentanilo) (1)
Una mezcla de piperidilamina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) y anhídrido propiónico (1,2 mL, 0,009 mol) se sometió a reflujo con agitación durante 19 horas. Enfriada a 0°C, la mezcla se basificó con NH4OH y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se cromatografió para dar sufentanilo 1 (0,8 mg, 50%).
Resultados y discusión
Nuestra aproximación sintética mostrada en el Esquema 1 implicó una construcción eficiente del esqueleto de piperidona a través de la desililación-ciclización aminometano secuencial y la oxidación de la hidroxipiperidina resultante. La N-arilalquilpiperidona 3 también se convirtió directamente en la espiroepoxipiperidina 2 como segundo intermediario potencial que reaccionó con anilina para producir 4-anilinopiperidina junto con 4-anilinometilpiperidina como su regioisómero.
La ciclización intramolecular de tipo Mannich como paso clave de nuestra síntesis se llevó a cabo, como se describe en el Esquema 2, mediante una reacción de la sal de ácido trifluoroacético de la tiofenetilamina 5 de partida con 1,1 equivalentes de aliltrimetilsilano y 2,3 equivalentes de formaldehído acuoso al 37%3,5. El resultando 4-hydroxythiophenethylpiperidine 7 era oxidized a piperidone 8 por la introducción de epoxide moiety. Cabe señalar que sólo la oxidación de Swern fue eficaz para la oxidación de la hidroxipiperidina7.
La conversión en un paso de la tiofeniletilpiperidona 8 al espiroexpóxido 9 como segundo intermediario potencial se consiguió mediante el tratamiento con yluro de dimetilsulfonio como se muestra en el Esquema 2. Se examinó la variedad de condiciones de reacción para la apertura de anillo regioselectiva del epóxido en el carbono más sustituido por anilina.
El tetrafluoroborato de trietiloxonio (Et3O+BF4-) como ácido de Lewis en cloruro de metileno por debajo de -78°C resultó ser la mejor elección para la mayor regioselectividad (1,8:1) a favor de 11. El uso de otros ácidos de Lewis proporcionó el regioisómero 10 como producto predominante o sólo subproductos por reacción de tipo retro-Mannich. Aunque la regioselectividad y los rendimientos aún no son satisfactorios, la introducción directa del nucleófilo de anilina en el espiroepóxido en el carbono más sustituido permite la conversión en dos pasos de la arilalquilpiperidona al intermedio sufentanilo altamente avanzado. La metilación del piperidilmetanol(11) se consiguió mediante una reacción inicial con diazometano6. Finalmente, la síntesis se completó mediante la conocida acilación de la anilinopiperidina 12 con anhídrido propiónico2 para obtener el producto deseado, idéntico en todos los aspectos al sufentanilo auténtico.
En conclusión, la síntesis total de sufentanilo se logró mediante una secuencia de reacción de sólo seis pasos. Las características clave de esta síntesis incluyen la construcción eficiente del esqueleto de tiofenetilpiperidina a partir de tiofenetilamina y la apertura de anillo regioselectiva del espiroepóxido en el carbono más sustituido por el N-nucleófilo. Esta metodología es aplicable a la síntesis eficiente de otros analgésicos de anilinopiperidina y sus análogos estructurales.
Referencias
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