Kanepi kliiniline kasutamine

[Brain]

Kanepi sisaldab umbes 500 molekuli 18 keemilises klassis, sealhulgas umbes 100 taimset kanepiühendit (fütokannabinoidid), terpeene ja flavonoide. Kõige iseloomulikumad fütokannabinoidid on Δ9-tetrahüdrokannabinool (THC) ja kannabidiool (CBD).

Peamine kannabinoid on delta-9-tetrahüdrokannabinool (Δ9-THC), mis on laialdaselt tuntud oma psühhoaktiivse toime poolest. Kõrge Δ9-THC-sisaldusega kanepitaimi nimetatakse marihuaanaks, samas kui kanepitaimi, millel on kõrge kannabidioolisisaldus (CBD) ja väike või olematu Δ9-THC-sisaldus, nimetatakse kanepiks. CBD-l on vähem tugev psühhotroopne mõju.

Muude kannabinoidide hulka kuuluvad ∆9-tetrahüdrokannabinoid ja muud vähem uuritud kannabinoidid, sealhulgas kannabinoid (CBD) ja ∆8-tetrahüdrokannabiviin.

Endokannabinoidide süsteem
Endokannabinoidsüsteem on laialt levinud lipiidide signalisatsioonisüsteem, millel on organismis mitmesuguseid regulatiivseid funktsioone.

Süsteem koosneb kanabinoidiretseptoritest 1 (CB1) ja 2 (CB2) ning endogeensetest signalisatsiooniliiganditest N-arahhidoonüületanoolamiid (AEA) ja sn-2-arahhidoonüülglütserool (2-AG ) .

CB1 retseptor

• Kõige levinum G-valguga seotud retseptor ajus, mis asub peamiselt aksonites ja presünaptilistes närvilõpudes.
• Retseptor on eriti rikkalik neokorteksis, hipokampuses, basaalganglionides, väikeajus ja ajutüvel.
• Esineb ka mõnes tsns-välises kohas

CB2 retseptor

• Leiduvad peamiselt perifeerias, kus nad mõjutavad tsütokiini ja rakkude migratsiooni.
• Kesknärvisüsteemis on CB2 retseptori ekspressioon seotud põletikuga ja lokaliseeritud peamiselt mikroglias.

CB1 retseptorite aktiveerimine presünaptilises närviterminalis toob kaasa:

• Kaaliumikanalite aktiveerimine ja pingest sõltuvate kaltsiumikanalite sulgemine.
• presünaptilise terminali hüperpolariseerimine (tuntud kui depolarisatsioonist tingitud inhibeerimise pärssimine (DSI)).
• Hüperpolariseerumine pärsib otseselt inhibeerivate ja erutavate neurotransmitterite, nagu glutamaat, atsetüülkoliin ja dopamiin, vabanemist.
• Teiste neurotransmitterite, sealhulgas serotoniini, N-metüül-D-aspartaadi (NMDA), opiaatide ja γ-aminovõihappe (GABA) kaudne supressioon.
• Eespool nimetatud neurotransmitterite üleaktiveerimise pärssimine, pakkudes seega neuroprotektsiooni eksitotoksilisuse vastu.

Praegu on täheldatud, et endokannabinoidid reguleerivad otseselt ja kaudselt mitmeid olulisi füsioloogilisi protsesse:
söögiisu ja seedimist.

• Energia metabolism
• Termogenees
• immuunsüsteemi funktsioon ja põletik
• südame-veresoonkonna funktsioon.
• närvisüsteemi areng
• Sünaptiline plastilisus, õppimine ja mälu
• Valu ja nokitseptsioon
• Liikumine ja psühhomotoorne käitumine
• Une/ärkveloleku tsüklid
• Stressi ja emotsioonide reguleerimine

Kanabinoidide kliiniline farmakoloogia
Suur osa kanabinoidide kliinilist farmakoloogiat käsitlevast teabest on läbi viidud eksogeense kanabinoidi Δ9-THC ja selle mõju kohta kanepi meelelahutuslikul kasutamisel.

Farmakodünaamika
Uuritud kannabinoidide hulka kuulub peamiselt Δ9-THC, kuid on uuritud ka CBD-d, kannabinooli (CBN), kannabigerooli (CBG) ja tetrahüdrokannabivariine (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC sarnaneb anandamiidile CB1 afiinsuse poolest ja on CB1 retseptorite osaline agonist, kuigi väiksema tõhususega kui anandamiid.
• CB2 retseptorite puhul veelgi väiksem efektiivsus kui CB1 retseptorite puhul.
• Osalise agonistina aktiveerib THC sõltuvalt nende retseptorite ekspressiooni tasemest ja sidumise tõhususest kas neid või blokeerib nende aktiveerimist teiste kannabinoidide poolt.
• See vastutab marihuaana psühhoaktiivse toime eest. Psühhoaktiivsed omadused vahendatakse CB1 retseptori kaudu.
• Sellel on ka tugevad antioksüdantsed omadused, mis on tugevamad kui α-tokoferool ja askorbaat.
• Sellel on ka neuroprotektiivsed omadused.

CBD.

• Sellel ei ole tuvastatavat psühhoaktiivsust ja tal on madal afiinsus CB1- või CB2-retseptorite suhtes.
• Kuigi tal on madal afiinsus nende retseptorite suhtes, viitavad hiljutised tõendid selle rollile CB2 antagonistina CB2 retseptori pöördagonismi kaudu. CB2 antagonism aitab kaasa põletikuvastasele toimele immuunrakkude migratsiooni pärssimise kaudu.
• On oletatud, et sellel on põletikuvastane, valuvaigistav, iiveldusevastane, antiemeetiline, antipsühhootiline ja anksiolüütiline toime.

11-hüdroksü-▵9-THC: THC peamine aktiivne metaboliit ja osaliselt vastutab THC psühhoaktiivse toime eest.

CBN: tekib Δ9 -THC oksüdatiivse reaktsiooni tulemusena ja omab mõningaid immunosupressiivseid omadusi.

CBG: omab osalist CB1 ja CB2 retseptori agonistlikku toimet ning on seotud valuvaigistavate ja põletikuvastaste omadustega.

THCV: toimib CB1 retseptori antagonistina ja CB2 retseptori osalise agonistina ning võib omada mõningaid krambivastaseid omadusi.

Cannabichromene - psühhoaktiivsed omadused puuduvad

Kuigi THC ja CBD toimivad CB1 ja CB2 retseptorite kaudu, on tõenäoline mitu täiendavat farmakoloogilist toimet.

Farmakokineetika
Farmakokineetiline teave kannabinoidide kohta viitab siiski peaaegu täielikult nende peamisele koostisosale Δ9-THC-le. Sellel on osaline agonistlik toime nii CB1- kui ka CB2-retseptorites ning see toimib ka muudes kui CB-retseptorites ja muudes sihtmärkides kogu organismis.

• Suitsetamine - kiirem toime algus (mõne minuti jooksul), suurem kanabinoidide tase veres ja farmakodünaamilise toime lühike kestus.
• Aurutamine - Plasmakontsentratsioonid on võrreldavad kanepi suitsetamisel saavutatavate kontsentratsioonidega, kuid imendumine on mõnevõrra kiirem.
• Suukaudne manustamine - Aeglasem toime algus, madalamad kannabinoidide tipptasemed veres ja farmakodünaamilise toime palju pikem kestus.
• Δ9-THC on väga lipofiilne ja jaotub rasvkoes, maksas, kopsudes ja põrnas.
• Siiski ei ole kanepitoodetest saadavΔ9-THC kogus ühtlane ja see on oluline muutuja ravimi farmakokineetika hindamisel.
• Δ9-THC poolväärtusaeg harva kasutava inimese puhul on 1,3 päeva ja sagedaste kasutajate puhul 5-13 päeva.
• Δ9-THC jaotumine kogu organismis on samuti ajast sõltuv, kuid algab kohe pärast imendumist.
• Enamik kannabinoidide metabolismi toimub maksas ja tekivad erinevad metaboliidid; see sõltub siiski preparaadi kvaliteedist ja manustamisviisist. Näiteks Δ9-THC metaboliseerub maksas mikrosomaalse hüdroksüülimise ja oksüdeerimise teel, mida katalüüsivad tsütokroom P450 (CYP) kompleksi ensüümid.

Kanepi ravimpreparaadid
Turul on ligikaudu 150 heakskiitmata ravimkanepitoodet, mis peavad vastama Austraalia ravimkanepi standarditele.

• CBD-domineerivad tooted (≥98% puhast CBD-d) kuuluvad 4. nimekirja [retseptiravimid, kui need on välja kirjutatud patsientidele, kellel on meditsiinilist järelevalvet nõudvad seisundid].
• Seevastu THC-tooted on 8. loendi kontrollitud ravimid [mis tähendab, et retseptide väljakirjutamiseks on vaja osariigi või territooriumi tervishoiuameti heakskiitu, kuna THC on liigitatud sõltuvusravimiks].

Paljud tooted sisaldavad erinevaid CBD ja THC suhteid, näiteks 10:1, 20:1 või 50:1.

Mõned tooted sisaldavad ainult CBD-d või THC-d kõrgelt puhastatud toimeainena (API) - sisaldavad preparaate, mida sageli nimetatakse isolaatideks. Need preparaadid ei sisalda teisi kannabinoide, terpeene ega flavonoide.

Teised tooted sisaldavad CBD ja/või THC koos kanepitaime kogu spektri komponentidega, sealhulgas teiste fütokannabinoididega (nt kannabikromeen, kannabigerool, ∆9-tetrahüdrokannabinoolihape või kannabidioolihape) ning terpeenide ja flavonoididega, millel kõigil võib olla terapeutiline toime. Selleks, et teha kindlaks, mida ravimkanepitoode täpselt sisaldab, võib tootjalt taotleda analüüsisertifikaati. CBD terapeutilised ööpäevased annused jäävad tavaliselt vahemikku 50 mg kuni 1500 mg, mis on suuremad kui THC puhul, mis jäävad vahemikku 5 mg kuni 20 mg.

Austraalia TGA poolt registreeritud ainukesed kanepipõhised ravimid on Nabiximols (Sativex) ja CBD (Epidyolex) .

Nabiximols (Sativex).

• See spetsiaalselt koostatud ekstrakt on saadaval suukaudse pihustusena, mille keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2-4 tunni jooksul.
• 80 mg Cannabis sativa L., folium cum flore (kanepileht ja -õis) ekstrakti (nabiximols) piparmündiõlis, mis vastab 27 mg delta-9-tetrahüdrokannabinoolile (THC) ja 25 mg kannabidioolile (CBD) ning väiksematele kogustele muude kannabinoidide (56 mg kannabinoide kokku).
• See on näidustatud hulgiskleroosiga seotud spastilisuse raviks.

Epidyolex.

• Suukaudselt süstla kaudu.
• Näidustatud raskesti ravitavate lapseea epilepsiate raviks.
• Epidyolex sisaldab 100 mg CBD/ml seesamiõli ja ei sisalda THC-d.
• Epidyolex lisati hiljuti ravimihüvitiste kavasse (PBS) ja Austraalia valitsus subsideerib selle maksumust.

Muud kanepiravimid, mis on registreeritud väljaspool Austraaliat, kuid ei ole Austraalias registreeritud, on järgmised:

Dronabinool (Marinol).

• THC isomeer, mis on õlipõhine preparaat, mida saab seejärel manustada kapsli või vedelikuna. Nimetust "dronabinool" kasutatakse puhta, sünteetiliselt saadud delta-9-tetrahüdrokannabinooli, mitte Sativexis sisalduva ekstraheeritud delta-9-tetrahüdrokannabinooli kohta.
• FDA poolt registreeritud AIDSi patsientide anoreksia raviks ja keemiaravi põhjustatud iivelduse ja oksendamise raviks, kui standardne iiveldustevastane ravi ei ole andnud tulemusi.

Nabiloon.

• Sünteetiline kanabinoidi analoog suukaudseks manustamiseks, mis saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni 1-4 tunni jooksul.
• Sünteetiliselt toodetud ja FDA poolt USAs registreeritud kemoteraapiast põhjustatud iivelduse ja oksendamise raviks.

Kanepi kasutamine psüühikahäirete korral

Ärevushäired

Interaktsioon CB1 retseptoriga avaldab moduleerivat mõju:

• GABAergiline ja glutamatergiline ülekanne.
• hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telgile.
• Immuunsüsteemi aktiveerimine
• Neuroplastilisus.
• Anksiolüütiline (ja antidepressiivne) toime võib olla vahendatud ka CBD serotonergilise toime kaudu 5-HT1A retseptori aktiveerimise ja THC CB1 retseptori agonismi kaudu.
• Samuti on postuleeritud limbiliste ja paralimbiliste ajupiirkondade moduleerimine.
• CBD võib osaliselt pärssida THC psühhoaktiivset toimet, mille tulemuseks on anksiolüüs.
• Uuringud ei näita põhjuslikku seost ärevuse ja kanepitarbimise vahel.
• Üks väike uuring näitas kasu sotsiaalse ärevushäire puhul.
• Sotsiaalse ärevuse puhul vähendas CBD eeltöötlus märkimisväärselt ärevust, kognitiivseid häireid ja ebamugavustunnet sotsiaalse ärevuse grupi kõnesoorituse puhul ning vähendas märkimisväärselt hüperalternatiivsust nende ennetavas kõnes võrreldes platseeborühmaga.

PTSD

Endokannabinoidiretseptorite kõrge kontsentratsioon on prefrontaalses ajukoores, amügdalas, PAG-is ja hipokampuses, millel on seega roll hirmu omandamisel ja väljasuremisel.

Väikeses retrospektiivses uuringus, milles analüüsiti 80 patsiendi PTSD sümptomeid, tuvastati, et kliiniku poolt hallatava DSM-IV (CAPS) posttraumaatilise skaala sümptomite skoorid vähenesid rohkem kui 75%, kui PTSDga patsiendid kasutasid kanepit võrreldes nendega, kes seda ei kasutanud. Täiendavad uuringud on käimas.

Nabiloon vähendas PTSD puhul tõhusalt õudusunenägusid, kuid pärast ravi lõpetamist esines kordumist.

• Annustamine PTSD puhul: 5 mg 1 tund enne magamaminekut ja tiitritakse kuni 4,0 mg.
• Talutavus on olnud ebaühtlane.
• Pikemaajaline ohutus ei ole kindlaks tehtud.
• Ettevaatust psühhoosi või BPAD-ga patsientidel.

Depressioon

• Potentsiaalset antidepressiivset toimet vahendab endokannabinoidsüsteemi ja 5-HT1A retseptori moduleerimine.
• Tulemused kannabinoidide kasutamise kohta depressiooni korral on vastuolulised.
• Üks uuring, milles osalesid vähihaiged, kes kasutasid nabiksimooli, näitas meeleolu olulist vähenemist nende puhul, kes kasutasid kõrgeimat annust (11-16 pihustust päevas ), võrreldes platseeboga.
• Kanepi ja depressiooni vahelise põhjusliku seose tõttu tuleks suurema annusega THC-d vältida raske depressioonihäire või madala meeleoluga inimestel.
• Vaatamata võimalikule kahjulikkusele näitas meditsiinilise kanepi kasutajate (1429 kasutajat ) läbilõikeuuring, et umbes 50% kasutas seda depressiooni ja 58% ärevuse puhul, mille tõhusust tajuti ja mis asendas ravimiretseptid.

Unetus

• Kroonilise unetuse puhul on läbi viidud ainult üks RCT. Uuring näitas, et kahenädalane kanabinoidiekstrakti (ZTL-101) öine sublingvaalne manustamine oli hästi talutav ning parandas unetuse sümptomeid ja une kvaliteeti kroonilise unetuse sümptomitega isikutel.
• Kannabinoidid avaldavad sekundaarset soodsat mõju unele valu-, ärevus- ja PTSD-patsientidel, kuid tõendid on nõrgad.

Psühhoos ja skisofreenia

• THC, psühhoaktiivne komponent ja CB1 retseptori agonist, on tugevalt seotud psühhoosiga ning andmed viitavad põhjuslikule seosele.
• Andmed 11 Euroopa ja Brasiilia kohast, mis hõlmasid esmakordse psühhoosiga patsiente, näitasid, et igapäevane kanepitarbimine oli seotud psühhootilise häire suurenenud tõenäosusega võrreldes mitte kunagi kasutajatega, kusjuures suure võimsusega THC-ga kanepitüüpide igapäevase kasutamise puhul oli tõenäosus peaaegu viis korda suurem.
• Kokkupuude THC-ga suurendab rakuvälise dopamiini ja glutamaadi sisaldust ning vähendab GABA kontsentratsiooni prefrontaalses ajukoores, kusjuures striataalse glutamaadi suurenemine on seotud ägeda kanepist põhjustatud psühhoosiga.
• Cannabidiol (CBD) seevastu ei aktiveeri tugevalt CB1 retseptorit, mis aitab kaasa selle minimaalsele kahjulikule psühhomimeetilisele mõjule.
• CBD suurendab kaudselt endogeenset anandamiidi signalisatsiooni, inhibeerides anandamiidi rakusisest lagundamist, mida katalüüsib ensüüm rasvhappeamiidhüdrolaas (FAAH), mis aitab kaasa antipsühhootilisele toimele.
• Alternatiivsed mehhanismid FAAH-i inhibeerimisele, mis aitavad kaasa antipsühhootilise toime avaldamisele, hõlmavad koostoimet serotoniini 5-HT1A retseptorite, GPR55 retseptorite ja transientse retseptori potentsiaali vanilloid-1 retseptoritega.
• CBD on osutunud kasulikuks positiivsete psühhootiliste sümptomite ja raviresistentse skisofreenia puhul annustes 600-1500 mg/päevas. Uuringutes on CBD-d määratud täiendavalt ja võrreldud seda üksi antipsühhootikumidega. CBD oli uuringutes hästi talutav. Lisaks oli anandamiidi taseme tõus CBD poolt seotud kliinilise paranemisega.
• Hiljutises ühekordse annuse RCT-s leiti, et 600 mg CBD normaliseeris ajutiselt kõrvalekalduvat ajuaktiivsust parahippokampuse, striataalse ja keskmise aju piirkondades, mis on seotud suurenenud psühhoosiriskiga, pakkudes potentsiaalset kaitsvat ainet noortel patsientidel, kellel on kliiniliselt kõrge psühhoosirisk (CHR).
• Ühendkuningriigis käimasolevas kliinilises uuringus hinnatakse 600 mg CBD tõhusust päevas psühhoosi sümptomite vähendamiseks noortel, kellel on kliiniliselt kõrge psühhoosirisk.

Bipolaarne häire

• Kanepi kasutamine võib suurendada mania ja bipolaarse häire riski, kuigi tõendid ei ole nii tugevad kui psühhoosi puhul.
• CBD kasutamise kohta on juhtumiaruanded erinevad.
• CB2 retseptori agonistidel on oletatavalt roll meeleolu stabiliseerimisel.
• DHD
• Kanepi kasutamist ja ADHDd käsitlevate veebifoorumite arutelude kvalitatiivne analüüs näitas, et veerand leidis, et kanep on ADHD puhul terapeutiline.
• ADHD-ga täiskasvanud isikud võivad moodustada alamrühma, kellel pärast kannabinoidide kasutamist vähenevad sümptomid ja ei esine kognitiivseid kahjustusi, nagu näitas piloot-RCT, milles kasutati nabiksimooli (kannabinoidi/terpeeni kombinatsioon) oromukosaalse pihustuse kasutamist 30 ADHD-ga täiskasvanud isikul 6 nädala jooksul .