Karfentaniili süntees
"Näiteks karfentaniil on ligikaudu 4000 korda tugevam kui heroiin ja tal on äärmiselt soodne terapeutiline indeks [...]. Seega võib kahe keemiku lihtsa nädalase tööga saada 1 (ühe) kilogrammi karfentaniili, mis oleks võrdne nelja tonni puhta heroiini kogusega"
102 osa fenetüülpiperidoon-4, 47 osa aniliini ja 370 osa äädikhappe segule lisatakse tilkhaaval 36 osa KCNi lahust 100 osa vees temperatuuril 35-45 °C (eksotermiline reaktsioon). Pärast täielikku lisamist eemaldatakse jahutusvann ja kogu reaktsiooni segatakse 20 tundi toatemperatuuril. Reaktsioonisegu valatakse 650 osa ammooniumhüdroksiidi ja lisatakse 500 osa purustatud jääd. Segu ekstraheeritakse kloroformiga. Orgaaniline ekstrakt kuivatati kaaliumkarbonaadi kohal, filtreeriti ja aurustati. Resudie (tahke aine) tiitritakse diisopropüleetris (DIPE). Pärast hoidmist temperatuuril RT saadakse 4-anilino-4-tsüano-1-(2-fenüületüül)-piperidiin (I); mp 120-121°C.
4500 osale konts. H2SO4 lisatakse portsjonite kaupa 710 osa (I), hoides T alla 25 C. Pärast lõpetamist jätkatakse segamist üleöö temperatuuril RT. Reaktsioonisegu valatakse 10 000 osa purustatud jää ja 3600 osa ammooniumhüdroksiidi segule. Toode ekstraheeriti kloroformiga, ekstrakt kuivatati, filtreeriti ja aurustati. Jääki segatakse 140 osas DIPE-s, jahutatakse, toode filtreeritakse ja kuivatatakse, saades 4-(fenüülamino)-1-(2-fenüületüül)-4-piperidiinkarboksamiidi (II), mp 182,5 °C.
105 osa (II), 53,7 osa KOH ja 275 osa etüleenglükooli segu segatakse ja lastakse 20 tundi tagasilöögis. Pärast jahutamist valatakse RM peale 1000 osa vett ja kogu segu filtreeritakse. Filtraat hapestatakse tugevalt HCl lahusega, kuni moodustunud sade läheb lahusesse. Seejärel leelustatakse lahus tugevalt conc NaOH lahusega (eksotermiline rxn) ja filtreeritakse kuumalt. naatriumsoolal lastakse filtraadist välja kristalliseeruda. See filtreeritakse ja kristalliseerub uuesti veest, saades 4-(fenüülamino)-1-(2-fenüületüül)-4-piperidiinkarboksüülhappe naatriumsoola (III), mp >300°C (dek).
62,3 osa (III) lahust 340 osas HMPA-s (heksametüülfosforitriamiid, võib asendada DMSOga) segatakse ja kuumutatakse 100°C-ni. Pärast jahutamist 10°C-ni lisatakse tilkhaaval 28,4 osa jodometaani (kergelt eksotermiline reaktsioon). Pärast lõpetamist jätkatakse segamist 24 tundi temperatuuril RT. Seejärel valatakse reaktsioonisegu veega (800 osa) ja toode ekstraheeritakse tolueeniga. Ekstrakti pestakse veega, kuivatatakse, filtreeritakse ja aurustatakse. Õline jääk tahkestub triitrimisel DIPA-s, saades metüül 4-(fenüülamino)- 1-(2-fenetüül)-4-piperidiinkarboksülaati (IV), mp 94,9 C.
33,8 osa (IV) ja 100 osa propioonanhüdriidi segu segatakse ja lastakse 6,5 tundi tagasilöögis. Reaktsioonisegul lastakse üleöö segades jahtuda temperatuurini RT ja valatakse jääveele. Toode ekstraheeritakse tolueeniga, ekstrakti pestakse veega, kuivatatakse, filtreeritakse ja aurustatakse. Jääk muundatakse tsitraadisoolaks IPA-s ja dietüüleetris. Õline sool triitritakse IPA ja eetri segus, tahke toode filtreeritakse ja rekristallitakse kaks korda esmalt IPAst, seejärel atsetoonist, kuivatatakse vaakumis 100 C juures, saades karfentaniiltsitraati, mp 151-154 °C. Seejuures saadakse karfentaniiltsitraat, mp 151-154 °C. Oksalaatsoola ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, see tähendab, et 100 kg kehakaalu kohta on vaja ainult 0,06 mg.
Teadmiseks, 3-metüülfentanüüli (ED50=0,00058 mg/kg i.v.) kohta vaata on süntees J. Med. Chem. vol 17, nr. 10, lk. 1047 (1974).
127 g (0,625 mol) 1-(beeta-fenetüül)-4-piperidooni ja 87,1 g (0,935 mol) aniliini segatud lahusele 635 ml jäääädikhappe lahuses lisati aeglaselt 60,5 g (0,929 mol) kaaliumtsüaniidi lahust 181 ml vees 25°-30°C juures. Pärast 45 tundi toatemperatuuril segamist valati reaktsioonisegu 900 g jää ja 1610 ml kontsentreeritud ammooniumhüdroksiidi segusse, segades kaks tundi, mille jooksul sadestus välja pruun tahke aine. Tahke aine filtreeriti ja pesti veega. Ümberkristallisatsioon isopropanoolist andis kokku 125 g (saagis 66%) toodet 1-(beeta-fenetüül)- 4-((N-fenüülamino)-4-piperidiinkarbonitriil, pruunide kristallidena, m.p. 119°-120°C.
Sipelghapet (600 mL) lisati 600 mL äädikhappeanhüdriidile sellises koguses, et segu temperatuur ei ületaks 42°C. Sellele lahusele lisati 119 g (0,39 mooli) 1-(beeta-fenetüül)- 4-(N-fenüülamino)-4-piperidiinkarbonitriili 5-10°C juures segades. Pärast toatemperatuuril seismist üle öö valati reaktsioonisegu jäävee sisse ja leelestati lahjendatud naatriumhüdroksiidi lahusega pH-ni 7,4, mille käigus sadestus välja pruunikas tahke aine. Tahke aine filtreeriti ja pesti veega. Ümberkristallisatsioon metanoolist andis 100,4 g (saagis 77,3%) 1-(beeta-fenetüül)-4-(N-formüül-N-fenüülamino)-piperidiinkarbonitriili valgeid kristalle, m.p. 136-138°C.
100 g (0,30 mol) 1-(beeta-fenetüül)-4-(N-formüül-N-fenüülamino)-piperidiinkarbonitriili m 1,0 l veevaba metanooli suspensioonile lisati aeglaselt 670 g (18,4 mol) vesinikkloriidi lahust 2,0 l veevabast metanoolist temperatuuril 3-10 °C. Seejuures lisati 100 g (0,30 mol) 1-(beeta-fenetüül)-4-(N-formüül-N-fenüülamino)-piperidiinkarbonitriili m 1,0 l veevaba metanooli. Saadud kollast lahust refluksiti kaks tundi ja seejärel lastakse metanoolil destilleeruda, kuni järgmise kolme tunni jooksul kogutakse 1,7 l metanooli. Selle aja jooksul sadestus välja valge tahke aine. Reaktsioonisegu jahutati ja filtreeriti, saades 79 g (saagis 64,2%) toodet, metüül-1-(beeta-fenetüül)-4-(N-fenüülamino)-4-piperidiinimidaatdihüdrokloriidi valge tahke aine, m.p. 196-198°C (dek.).
79 g (0,19 mooli) metüül 1-(beeta-fenetüül)-4-(N-fenüülamino)-piperidiinimidaatdihüdrokloriidi suspensioon 675 ml vees leeliselisus muudeti lahjendatud naatriumhüdroksiidi lahusega pH-ni 9. Selle suspensiooni puhul kasutati lahjendatud naatriumhüdroksiidi lahust. Tahke aine filtreeriti ja pesti veega. Tahke aine kuivatati vaakumeksikaatoris, et saada 61,5 g (saagis 98,8%) toodet 1-(beeta-fenetüül)-4-(fenüülamino)-piperidiinkarboksamiidi valge tahke aine m.p. 181-183°.
28,4 g (0,088 mooli) 1-(beeta-fenetüül)-4-(N-fenüülamino)-4-piperidiinkarboksamiidi ja 17 g kaaliumhüdroksiidi lahust 114 ml etüleenglükooliga lasti 3 tundi tagasilöögis. Reaktsioonisegu valati 228 ml jäävee sisse ja muudeti kontsentreeritud soolhappega happeliseks kuni pH-ni 6-6,5, mille käigus sadestus välja pruunikas tahke aine. Tahke aine filtreeriti ja pesti külma veega. Tahke aine suspenseeriti benseenis ja vesi eemaldati aseotroopse destillatsiooni teel. Segu jahutati ja filtreeriti, saades 28 g (saagis 98,3%) toodet 1-(beeta-fenetüül)-(N-fenüülamino)-piperidiinkarboksüülhapet valge tahke aine kujul, m.p. 254-255°C (dets).
25,6 g (0,079 mooli) 1-(beeta-fenetüül)-4-(N-fenüülamino)-4-piperidiinkarboksüülhappe segatud suspensioonile 95 ml veevabast metanoolist lisati aeglaselt kontsentreeritud väävelhapet (12 ml). Saadud lahust refluksiti kokku 73 tundi. Reaktsioonisegu jahutati ja valati 1 l jäävette, mille peale sadestus välja kummist pruun tahke aine. Segu muudeti lahjendatud naatriumhüdroksiidi lahusega pH-ni 7,4 ja ekstraheeriti metüleenkloriidiga. Ekstraktid kuivatati magneesiumsulfaadi kohal ja aurustati, et saada 21 g toorprodukti, mis kristalliseeriti ümber N-heksaanist, et saada 19,0 g (71,1% saagis) soovitud toodet, metüül 1-(beeta-fenetüül)-4-(N-fenüülamino)-4-piperidiinkarboksülaati, valgete kristallidena, m.p. 92-93°C.
10,0 g (0,03 mol) metüül 1-(beeta-fenetüül)-(N-fenüülamino)-piperidiinkarboksülaadi ja 100 g (0,77 mol) propioonanhüdriidi segu kuumutati 6 tundi tagasilöögis. Seejärel eemaldati suurem osa propioonanhüdriidist destilleerimise teel vähendatud rõhu all. Jääk solgiti umbes 100 ml jäävees ja leelestati ammooniumhüdroksiidiga pH-ni 8. Seejärel leotati jääk umbes 100 mL jäävees. Segu ekstraheeriti kloroformiga ning ekstraktid kuivatati magneesiumsulfaadi kohal ja aurustati vähendatud rõhu all. Jääk, mis kaalus umbes 12 g, lahustati 50 ml isopropanoolis ja töödeldi 3,8 g (0,03 mooli) oksaalhappe lahusega, mis oli lahustatud 50 ml isopropanoolis. Toote lasksime toatemperatuuril üleöö välja kristalliseeruda. Filtreerimisel ja kuivatamisel saadi 12,2 g (saagis 85%) karfentaniiloksalaati ehk 1-(beeta-fenetüül)-(N-propionüül-N-fenüülamino)-4-piperidiinkarboksülaatoksalaati, m.p. 183-185°C.
