Anileridiini (Leritiini) süntees

[G.Patton]

Sissejuhatus

Anileridiin (kaubanimi: Leritiin) on sünteetiline valuvaigistav ravim ja kuulub valuvaigistite piperidiinide klassi. See erineb petidiinist (meperidiin) selle poolest, et meperidiini N-metüülrühm on asendatud N-aminofenetüülrühmaga, mis suurendab selle valuvaigistavat toimet.

Anileridiini ei toodeta enam USAs ega Kanadas. Anileridiin kuulub Ameerika Ühendriikide 1970. aasta kontrollitavate ainete seaduse II loendisse ACSCN 9020, mille tootmiskvoot on alates 2014. aastast null. Vaba aluse ümberarvestussuhe soolade puhul hõlmab 0,83 dihüdrokloriidi ja 0,73 fosfaadi puhul. Samuti on see ÜRO lepingute kohaselt rahvusvahelise kontrolli all.

Sisaldab kaks amino molekuli kasutatud tooraine p-aminofenüüleetamiini (6) käesoleva leiutise kõik sulfonaadiga (5), toimub rõngassulgemisreaktsioon, mis on näidatud allpool, reaktsiooniprodukt sisaldab: sihtprodukt (7 ), et alküülamiin p-aminofenüületamiinil (6 ) ja sulfonaat (5 ) reageerivad; kõrvalsaadus (8 ), et aromaatne amiin p-aminofenüületamiinil (6 ) ja sulfonaat (5 ) reageerivad; kõrvalsaadus (8 ), et alküülamiin p-aminofenüületamiinil (6) ja aromaatne amiin reageerivad kõik sulfonaadiga (5).

Käesolevas leiutises on uuritud eespool nimetatud rõngassulgemisreaktsiooni reaktsioonitemperatuur, reaktsiooniaeg, p-aminofenüüleetamiini (6 ) ja leelise tarbimine tingimusliku filtreerimiskatsega, välditakse kõrvalsaaduste tekkimist. Leitakse tingimusliku filtreerimiskatsega: Kui reaktsioonitemperatuur on 100 °C, mitte ainult, sihtühendi (4 ) tootlikkuse määr on reaktsioonis madalam (ületab 140 °C) ja põhjustab kõrvalprodukti (8) suurenemist, kui reaktsioonitemperatuur on kõrgem; p-aminofenüüleetamiini (6 ) tarbimine peaks olema 3-5 korda suurem kui sulfonaadi (5) tarbimine ja p-aminofenüüleetamiini (6 ) tarbimine väheneb ilmselgelt 3eq (4) ajal väiksemaks kui sihtühendi reaktsiooni saagis ja p-aminofenüüleetamiini (6) tarbimine ei saa oluliselt parandada tootlikkust rohkem kui 5eq.

Leelismetallid on tertsiaarne amiin, püridiin, DMAP, 1,8-diasabitsüül-11-süsinik-7-aleen, naatriumkarbonaat, naatriumbikarbonaat, koirotsool või saleratus.

Lahusti on eeter, propüüleeter, isopropüüleeter, butüüleeter, isoamüüloksiid, heksüüleeter, etüülvinüüleeter, butüülvinüüleeter, metüülfenoksiid, fenüüleeter, butüülfenülaat, amüülrühma fenüüleeter, etüülbensüüleeter, dibensüüleeter, dioksan, trioksaan, tetrahüdrofuraan (THF), glükooldimetüüleeter, etüleenglükooli dietüüleeter, etüleenglükooli dibutüüleeter, N, dimetüülformamiid, N, N-dietüülformamiid, dimetüülsulfoksiid (DMSO), atsetonitriil, metüülformiaat, etüülformiaat, propüülformiaat, butüülformiaat, tetüülformiaat, pentüülformiaat, metüülatsetaat, etüülatsetaat, propüülatsetaat, butüülatsetaat, isobutüülatsetaat, pentüülatsetaat, metüülpropionaat, etüülpropionaat, propüülpropionaat, butüülpropionaat, isobutüülpropionaat, amüülpropionaat, metüleendikloriid, kloroform, tetrakoolfeniksiin, monokloroetaan või 1,2-etüleendikloriid.

Seadmed ja klaastooted.

• 150 ml ja 100 ml pirnikujulised kolvid;
• 500 ml suletud terasreaktor [võib kasutada paksu klaasist seintega šampanjapudelit];
• magnetiline segisti koos soojendajaga;
• ~10 L lämmastiku (N2) või argonn (Ar) õhupall (1 atm);
• Retordi statiiv ja klamber seadme kinnitamiseks;
• Flash-kromatograafia komplekt;
• Rotovap masin;
• Buchneri kolb ja lehter [väikeste koguste puhul võib kasutada Schott'i filtrit];
• tagasivoolukondensaator;
• Klaasvarda ja spaatel;
• Vaakumallikas;
• 100 ml x3; 50 ml x2 keeduklaasid;
• Dewari vann;
• Tahke CO2 (kuivjää);
• Saatevann;
• 250 ml x2 Erlenmeyeri kolvid;
• Klaasvarda ja spaatel;
• Laboratooriumitermomeeter (-50 °C kuni 200 °C) koos kolbide adapteriga;
• 500 ml eraldussahtel;
• 100 ml tilgutuslehtri.

Reaktiivid.

• Diisopropüülamiin 3,30 ml, 24 mmol (2);
• Tetrahüdrofuraan (THF) 120 ml veevaba;
• n-butüülliitium 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• Bensüültsüaniid 1,17 g, 10 mmol (1);
• etanool 1,06 g, 24 mmol (3);
• Metüülsulfonüülkloriid 2,74 g, 24 mmol (4);
• Destilleeritud vesi, 121 ml;
• Etüleendikloriid (CH2Cl2) 400 ml;
• Naatriumkloriidi vesilahus (NaCl) ~200 ml;
• Naatriumsulfaat (Na2SO4) või magneesiumsulfaat (MgSO4);
• Tetrahüdrofuraan (THF) 100 ml;
• Trietüülamiin (Et3N) 17,6 ml, 145 mmol;
• p-Aminofenüüleetamiin (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• etanool (EtOH) 10 ml;
• Väävelhape 3 mL (H2SO4) conc,
• kaaliumkarbonaadi (K2CO3) vesilahus;
• Etüülatsetaat (AcOEt) 50 ml.

1-(p-Aminofenetüül)-4-fenüülpiperidiin-4-karboksüülhappe etüülester:
Keemistemperatuur: 491,5±45,0 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 83 °C;
Molekulmass: 352,47 g/mool;
Tihedus: 1,1±0,1 g/ml;
CASi number: 144-14-9.

Menetlus

Metüülsulfoonhappe-3-tsüanorühma-3-fenüülpenta-diester (5)

Diisopropüülamiin (3,30 ml, 24 mmol) (2) lahustati 20 ml veevabast tetrahüdrofuraanist (THF) 150 ml pirnikujulises kolvis, jahutati inertses atmosfääris (Ar või N2) -30 °C juures, lisati tilguti 2,4 mol/L n-butüülliitiumi (10 ml, 24 mmol), reageerib 0.5 h; lisati bensüültsüaniidi (1,17 g, 10 mmol) (1), jätkatakse segamist 0,5 h; tilguti etanool (1,06 g, 24 mmol) (3), reaktsiooniaeg 0,5 h; tilguti metüülsulfonüülkloriid (2,74 g, 24 mmol) (4 ), jätkatakse segamist 0,5 h; lisati metüülsulfonüülkloriid (2,74 g, 24 mmol) (4) , reaktsioon 0,5 h, jätkatakse segamist.5 h; aeglaselt tõuseb 0 °C reaktsioon 1 h, lisatakse 1 ml vett reaktsiooni lõpetamine; tetrahüdrofuraani (THF) 50 mL metüleendikloriidi ja 20 mL vett lisati ja ekstrakt, vesifaas ekstraheeriti uuesti 50 mL metüleendikloriidiga; orgaanilised faasid ühendatakse, pestakse soolveega, kuivatatakse veevaba naatriumsulfaadiga, filtreeritakse ja saadakse valge tahke aine eraldi, saagis 65% pärast kontsentreerimist läbi silikageeli kolonnikromatograafia.

Piperidiini vaheprodukt (7) ja piperidiini kõrvalsaadus (8)
Sulfonaat (5) (10,6 g, 29,4 mmol) lahustatakse 100 ml THFis, lisatakse Et3N (17,6 ml, 145 mmol) ja p-aminofenüüleetamiin (6) (12,0 g, 88 mmol), lisatakse Et3N (17,6 mL, 145 mmol) ja p-aminofenüüleetamiin (6) (12,0 g, 88 mmol).2 mmol), soojendatakse suletud reaktoris 20 h reaktsiooni 120 °C-ni; reaktsioon peatatakse, jahutatakse toatemperatuurini, lahusti aurutatakse, lisatakse 200 ml metüleendikloriidi (CH2Cl2) ja 100 ml vett, segu ekstraheeritakse, vesifaas ekstraheeritakse uuesti 100 ml metüleendikloriidiga; orgaanilised faasid liidetakse, pestakse soolveega, kuivatatakse veevaba naatriumsulfaadiga, filtreeritakse ja eraldatakse, et saada piperidiini (7) 38. 20 g, saagis 91,5 % pärast kontsentreerimist läbi silikageelkolonni kromatograafia; teine toode (8) 80,42 g.

1-(p-Aminofenetüül)-4-fenüülpiperidiin-4-karboksüülhappe etüülester (Anileridiin) (9)
Piperidiin (7) (1,98 g, 6,5 mmol) lahustatakse 10 mL etanoolis, jahutatakse 0 °C-ni, lisatakse tilguti 3 mL H2SO4 conc., segatakse reaktsiooni 0.5 h 100 ml pirnikujulises kolvis; soojendatakse reaktsiooni tagasivoolukondensaatoriga, reaktsioon 10 h; langetatakse toatemperatuurini, reaktsioonilahus valatakse külma K2CO3 vesilahusesse, kuni pH 10, ekstraheeritakse 100 ml etüülatsetaadiga ja veel 50 mL üks kord; orgaanilised faasid ühendatakse, pestakse soolveega, kuivatatakse veevaba naatriumsulfaadiga, filtreeritakse ja eraldatakse, et saada anileridiini 41,85 g (9), saagis 80,6% pärast kontsentreerimist läbi silikageeli kolonnkromatograafia.

 

[1thejew1]

See on kuld, kui ma saan tagasi minu arvuti ill tuleb tulla jagada mõned minu info Mul on tuhandeid patente ja videod raamatuid jne ilmselt üks suurimaid repos kuid palju see on ainult pooleldi sorteeritud kahjuks