Sissejuhatus
Käesolev ülevaade hõlmab sünteetiliste kannabinoidühendite sünteesiteed ja farmakoloogiat. Sünteetilised kannabinoidid on uute psühhoaktiivsete ainete klass, mis toimivad kannabinoidiretseptorite agonistidena. See ühendite klass on struktuuriliselt mitmekesine ja kiiresti muutuv, kusjuures viimase kümne aasta jooksul on välja töötatud mitu molekulide põlvkonda. Sünteetiliste kannabinoidide struktuurilist mitmekesisust toetab salajaste keemikute poolt kasutatava keemilise ruumi laius ning seda soodustavad katsed jääda õigusliku surve ees.
Mis on sünteetilised kannabinoidid
Kanepi sisaldab suurt hulka ühendeid, mida tuntakse kui "kannabinoide". Neid toodetakse taime poolt looduslikult ja kõige tähtsam neist on tetrahüdrokannabinool ehk THC. See on kanepi peamine ühend, mis vastutab uimasti toime eest. Kanepis sisalduvad kannabinoidid on suunatud kannabinoidiretseptoritele; neid on kahte liiki, CB1- ja CB2-retseptorid. CB1 retseptoreid leidub peamiselt ajus ja just kannabinoidide koostoime nende retseptoritega on vastutav psühholoogiliste mõjude eest. CB2 retseptoreid leidub peamiselt immuunsüsteemis ja need on osaliselt vastutavad kanepi põletikuvastase ja võimaliku meditsiinilise kasu eest (kuigi mõnel juhul on need tingitud ka koostoimest CB1 retseptoritega).
Miks on meil üldse olemas retseptorid, mida kanepis sisalduvad kemikaalid on võimelised aktiveerima? Kanabinoidiretseptoreid aktiveerivad tavaliselt nn "endogeensed kannabinoidid" - teisisõnu, meie enda kehas toodetavad kanabinoidikemikaalid. Üks neist on anandamiid, neurotransmitter, millel on mitu rolli, sealhulgas valu, söögiisu ja mälu puhul. Endogeensete kannabinoidide rolli uurimine jätkub - need avastati alles pärast THC mõju uurimist organismis, mistõttu on see kemikaalide klass ja retseptorid saanud oma nime kanepi järgi.
Sünteetilised kannabinoidid on ühendite klass, mis on algselt sünteesitud kanabinoidiretseptorite ja kanepi võimaliku meditsiinilise kasu edasiseks uurimiseks. Ühtegi neist ei leidu kanepis looduslikult - nad kõik on laboratoorselt sünteesitud. Töö nendega algas 1970ndatel aastatel ja algselt olid nad struktuuriliselt sarnased THC-ga. Sellest ajast alates on aga sünteesitud mitmesuguseid ühendeid, mille struktuur erineb oluliselt THC omast. Ühine on neile kõigile nende koostoime kannabinoidiretseptoritega.
Sünteetiliste kannabinoidide rühmitamise viis on erinev. Mõned uuringud jagavad neid kolme väga laiasse kategooriasse: klassikalised kannabinoidid, mis on struktuuriliselt sarnased THC-le; aminoalkindoolid, mis on suurim rühm ja mida võib jagada edasisteks alamkategooriateks; ja mitteklassilised kannabinoidid, mille hulka kuuluvad sellised ühendid nagu tsükloheksüülfenoolid. Teised liigitussüsteemid kasutavad seitset või enamat rühma, mis on struktuuriliselt spetsiifilisemad. Probleem uute ja erinevate sünteetiliste kannabinoidide suure hulga puhul, mida toodetakse nii teadusuuringute kui ka ebaseadusliku kasutamise eesmärgil, seisneb selles, et mõnel juhul ei saa neid mõnes nimetatud süsteemis liigitada, mistõttu mõned teadlased on teinud ettepaneku, et neid tuleks liigitada bioloogilise aktiivsuse järgi.
Nende toime poolest on looduslikud kannabinoidid, nagu THC, ja sünteetilised kannabinoidid väga erinevad. Kuigi nad toimivad samadele kannabinoidiretseptoritele, on THC ainult osaline agonist, samas kui sünteetilised kannabinoidid on täielikud agonistid. Need mõisted vajavad veidi selgitamist neile, kes nendega ei ole kursis. Agonist on molekul, mis seondub retseptoriga ja aktiveerib selle; osaline agonist ei kutsu aga esile maksimaalset reaktsiooni, samas kui täielik agonist võib seda teha. Asjaolu, et sünteetilised kannabinoidid on täisagonistid, tähendab, et nende toime on THC-ga võrreldes suurem; loomkatsete kohaselt võib nende toime olla 2 kuni 100 korda suurem kui THC-l.
Sünteetiliste kannabinoidide esmakordsest isoleerimisest "spice'ist" teatati 2008. aastal, kuid enne seda on teatatud nende kasutamisest "legaalsetes uimastites". Kuna kanep on paljudes riikides liigitatud ebaseaduslikuks uimastiks, võivad need sünteetilised kannabinoidid tunduda paljudele potentsiaalsetele kanepisuitsetajatele atraktiivse asendusena. Sünteetilised kannabinoidid ise on tahked ained, kuid neid lahustatakse lahustites ja pihustatakse seejärel kuivatatud ravimtaimedele, mida saab seejärel suitsetada.
Sünteetilised kannabinoidid on ühendite klass, mis on algselt sünteesitud kanabinoidiretseptorite ja kanepi võimaliku meditsiinilise kasu edasiseks uurimiseks. Ühtegi neist ei leidu kanepis looduslikult - nad kõik on laboratoorselt sünteesitud. Töö nendega algas 1970ndatel aastatel ja algselt olid nad struktuuriliselt sarnased THC-ga. Sellest ajast alates on aga sünteesitud mitmesuguseid ühendeid, mille struktuur erineb oluliselt THC omast. Ühine on neile kõigile nende koostoime kannabinoidiretseptoritega.
Sünteetiliste kannabinoidide rühmitamise viis on erinev. Mõned uuringud jagavad neid kolme väga laiasse kategooriasse: klassikalised kannabinoidid, mis on struktuuriliselt sarnased THC-le; aminoalkindoolid, mis on suurim rühm ja mida võib jagada edasisteks alamkategooriateks; ja mitteklassilised kannabinoidid, mille hulka kuuluvad sellised ühendid nagu tsükloheksüülfenoolid. Teised liigitussüsteemid kasutavad seitset või enamat rühma, mis on struktuuriliselt spetsiifilisemad. Probleem uute ja erinevate sünteetiliste kannabinoidide suure hulga puhul, mida toodetakse nii teadusuuringute kui ka ebaseadusliku kasutamise eesmärgil, seisneb selles, et mõnel juhul ei saa neid mõnes nimetatud süsteemis liigitada, mistõttu mõned teadlased on teinud ettepaneku, et neid tuleks liigitada bioloogilise aktiivsuse järgi.
Nende toime poolest on looduslikud kannabinoidid, nagu THC, ja sünteetilised kannabinoidid väga erinevad. Kuigi nad toimivad samadele kannabinoidiretseptoritele, on THC ainult osaline agonist, samas kui sünteetilised kannabinoidid on täielikud agonistid. Need mõisted vajavad veidi selgitamist neile, kes nendega ei ole kursis. Agonist on molekul, mis seondub retseptoriga ja aktiveerib selle; osaline agonist ei kutsu aga esile maksimaalset reaktsiooni, samas kui täielik agonist võib seda teha. Asjaolu, et sünteetilised kannabinoidid on täisagonistid, tähendab, et nende toime on THC-ga võrreldes suurem; loomkatsete kohaselt võib nende toime olla 2 kuni 100 korda suurem kui THC-l.
Sünteetiliste kannabinoidide esmakordsest isoleerimisest "spice'ist" teatati 2008. aastal, kuid enne seda on teatatud nende kasutamisest "legaalsetes uimastites". Kuna kanep on paljudes riikides liigitatud ebaseaduslikuks uimastiks, võivad need sünteetilised kannabinoidid tunduda paljudele potentsiaalsetele kanepisuitsetajatele atraktiivse asendusena. Sünteetilised kannabinoidid ise on tahked ained, kuid neid lahustatakse lahustites ja pihustatakse seejärel kuivatatud ravimtaimedele, mida saab seejärel suitsetada.
Sünteesi teekonnad
Enamik sünteetilisi kannabinoide sünteesitakse üldisel põhimõttel: tuum + seotud põllukultuur linkeriga + saba. Kõige lihtsam näide, mida on võimalik mõista, on JWH-018 süntees: indool + 1-bensoüülkloriid + 1-bromopentüül. Allpool on esitatud sünteesiskeem koos rühmadega, mis on eristatud värvidega.
Üsna lihtsad sünteesiteedid võimaldavad ehitada alternatiivseid sünteetilisi kannabinoide, millel on teatud afiinsus CB1 retseptorite (CB1R) suhtes.
Sünteetiliste kannabinoidide üldine struktuuriteave näitel JWH-018, kus katkendlikud jooned on seotud sidemed.
Liikudes selle alkindoolraami eraldi osa juurde, katsetati ühendeid metoksü-, alküül- ja halogeensubstitutsioonidega naftüülrõnga ümber. Need analoogid andsid tõuke tähelepanekule, et lisandid rõnga steriilselt takistatud positsioonidesse ei olnud talutavad, samas kui vabalt ligipääsetavatesse positsioonidesse lisatud rühmad olid talutavad ja mõnikord isegi parandasid aktiivsust. Silico on täheldatud ka mitmeid aromaatseid virnastuvaid interaktsioone CB1R-i kõrge afiinsusega ligandide ja CB1R-i transmembraaniliste domeenide 3-6 vahel, mis on türosiini-, fenüülalaniini- ja trüptofaanijääkide rikas piirkond. Lisaks sellele olid mitmed nendes dokkimisuuringutes kasutatud ühendid JWH-seeria analoogid, millel puudus spetsiifiliselt karbonüülhapnik, kuid mis säilitasid siiski CB1R-i aktiivsuse, mis seab kahtluse alla kolme punkti teooria keskse põhimõtte ja toetab π-stacking'i tõlgendust. Kuid see π-stacking CB1R agonisti sidumise teooria, mis oli piisav, et seletada naftofilindooli SCB-de afiinsust, ei suutnud seletada järgnevaid SCB-de põlvkondi. Nende hulgas on karboksamiidid, milles naftoüülrühm on asendatud valiini mittearomaatilise derivaadiga. Seejärel viidi läbi mitmeid SAR-uuringuid, et määrata kindlaks nende laiemate raami muutuste mõju CB1R afiinsusele, sealhulgas indooli tuuma asendamine lähedase indasooliga, valinamiidi külgahela muutmine, terminaalse karboksamiidi muutmine metüülestriks ja N-alküülahela terminaalse otsa fluorimine. Selle mitmekesisust taluva SARi toetuseks on tänaseks teadaolevalt sadade SCB ühendite puhul tuvastatud konfiskeeritud tooteid, mis selgitavad kümneid uusi struktuurimuutusi, mis ei kahjusta CB1R-i aktiivsust, kuid on samal ajal raskemini tuvastatavad. Pärast seda laienemist on ka SAR-i lihtne struktuuriline üldistamine kõigi teadaolevate SCB-de puhul muutunud palju raskemaks. Sellegipoolest saab prototüüpiliste naftoindool-SKB-de põhjal üldised SCB struktuurid piiritleda neljaks piirkonnaks: tuum, pea, linker ja saba.
Enamik ebaseaduslikes toodetes leiduvatest konfiskeeritud SCB-dest sisaldavad endiselt indool- või indasoolituuma, samas kui tavalised pearühmad koosnevad suurtest arüül-, hüdrofoobsetest rühmadest või valiini derivaatidest. Need kaks piirkonda on kõige sagedamini seotud atsüül-, amiid- või estrisidemetega. Enamik sabarühmi on alküülahelad, eriti pentüülvariandid ja nende terminaalselt fluoritud analoogid, kuigi tähelepanuväärsed on ka tsükloheksüülmetüül- ja bensüül-sabarühmad. Üldiselt, arvestades nende teadaolevate SCB-de puhul igas piirkonnas täheldatud variatsioone, on mõeldav kümnete kuni sadade tuhandete erinevate kombineeritud SCB-molekulide olemasolu, isegi kui arvestada piiranguid, nagu sünteesi lihtsus, lähteainete maksumus ja erinevate osade kokkusobimatus nelja piirkonna vahel. Seega onSCB-de jaoks veel palju keemilist ruumi, mida võiks tõenäoliselt kasutada salajases tootmises.
Tänu CB1R-i agonistlikku aktiivsust omavate molekulide muljetavaldavale laiusele on olemas mitu sünteetilist teed SCB-de tootmiseks lihtsal ja kulutasuval viisil. Paljud kõige domineerivamad marsruudid pärinevad John Huffmani töörühma tööst CB1R SARi uurimisel naftoüül-indooli ja -pürrooli sisaldavate ühendite puhul. Kuna C3 on indooli tuumas elektrofiilse asendamise peamine koht, saavutati naftoilindoolid hõlpsasti Friedel-Craftsi atsüülimise ja sellele järgneva N-alküülimise teel. Seevastu pürrooli südamiku atsüülimine toimub nii C2- kui ka C3-kohal: C3-selektiivsuse saavutamiseks on vaja N-sulfoonüülrühma lisamist, samuti lahusti ja temperatuuri muutmist. Nii sünteetiline keerukus kui ka pürrooli SCB-de vähenenud CB1R-aktiivsus õigustasid naftofilindooli tellingute prioritiseerimist tulevaste ühendite tootmiseks. Aastate jooksul on sellel klassikalisel marsruudil nähtud mitmeid variante 3-Acylindooli SCBde tootmiseks, näiteks N-alküülimine enne 3-Acylimist ja mikrolaine abil toimuv ühepotisüntees. Kuna paljud uuema põlvkonna SCB-d sisaldavad amiid- ja esterühendusi põhi- ja peagruppide vahel, on nende ühendite sünteesimiseks vaja veidi teistsuguseid lähenemisviise. Üks lihtsamaid meetodeid nende SCB-de loomiseks on 1H-indooli N-alküülimine. Indooli C3-positsiooni reaktiivsus võimaldab trifluoräädikhappeanhüdriidi lisamist N-alküülitud toorproduktile. Saadud 1-alküül-3-trifluoroatsetüülindool hüdrolüüsitakse seejärel karboksüülhappeks. Seda hapet saab seejärel muundada happekloriidiks või aktiveerida standardsete sidumisreaktiividega; reaktsioonil amiini või alkoholiga saadakse vastavalt vastavad amiid- või esterühendusega indool-SKB-d. Seevastu amiidi- ja estriga seotud indasoolanaloogid, millel puudub C3-reaktiivsus, nõuavad kaitstud indasool-3-karboksüülhappe kasutamist, sageli metüülestrina. Pärast N-alküülimist saab happe kaitseta, mis võimaldab amiinide ja alkoholide sidumist nagu varemgi. See erinevus selgitab ka atsüülindasooli SCB-de suhtelist vähesust, kuna indasooli Friedel-Crafts'i atsüülimine ei toimu tavaliselt C3 juures, mis nõuab täiendavaid modifikatsioone ja lisab sünteesile täiendavat keerukust.
Näited
Erinevate sünteetiliste kannabinoidide näidetena, mis on sünteesitud eespool kirjeldatud viisil, võib tuua sellised ühendid nagu JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Indoolringi (sabade) substituente muudeti selles reas, see muudab nende afiinsust CB1R suhtes 12,9 ± 3,4 JWH-073 puhul, 9,00 ± 5,00 nM JWH-018 puhul, 1,0 nM AM-2201 puhul (kasvava tugevusega).
ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 ja UR-144reas on lisatud rühmad asendatud (JWH-018 naftüülrühm teiste rühmadega), see muudab ka nende CB1R afiinsust 0,69 nM ADBICA puhul, 5,1 nM PB-22 puhul, 9,00 ± 5,00 nM JWH-018 puhul, 11,00 nM JWH-250 puhul, 150 nM UR-144 puhul (koos toime vähenemisega).
Erinevate ühendite sünteesid toimuvad sarnastes tingimustes koos reaktiivide ja koormuste muutmisega, mis annab keemikutele laialdased võimalused.
Last edited:
