Küsimusele vastamiseks peame määratlema mõned retseptoridünaamika ja vastavad mõjud.
On kindlaks tehtud, et pärast klassikaliste psühhedeelikumide ühekordset manustamist toimub 5-HT2a retseptorite massiline ja pikaajaline desensibiliseerimine, mis viib tachüfülaktika nähtuseni - mõju avaldumise märgatav vähenemine, kui ravimit uuesti manustatakse. See ei tundu siiski olevat piisavalt spetsiifiline, kuna on ka teisi aineid, mis põhjustavad retseptorite massilist desensibiliseerimist/internatsionaliseerimist (nt, CB1 agonistid).
Tähelepanu keskendub farmakodünaamikale: klassikalised psühhedeelsed ained mõjutavad serotonergilist süsteemi, mis omakorda reguleerib nii toonilist kui ka faasilist dopamiinergiliste neuronite tühjenemisviisi ventraalses kaanepiirkonnas, samuti moduleerib dopamiini sünapside toimimist kõrvalolevas tuumas.
On tõestatud, et kui serotoniini tagasihaarde omadusele lisada "dopamiini tagasihaarde inhibeerimise" omadus, siis väheneb sõltuvust tekitav potentsiaal ja kuritarvitamise potentsiaal mitu korda. Ma arvan, et see on üsna kasulik tähelepanek nii praktiseerivate sõltlaste kui ka ravimite väljatöötamisega tegelevate inimeste jaoks. Üllataval kombel ei mainita üheski keemilise sõltuvuse ravijuhendis SSRI-de või serotoniini vabastajate kasutamist, ja see on kahju.
Edasi liikudes. Nagu me teame, on erinevatel serotoniini retseptori alatüüpidel erinev mõju dopamiini tasemele nAcc-s (külgnevas tuumas) ja seetõttu on neil erinev mõju uimastite otsimise käitumisele ja selle tugevdavatele omadustele.
5-HT2a suurendab dopamiini vabanemist ja suurendab psühhoaktiivse aine sõltuvust. Arvestades eespool nimetatud asjaolu, on võimalik sõltuvust ennetada kas eelnevalt (vähendades 5-HT2a retseptori tihedust, nt antipsühhootikumiga) või blokeerida retseptorit või peatada retseptori enda/intrinsiline aktiivsus, kasutades pöördagonisti nagu eplivanseriin. See on väga oluline ja peen punkt. Narkootikumide sõltuvuse häirimise mehhanisme uuritakse endiselt, selle vältimiseks ei ole ideaalseid lähenemisviise. Kuid 5-HT2a võib tegelikult olla kaasatud. Katanseriini võtmine vähendab oluliselt taastumise kiirust (provotseerib teatud tingimustel kokkuvarisemist), nagu alkohoolik murdub alkoholipudeli näol.
5-HT2b. Selle retseptori kohta on vähe andmeid, veel vähem selle selektiivse aktiveerimise kohta. On tõsi, et on olemas üks ühend, 6-APB, mis on empatogeen, mille mõju on sarnane MDMA omaga. Selle afiinsus 5-HT2b suhtes on 100 korda suurem kui 5-HT2a ja 5-HT2c suhtes. Bluelight.org ja erowid.org aruannete kohaselt ei ole täheldatud erilist iha või füüsilist sõltuvust sellest.
Lõpuks, uimastivastase programmi peakülaline, 5-HT2c! Selle retseptori selektiivsed agonistid vähendavad iha, enesevigastust ja muid sõltuvust tekitavate ainete mõjusid ning turul on juba sellised kangelased - lorcaserin.
Sellel anorektilisel ravimil on võimas sõltuvusevastane potentsiaal ja boonus on see, et see lihtsustab psy-trance'i tapeetide visualiseerimist
5-HT2c, aktiveerides GABAergilisi interneuroneid VTA-s, pärsib DA-neuronite tulistamist, kõik piisavalt proosaline, kuid see ei ole veel kõik. Isegi kui dopamiin jõuab nAcc-i, inhibeerib 5-HT2c retseptor seal rakusisese signalisatsiooni kaudu DARPP-32 fosforüülimist, ja see on väga oluline aspekt rakusisese ümberkorraldamise puhul sõltuvuses. Kahjuks või õnneks ei lange dopamiin dorsaalses striatumis 5-HT2c aktiveerimisest.
Meie põhiline nAcc-VTA tugevdamisahel on oma feedforward. See koosneb nn keskmistest spiking-neuronitest, mis saadavad oma GABAergilised "telgitagused" tagasi VTA DA-neuronitele. 5-HT2c aktiveerib neid, kuid D1 retseptor blokeerib neid. Järeldus on lihtne: kui stimulandid suurendavad dopamiini taset nAcc-s, siis häirivad / katkestavad / kahjustavad nad negatiivse tagasiside ahelat, suurendades seeläbi oluliselt rakulise õppimise potentsiaali. Lubage mul meenutada biokütjatele, et super-nootroopikumid asuvad nihkunud D1 retseptori agonistide tasandil, mida on siiski palju teistes õppimise võtmealadel, näiteks hipokampuses.
Teine psühhostimulantide ja 5-HT2c agonistide elektrofüsioloogiline eelpunkt on rakkude erutatavuse muutus mõju kaudu kaaliumikanalitele K.v1.x
Mis on vastus tänasele küsimusele?
Klassikalistel psühhedeelikumitel on küll sõltuvust tekitavuse vastased omadused, kuid kuidas on lood selektiivsete 5-HT2a agonistidega - mõelge ise.