Koolist mäletavad kõik: ained koosnevad molekulidest, molekulid koosnevad aatomitest. Kui koostis on sama, siis on ka aine sama. Kuid asjad on keerulisemad: kahest sama koostisega molekulist võib üks olla vajalik ravim ja teine ohtlik mürk.
Täna uurime, miks molekuli peegelpilt toimib erinevalt, miks astronautidele kirjutatakse iga päev amfetamiini, kuidas ketamiini "peegelversioonid" teevad sellest antidepressandi või uinutit ja mis on "talidomiidi tragöödia".
Kas olete kunagi peeglist vaadates mõelnud, mis juhtuks, kui teid ja teid peeglist ühendataks ja võrreldaks? Tundub, et te mõlemad oleksite ühesugused - kaks kätt, kaks jalga... aga peegelduksite horisontaalselt. Näiteks sinu reaalse vasakul reiel olev mära liiguks sinu peegelpildi paremale reiele.
Olukord on hüpoteetiline, aga see kõlab nagu mingi halva tripi kirjeldus. Kuidkeemiamaailmas on ülalkirjeldatud fantaasia tavaline, omades samas üsna olulist tähendust keemiliste ühendite omaduste kohta.
Täna uurime, miks molekuli peegelpilt toimib erinevalt, miks astronautidele kirjutatakse iga päev amfetamiini, kuidas ketamiini "peegelversioonid" teevad sellest antidepressandi või uinutit ja mis on "talidomiidi tragöödia".
Kas olete kunagi peeglist vaadates mõelnud, mis juhtuks, kui teid ja teid peeglist ühendataks ja võrreldaks? Tundub, et te mõlemad oleksite ühesugused - kaks kätt, kaks jalga... aga peegelduksite horisontaalselt. Näiteks sinu reaalse vasakul reiel olev mära liiguks sinu peegelpildi paremale reiele.
Olukord on hüpoteetiline, aga see kõlab nagu mingi halva tripi kirjeldus. Kuidkeemiamaailmas on ülalkirjeldatud fantaasia tavaline, omades samas üsna olulist tähendust keemiliste ühendite omaduste kohta.
Mis on "peegel" ained?
"Peegel" aineid nimetatakse optilisteks isomeerideks. See termin ei ole muide kõige õnnestunum, sest see kirjeldab ainult valguse polarisatsiooni pöörlemist, kui see läbib sama aine erinevate optiliste isomeeride lahuseid. Laiemalt kasutatavam termin on enantiomeerid .Seda mõistet illustreerib kõige paremini pilt.
Keemias võtab ühend ainult ühe konfiguratsiooni, energeetiliselt soodsaima, mis tuleneb aatomite elektronkesta koostoimest. Antud juhul on kolmekandiline püramiid (tetraeeder) selline keskse süsinikuaatomiga seotud aatomite omavahelise paigutuse soodne konfiguratsioon. Ja selle "nurkade" paigutus võib olla kas nagu vasakpoolne või nagu parempoolne ja neid "peegeldusi" ei saa kombineerida, ükskõik kuidas neid ka ei keerutaks.
Muide, keemikud ei mõtle sellele eriti ja nimetavad optilisi isomeere nii - vasakpoolsed (L-isomeerid) ja parempoolsed (D-isomeerid).
See võib tunduda järjekordse füüsika või keemia ja nende kolmekorruseliste võrrandite segadusena, kuid sugugi mitte: mingi ime läbi (tegelikult termodünaamika) selgub, et me kõik koosneme L-konformatsiooniga aminohapetest ja D-konformatsiooniga süsivesikutest!
View attachment VoA0C6kGDy.jpeg"Peegel" aineid nimetatakse optilisteks isomeerideks. See termin ei ole muide kõige õnnestunum, sest see kirjeldab ainult valguse polarisatsiooni pöörlemist, kui see läbib sama aine erinevate optiliste isomeeride lahuseid. Laiemalt kasutatavam termin on enantiomeerid .Seda mõistet illustreerib kõige paremini pilt.
Keemias võtab ühend ainult ühe konfiguratsiooni, energeetiliselt soodsaima, mis tuleneb aatomite elektronkesta koostoimest. Antud juhul on kolmekandiline püramiid (tetraeeder) selline keskse süsinikuaatomiga seotud aatomite omavahelise paigutuse soodne konfiguratsioon. Ja selle "nurkade" paigutus võib olla kas nagu vasakpoolne või nagu parempoolne ja neid "peegeldusi" ei saa kombineerida, ükskõik kuidas neid ka ei keerutaks.
Muide, keemikud ei mõtle sellele eriti ja nimetavad optilisi isomeere nii - vasakpoolsed (L-isomeerid) ja parempoolsed (D-isomeerid).
See võib tunduda järjekordse füüsika või keemia ja nende kolmekorruseliste võrrandite segadusena, kuid sugugi mitte: mingi ime läbi (tegelikult termodünaamika) selgub, et me kõik koosneme L-konformatsiooniga aminohapetest ja D-konformatsiooniga süsivesikutest!
Muidugi on sellest reeglist ka erandeid: D-aminohappeid leidub looduses küll, kuid neid on vähe, neil on väga spetsiifilised omadused (nt, ainevahetuse reguleerimine mõnes bakteris) ja nad ei sisaldu valkudes.
Milleri kuulsas eksperimendis, mis jäljendas iidse Maa tingimusi ja nn abioogeneesi etappi - orgaaniliste ühendite moodustumist anorgaanilistest ainetest, oli väljundiks L- ja D-aminohapete võrdne segu.
On mitmeid hüpoteese, mis seletavad L-vormide ülekaalu (näiteks, et "noore" Päikese kiirgus oli osaliselt polariseeritud ja absorbeeris D-aminohappeid koos nende hilisema hävitamisega), kuid praegu on nad vähe edu saavutanud selle selgitamisel, miks varajased algorganismid ikkagi "valisid" L-aminohappeid enesereprodutseerimiseks.
Ühes on aga kõik teadlased ühel meelel: "homokiraliteedi" nähtus, st ainult L- või D-aminohapete kasutamine, on üks valgumolekulide stabiilsuse võtmepunkte.
Huvitaval kombel ei suuda meie organism seedida D-aminohappeid ja L-süsivesikuid.See tore fakt viis biokeemiatöötajad väga sadistliku vaimse eksperimendi juurde, mida tuntakse kui "peegelmaailma".
Kujutage ette, et olete planeedil, mis on identne Maaga, kuid kus aminohapete ja süsivesikute kiraalsus on ümberpööratud. Te sureksite nälga (ja võib-olla ka mürgitusse) isegi siis, kui teil oleks rohkesti kergesti seeditavat toitu.
Milleri kuulsas eksperimendis, mis jäljendas iidse Maa tingimusi ja nn abioogeneesi etappi - orgaaniliste ühendite moodustumist anorgaanilistest ainetest, oli väljundiks L- ja D-aminohapete võrdne segu.
On mitmeid hüpoteese, mis seletavad L-vormide ülekaalu (näiteks, et "noore" Päikese kiirgus oli osaliselt polariseeritud ja absorbeeris D-aminohappeid koos nende hilisema hävitamisega), kuid praegu on nad vähe edu saavutanud selle selgitamisel, miks varajased algorganismid ikkagi "valisid" L-aminohappeid enesereprodutseerimiseks.
Ühes on aga kõik teadlased ühel meelel: "homokiraliteedi" nähtus, st ainult L- või D-aminohapete kasutamine, on üks valgumolekulide stabiilsuse võtmepunkte.
Huvitaval kombel ei suuda meie organism seedida D-aminohappeid ja L-süsivesikuid.See tore fakt viis biokeemiatöötajad väga sadistliku vaimse eksperimendi juurde, mida tuntakse kui "peegelmaailma".
Kujutage ette, et olete planeedil, mis on identne Maaga, kuid kus aminohapete ja süsivesikute kiraalsus on ümberpööratud. Te sureksite nälga (ja võib-olla ka mürgitusse) isegi siis, kui teil oleks rohkesti kergesti seeditavat toitu.
Amfetamiini vennad
Tõuseme veidi biokeemia sügavustest kõrgemale ja vaatame, kuidas kiraalsus mõjutab meie igapäevaelu. Võtame näiteks sellise tuntud uimasti nagu amfetamiin. See on FDA (Food and Drugs Administration) poolt heaks kiidetud ja seda müüakse kaubamärgi Adderall all narkolepsia raviks.
Sellel on kaks enantiomeeri, L-amfetamiin (levoamfetamiin) ja D-amfetamiin (dekstroamfetamiin ehk deksedriin).
Klassikalise sünteesimeetodiga on tulemuseks nn. ratsemaat, L- ja D-enantiomeeride segu ligikaudu võrdsetes proportsioonides. On olemas ka "stereoselektiivse" sünteesi meetodid, mis võimaldavad saada selektiivselt ühte enantiomeeridest.
Levoamfetamiini ja deksedriini bioloogiliste omaduste osas on erinevused üsna olulised - levoamfetamiinil on raskusi BBB (vere-aju barjäär, spetsialiseerunud rakkude ja valkude süsteem, mis "filtreerib" ajukoes olevaid keemilisi aineid) ületamisel ja tal on peamiselt perifeerne mõju - vererõhu tõus, südame löögisageduse tõus.
Samas kui D-enantiomeeril on peamiselt kesknärvisüsteemi mõju: see on dopamiini vabanemisel rohkem kui neli korda tõhusam kui L-isomeer.
Tõuseme veidi biokeemia sügavustest kõrgemale ja vaatame, kuidas kiraalsus mõjutab meie igapäevaelu. Võtame näiteks sellise tuntud uimasti nagu amfetamiin. See on FDA (Food and Drugs Administration) poolt heaks kiidetud ja seda müüakse kaubamärgi Adderall all narkolepsia raviks.
Sellel on kaks enantiomeeri, L-amfetamiin (levoamfetamiin) ja D-amfetamiin (dekstroamfetamiin ehk deksedriin).
Klassikalise sünteesimeetodiga on tulemuseks nn. ratsemaat, L- ja D-enantiomeeride segu ligikaudu võrdsetes proportsioonides. On olemas ka "stereoselektiivse" sünteesi meetodid, mis võimaldavad saada selektiivselt ühte enantiomeeridest.
Levoamfetamiini ja deksedriini bioloogiliste omaduste osas on erinevused üsna olulised - levoamfetamiinil on raskusi BBB (vere-aju barjäär, spetsialiseerunud rakkude ja valkude süsteem, mis "filtreerib" ajukoes olevaid keemilisi aineid) ületamisel ja tal on peamiselt perifeerne mõju - vererõhu tõus, südame löögisageduse tõus.
Samas kui D-enantiomeeril on peamiselt kesknärvisüsteemi mõju: see on dopamiini vabanemisel rohkem kui neli korda tõhusam kui L-isomeer.
Miks see siis nii on? Üks biokeemia põhireegleid on, et substraat peab sobima ensüümile nagu võti lukule.Sama reegel kehtib ka farmakoloogias: raviaine peab olema oma sihtmärgi suhtes struktuuriliselt afiinne.
Kuna sihtvalgu "sidumiskoht" ei tunne kogu molekuli struktuuri, vaid ainult üksikute aatomite paigutust, ja selle alusel valgumolekul kas peatab oma töö või aktiveerub, võib väike erinevus ühe või kahe aatomi ruumilises asendis mängida suurt rolli.
Kui te vaatate tähelepanelikult erinevate amfetamiini enantiomeeride lahtist struktuuri, siis näete aatomite erinevust ruumilises asendis (sinine on lämmastiku aatom). Ja see on võtmekoht seondumisel valkudega, näiteks sama dopamiini transporteriga (DAT).
Kuna sihtvalgu "sidumiskoht" ei tunne kogu molekuli struktuuri, vaid ainult üksikute aatomite paigutust, ja selle alusel valgumolekul kas peatab oma töö või aktiveerub, võib väike erinevus ühe või kahe aatomi ruumilises asendis mängida suurt rolli.
Kui te vaatate tähelepanelikult erinevate amfetamiini enantiomeeride lahtist struktuuri, siis näete aatomite erinevust ruumilises asendis (sinine on lämmastiku aatom). Ja see on võtmekoht seondumisel valkudega, näiteks sama dopamiini transporteriga (DAT).
Lõbus fakt: Dexedriini kasutati kosmosemeditsiinis ja Ameerika astronautide lendudel. Näete, et rõhu ja hemodünaamikaga mängimine null gravitatsioonis, kus kehavedelikud jaotuvad aktiivselt ümber, on üsna ohtlik.Aga meil on ju vaja midagi, et astronaudid oleksid toonuses, eks ole?
Siin on astronautide esmaabikomplekti koostis - nagu näeteveerus"Stowed/Used", meeldis Kuu-uurijatele segada deksedriini ja skopolamiini.
See segu oli väidetavalt äärmiselt tõhus iivelduse raviks. Oli ka määrus, mis nõudis, et astronaudid võtaksid orbiidilt laskumisel 10 mg deksedriini.
Siin on astronautide esmaabikomplekti koostis - nagu näeteveerus"Stowed/Used", meeldis Kuu-uurijatele segada deksedriini ja skopolamiini.
See segu oli väidetavalt äärmiselt tõhus iivelduse raviks. Oli ka määrus, mis nõudis, et astronaudid võtaksid orbiidilt laskumisel 10 mg deksedriini.
Nüansseeritud ohutu rahustava ravimi
Erinevate enantiomeeride kasutamise ajaloos ja farmakoloogias on lisaks amfetamiini lõbusale Kuu vallutamisele olnud ka mõned väga tumedad leheküljed, näiteks talidomiid.
On teada, et naised muutuvad raseduse ajal "tinglikult terveks" suure "hormonaalse tormi" tõttu, mis väljendub unetuse, iivelduse, rahutuse ja kummaliste maitse-eelistuste, näiteks moosi- ja singivõileiva nõudmise kujul kell 1 öösel. 1950ndate lõpus pöörasid arstid oma tähelepanu üha populaarsemaks muutuvale talidomiidile, ohutule rahustile, millel ei olnud tõsiseid kõrvalmõjusid.
Jah, see leevendas küll ärevust ja kummalisi käitumishäireid, kuid siin ongi see vinge - seda ei olnud varem raseduse puhul kasutatud, isegi mitte rottidel.
Vaid 2-3 aastat pärast selle kasutuselevõttu üllatasid arstid, et sündis suur hulk igasuguste väärarengutega lapsi: mõnel polnud jalgu, mõnel käsi ja mõni sündis üldse ilma ajuta (sõna otseses mõttes). Nad hakkasid uurima retseptiravimite ajalugu raseduse ajal ja leidsid talidomiidi.
Erinevate enantiomeeride kasutamise ajaloos ja farmakoloogias on lisaks amfetamiini lõbusale Kuu vallutamisele olnud ka mõned väga tumedad leheküljed, näiteks talidomiid.
On teada, et naised muutuvad raseduse ajal "tinglikult terveks" suure "hormonaalse tormi" tõttu, mis väljendub unetuse, iivelduse, rahutuse ja kummaliste maitse-eelistuste, näiteks moosi- ja singivõileiva nõudmise kujul kell 1 öösel. 1950ndate lõpus pöörasid arstid oma tähelepanu üha populaarsemaks muutuvale talidomiidile, ohutule rahustile, millel ei olnud tõsiseid kõrvalmõjusid.
Jah, see leevendas küll ärevust ja kummalisi käitumishäireid, kuid siin ongi see vinge - seda ei olnud varem raseduse puhul kasutatud, isegi mitte rottidel.
Vaid 2-3 aastat pärast selle kasutuselevõttu üllatasid arstid, et sündis suur hulk igasuguste väärarengutega lapsi: mõnel polnud jalgu, mõnel käsi ja mõni sündis üldse ilma ajuta (sõna otseses mõttes). Nad hakkasid uurima retseptiravimite ajalugu raseduse ajal ja leidsid talidomiidi.
Loomulikult peatati selle kasutamine kohe ja algas mitmeaastane uurimine, kuidas seda üldse turule lubati. Ma ei hakka lugejat katsete keerdkäikudega tüütama, vaid lähen asja juurde.
Sünteesi käigus, mis ei olnud stereoselektiivne, saadi kaks enantiomeeri, D- ja L-. Üks neist oli tõesti hea ja sobiv rahusti ilma kõrvalmõjudeta, teine oli teratogeen, st põhjustas kaasasündinud väärarenguid.
Talidomiidi (enantiomeeri kurja venna) toksilise toime olemus seisnes selles, et see, nagu sinepigaas, inkorporeerus DNA-sse. Kuigi see on ainult üks paljudest avastatud toksilise toime mehhanismidest, on see olukorras, kus on pidevalt jagunevate rakkude mass, mis kasvab hüppeliselt, kriitilise tähtsusega.
Sünteesi käigus, mis ei olnud stereoselektiivne, saadi kaks enantiomeeri, D- ja L-. Üks neist oli tõesti hea ja sobiv rahusti ilma kõrvalmõjudeta, teine oli teratogeen, st põhjustas kaasasündinud väärarenguid.
Talidomiidi (enantiomeeri kurja venna) toksilise toime olemus seisnes selles, et see, nagu sinepigaas, inkorporeerus DNA-sse. Kuigi see on ainult üks paljudest avastatud toksilise toime mehhanismidest, on see olukorras, kus on pidevalt jagunevate rakkude mass, mis kasvab hüppeliselt, kriitilise tähtsusega.
Selle ravimi põhjustatud traagiliste sündmuste ja puuete seeriat on nimetatud talidomiidi tragöödiaks.Kõige huvitavam on see, et tootjafirma ei läinud ohvritele tehtud maksete pealt üldse pankrotti, pealegi läheb Grünenthalil endiselt hästi ja õitsvalt, tootes opioidanalgeetikumi tramadool.
Ja vahel ka sipelgab ta erinevatele puuetega inimeste organisatsioonidele haledad 50 miljonit eurot.
Samuti on meie "armastatud" FDA muidugi kehtestanud mitmeid täiendavaid kohustuslikke teratogeensuse teste, mis enne talidomiidtragöödiat olid ravimifirmade ainupädevuses.
Ketamiin: hallutsinogeen, antidepressant või sedatiiv?
Lisaks sellele on veel palju teisi juhtumeid, kus ühe või kahe aatomi asukoht molekulis oli kriitiline, nagu näiteks tsitalopraami ja estsitalopraami (L-isomeeri) sünteesi puhul.
Teine erineb esimesest suurema afiinsuse (selektiivsuse) poolest serotoniini transporteri suhtes, mis pumpab serotoniini pärast vabanemist neuronisse tagasi. Kui transporter on blokeeritud, suureneb aeg, mille jooksul serotoniin jääb intersünaptilisse ruumi, ja vastavalt suureneb ka ravimi antidepressiivne toime.
Teistest paljutõotavatest antidepressantidest võib nimetada ketamiini, mida varem kasutati ainult üldnarkoosi puhul. See eksisteerib ka kahe optilise isomeerina - arketamiin (R-ketamiin) ja esketamiin (S-ketamiin).
Pikka aega ei pööranud arstid ja farmakoloogid tähelepanu erinevustele rassemaat- ja monokasutatavate üksikvormide vahel, kuid nüüd, mil ainet uuritakse aktiivselt antidepressandina ja mitmesuguste ärevushäirete raviks, on nendele erinevustele hakatud rohkem tähelepanu pöörama.
Arketamiin on rohkem kui 4 korda vähem aktiivne kui esketamiin NMDA-retseptorite suhtes, mille blokaadist tulenevad muinasjutuhallutsinatsioonid.
Ja vahel ka sipelgab ta erinevatele puuetega inimeste organisatsioonidele haledad 50 miljonit eurot.
Samuti on meie "armastatud" FDA muidugi kehtestanud mitmeid täiendavaid kohustuslikke teratogeensuse teste, mis enne talidomiidtragöödiat olid ravimifirmade ainupädevuses.
Ketamiin: hallutsinogeen, antidepressant või sedatiiv?
Lisaks sellele on veel palju teisi juhtumeid, kus ühe või kahe aatomi asukoht molekulis oli kriitiline, nagu näiteks tsitalopraami ja estsitalopraami (L-isomeeri) sünteesi puhul.
Teine erineb esimesest suurema afiinsuse (selektiivsuse) poolest serotoniini transporteri suhtes, mis pumpab serotoniini pärast vabanemist neuronisse tagasi. Kui transporter on blokeeritud, suureneb aeg, mille jooksul serotoniin jääb intersünaptilisse ruumi, ja vastavalt suureneb ka ravimi antidepressiivne toime.
Teistest paljutõotavatest antidepressantidest võib nimetada ketamiini, mida varem kasutati ainult üldnarkoosi puhul. See eksisteerib ka kahe optilise isomeerina - arketamiin (R-ketamiin) ja esketamiin (S-ketamiin).
Pikka aega ei pööranud arstid ja farmakoloogid tähelepanu erinevustele rassemaat- ja monokasutatavate üksikvormide vahel, kuid nüüd, mil ainet uuritakse aktiivselt antidepressandina ja mitmesuguste ärevushäirete raviks, on nendele erinevustele hakatud rohkem tähelepanu pöörama.
Arketamiin on rohkem kui 4 korda vähem aktiivne kui esketamiin NMDA-retseptorite suhtes, mille blokaadist tulenevad muinasjutuhallutsinatsioonid.
R-isomeeril on omakorda kaks ainulaadset omadust: AMPA-retseptorite (retseptorid, mida tavaliselt aktiveerib glutamaat ja mis osalevad nn pikaajalise potentsiaali - mäluprotsessi ühe bioloogilise aluse-moodustamisel) aktiveerimine ja ainult arketamiinile omase ainulaadse metaboliidi - (2R,6R)-HNK- moodustamine.
See metaboliit, mida nimetatakse lihtsalt hüdroksünoroketamiiniks või täpsemalt selle R-steroisomeeriks, on mõõdukalt tugev psühhostimulant ja hea antidepressant.
See metaboliit, mida nimetatakse lihtsalt hüdroksünoroketamiiniks või täpsemalt selle R-steroisomeeriks, on mõõdukalt tugev psühhostimulant ja hea antidepressant.
Tema kaksikvend, esketamiin, väärib samuti mainimist. See on tugevam NMDA-antagonist ja dopamiini tagasihaarde inhibiitor. Kui te aga arvate, et see on hea, siis te eksite. Kui seda neurotransmitterit on palju, hakkab inimene end, pehmelt öeldes, reaalsusest väljas olevana tundma.
Sellise seisundi näiteks oleks alkohoolne deliirium - see patoloogiline seisund sarnaneb oma mehhanismilt osaliselt puhta esketamiini manustamise mõjule.
Kui agapatsiendile süstitakse väga palju esketamiini, langeb ta väga kergesse (tolerantsuse mõttes) anesteesiasse, millest väljudes on inimene peaaegu täielikult vaba postnarkootilisest agitatsioonist, mida üsna sageli täheldatakse "klassikalise" ratseemilise ketamiini kasutamisel.
Sellise seisundi näiteks oleks alkohoolne deliirium - see patoloogiline seisund sarnaneb oma mehhanismilt osaliselt puhta esketamiini manustamise mõjule.
Kui agapatsiendile süstitakse väga palju esketamiini, langeb ta väga kergesse (tolerantsuse mõttes) anesteesiasse, millest väljudes on inimene peaaegu täielikult vaba postnarkootilisest agitatsioonist, mida üsna sageli täheldatakse "klassikalise" ratseemilise ketamiini kasutamisel.
Ja see on vaid väike osa kõigist võimalikest näidetest ravimite optiliste isomeeride bioloogilise aktiivsuse erinevuste kohta.
Praegu on käimas palju kliinilisi uuringuid, mis peaksid näitama neid kliiniliselt kõige olulisemaid erinevusi ainete aktiivsuses, mida on varem kasutatud ainult ratseemiliste segudena.
Ja need erinevused võivad olla oma tugevuselt tühised (patsiendiga ei juhtu midagi ohtlikku, kui ta kasutab tsitalopraami estsitalopraami asemel) või väga olulised, nagu talidomiidi puhul.
Praegu on käimas palju kliinilisi uuringuid, mis peaksid näitama neid kliiniliselt kõige olulisemaid erinevusi ainete aktiivsuses, mida on varem kasutatud ainult ratseemiliste segudena.
Ja need erinevused võivad olla oma tugevuselt tühised (patsiendiga ei juhtu midagi ohtlikku, kui ta kasutab tsitalopraami estsitalopraami asemel) või väga olulised, nagu talidomiidi puhul.