Sissejuhatus
Dezotsiin, mida müüakse kaubamärgi Dalgan all, on ebatüüpiline opioidanalgeetikum, mida kasutatakse valu raviks. Seda kasutatakse intravenoosse infusiooni ja intramuskulaarse süstimise teel. Dezotsiin on opioidiretseptorite modulaator, mis toimib μ- ja κ-opioidiretseptorite osalise agonistina. Sellel on sarnane toimeprofiil nagu μ-opioidiretseptoril toimivatel sarnastel opioididel, sealhulgas analgeesia ja eufooria. Erinevalt teistest κ-opioidiretseptoril toimivatest opioididest ei tekita detsotsiin aga terapeutiliselt kasutatavates annustes selliseid kõrvaltoimeid nagu düsfooria või hallutsinatsioonid.
Dezotsiin kuulub opioidide bensomorfaanide rühma. See on suguluses teiste bensomorfaan-opioididega, nagu näiteks pentasotsiin. Dezotsiin on opioidide hulgas ebatavaline, sest see on üks väheseid teadaolevalt opioidina aktiivseid primaarseid amiine (koos bisnortilidiini, tilidiini aktiivse metaboliidi, kõrval).
Dezotsiin [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-5α-metüül-5,11-metanobensotsüklodetsen-31-ool, hüdrobromiid]. on kahvatuvalge kristalliline pulber. Sellel ei ole nähtavat lõhna. Sool lahustub 20 mg/ml ja 2%-lise lahuse pH on 4,6.
Dezotsiini süntees algab 1-metüül-7-metoksü-2-tetralooni kondenseerimisega 1,5-dibromopentaaniga NaH või kaalium-tert-butoksiidi abil. See annab 1-(5-bromopentüül)-1-metüül-7-metoksü-2-tetralooni, mis seejärel tsükliseeritakse NaH-ga, et saada 5-metüül-3-metoksü-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-5,11-metanobensotsüklodetsoon-13-ooni. Seejärel töödeldakse toodet hüdroksüülamiinvesinikkloriidiga, et saada oksiimi. Redutseerimisreaktsioon vesinikgaasis annab isomeerse segu, millest lõpptoode kristalliseerub ja lõhustatakse HBr-ga.
Dezotsiin kuulub opioidide bensomorfaanide rühma. See on suguluses teiste bensomorfaan-opioididega, nagu näiteks pentasotsiin. Dezotsiin on opioidide hulgas ebatavaline, sest see on üks väheseid teadaolevalt opioidina aktiivseid primaarseid amiine (koos bisnortilidiini, tilidiini aktiivse metaboliidi, kõrval).
Dezotsiin [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-5α-metüül-5,11-metanobensotsüklodetsen-31-ool, hüdrobromiid]. on kahvatuvalge kristalliline pulber. Sellel ei ole nähtavat lõhna. Sool lahustub 20 mg/ml ja 2%-lise lahuse pH on 4,6.
Dezotsiini süntees algab 1-metüül-7-metoksü-2-tetralooni kondenseerimisega 1,5-dibromopentaaniga NaH või kaalium-tert-butoksiidi abil. See annab 1-(5-bromopentüül)-1-metüül-7-metoksü-2-tetralooni, mis seejärel tsükliseeritakse NaH-ga, et saada 5-metüül-3-metoksü-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-5,11-metanobensotsüklodetsoon-13-ooni. Seejärel töödeldakse toodet hüdroksüülamiinvesinikkloriidiga, et saada oksiimi. Redutseerimisreaktsioon vesinikgaasis annab isomeerse segu, millest lõpptoode kristalliseerub ja lõhustatakse HBr-ga.
Seadmed ja klaastooted.
- 10 l ümarpõhjaline kolb (RBF) või partiireaktor;
- 2 L ja 200 ml RBF;
- magnetiline või ülemine segisti;
- Laboratooriumi termomeeter (0 °C kuni 100 °C);
- 2 L eraldussahtel;
- ~50 L lämmastikgaasiballoon (1 baar);
- Vaakumdestillatsiooniaparatuur;
- Rotovap masin (suur);
- Vaakumi allikas;
- Klaasvarda ja spaatel;
- Retordi statiiv ja klamber seadme kinnitamiseks;
- Laboratoorne kaal (sobib 0,1-1000 g);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x3 keeduklaasid;
- Buchneri kolb ja lehter, 2 L;
- tagasivoolukondensaator;
- 200 mL Parr aparaat või 500 mL RBF;
- Vesinikgaasi (H2) allikas;
- TLC-komplekt (valikuline);
- Veevann.
Reaktiivid.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-metoksü-1-metüül-2-tetralooni (1);
- 2,8 l tert-Butüülalkoholi (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentaani;
- 1,0 g naatriumjodiidi (NaI);
- ~ 1,5 L destilleeritud vesi (H2O);
- ~ 300 ml benseeni;
- 750 ml dimetüülformamiidi (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Naatriumhüdriidi (NaH) 57%-line dispersioon mineraalõlis;
- ~500 mL dietüüleeter (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol hüdroksüülamiinvesinikkloriid (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Naatriumatsetaat (AcONa);
- 450 ml metanooli (MeOH);
- ~ 500 g magneesiumsulfaat (MgSO4);
- 3 tl (14,8 ml) Ni/Raney;
- 100 ml etanooli (EtOH);
- 50 ml ammooniumhüdroksiidi (NH4OH) aq. kontsentreeritud lahust;
- 60 ml 48 % vesinikbroomhapet (HBr);
- ~ 200 ml soolhappe (HCl) kontsent;
- ~ 50 g aktiivsütt;
- ~ 200 ml heksaani.
Keemistemperatuur: 392,6 °C 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 269-270 °C;
Molekulmass: 245,36 g/mool;
Tihedus: 1,082 g/ml;
CASi number: 53648-55-8.
Menetlus
1-(5-bromopentüül)-7-metoksü-1-metüül-2-tetraloon (2)
238 g (2,14 mol) tert-BuOK ja 366 g (1,91 mol) 7-metoksü-1-metüül-2-tetralooni (1 ) lahust 1,3 l tert-BuOHis segati N2 all 45 minutit. See lahus lisati 30 min jooksul 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentaani ja 1,0 g NaI segatud lahusele 1,5 l tert-BuOH-s N2 all 10 l ümmarguse põhjaga kolvis või perioodilises reaktoris. Segu segati 2 h, kontsentreeriti 1,5 L-ni ja lahjendati H2O-ga ning orgaaniline kiht eraldati. Vesikiht ekstraheeriti C6H6-ga ja ühendatud orgaanilised osad pesti lahjendatud happega, millele järgnes H2O, kuivatati (MgSO4), kontsentreeriti ja destilleeriti, saades 443 g 1-(5-bromopentüül)-7-metoksü-1-metüül-2-tetralooni, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
238 g (2,14 mol) tert-BuOK ja 366 g (1,91 mol) 7-metoksü-1-metüül-2-tetralooni (1 ) lahust 1,3 l tert-BuOHis segati N2 all 45 minutit. See lahus lisati 30 min jooksul 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentaani ja 1,0 g NaI segatud lahusele 1,5 l tert-BuOH-s N2 all 10 l ümmarguse põhjaga kolvis või perioodilises reaktoris. Segu segati 2 h, kontsentreeriti 1,5 L-ni ja lahjendati H2O-ga ning orgaaniline kiht eraldati. Vesikiht ekstraheeriti C6H6-ga ja ühendatud orgaanilised osad pesti lahjendatud happega, millele järgnes H2O, kuivatati (MgSO4), kontsentreeriti ja destilleeriti, saades 443 g 1-(5-bromopentüül)-7-metoksü-1-metüül-2-tetralooni, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Tüüpilises menetluses lisati 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromopentüül)-7-metoksü-1-metüül-2-tetralooni (2 ) lahust 250 ml DMFis aeglaselt segatud ja mineraalõlist vabaks pestud NaH (12,6 g, 0,299 mol, 57% dispersioon mineraalõlis) ja 500 ml DMFi segule 2L RBFis tagasivoolukondensaatoriga. Reaktsioonisegu soojendati 85 °C juures 3 h. Segu lahjendamine H2O-ga, millele järgnes Et2O ekstraheerimine, kuivatamine MgSO4-ga ja destilleerimine andis 45,6 g (65%) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktoksü-3-metoksü-5-metüül-5,11-metanobensotsüklodetsoon-13-ooni, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Destillaat tahkestus. Üks osa kristalliseeriti ümber n-heksaanist ja selle m.p. oli 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5-metüül-5,11-metanobensotsüklodetsoon-13-oonoksiim (4)
NH2OH lahus valmistati, segades NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) ja AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 mL MeOH-s. Seejuures segati NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) ja AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 mL MeOH-s. Pärast 1 h filtreeriti segu ja filtraat töödeldi 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5-metüül-5,11-metanobensotsüklodetsoon-13-ooniga (3). Pärast 5 tundi tagasivoolu 2 l RBFis koos tagasivoolukondensaatoriga kontsentreeriti lahus 200 ml-ni ning pärast jahutamist ja filtreerimist saadi 8,0 g oksiimi (4), m.p. 174-176 °C.
NH2OH lahus valmistati, segades NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) ja AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 mL MeOH-s. Seejuures segati NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) ja AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 mL MeOH-s. Pärast 1 h filtreeriti segu ja filtraat töödeldi 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5-metüül-5,11-metanobensotsüklodetsoon-13-ooniga (3). Pärast 5 tundi tagasivoolu 2 l RBFis koos tagasivoolukondensaatoriga kontsentreeriti lahus 200 ml-ni ning pärast jahutamist ja filtreerimist saadi 8,0 g oksiimi (4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5a-metüül-5,1-metanobensotsüklodetsen-13b-amiin HCI (5)
Redutseerimismenetlus. Tüüpilise redutseerimise käigus hüdrogeeniti 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5-metüül-5,11-metanobensotsüklodetsoon-13-oonoksiimi, 3 tl (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH ja 50 ml kontsentreeritud NH4OH segu Parri aparaadis 45 psi (3,1 bar) ja 50 °С juures. Katalüsaator eemaldati ning fitraat kontsentreeriti ja destilleeriti, et saada 13,1 g õli, b.p. 140-143 °С (0,2 mm Hg). GC-MS analüüs näitas kahte isomeeri (95:5). Pärast ümberkristalliseerimist H2O-st saadi 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5a-metüül-5,1-metanobensotsüklodetsoon-13b-amiin-HCl (5), m.p. 311-312 °С.
Redutseerimismenetlus. Tüüpilise redutseerimise käigus hüdrogeeniti 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5-metüül-5,11-metanobensotsüklodetsoon-13-oonoksiimi, 3 tl (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH ja 50 ml kontsentreeritud NH4OH segu Parri aparaadis 45 psi (3,1 bar) ja 50 °С juures. Katalüsaator eemaldati ning fitraat kontsentreeriti ja destilleeriti, et saada 13,1 g õli, b.p. 140-143 °С (0,2 mm Hg). GC-MS analüüs näitas kahte isomeeri (95:5). Pärast ümberkristalliseerimist H2O-st saadi 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5a-metüül-5,1-metanobensotsüklodetsoon-13b-amiin-HCl (5), m.p. 311-312 °С.
[Pattoni märkus: hüdrogeenimist võib kasutada ilma rõhuta, kui vesinikgaasi (H2) mullitatakse lahuse kaudu. Samuti tuleb sel juhul lisada kaks korda või rohkem Ni/Re katalüsaatorit. Arvestage, et reaktsiooniaeg pikeneb 4x korda või rohkem. Kontrollige reaktsiooni TLC abil.]
Dezotsiin (6)
CH3O- rühma lõhustamine. Tüüpilises menetluses refluksiti 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5a-metüül-5,11-metanobenso-tsüklodetsoon-13p-amiini (5 ) 30 minutit 60 ml 48% HBr-s N2 all. Lahus kontsentreeriti, jääk ümberkristalliseeriti H2O-st (töödeldud aktiveeritud C-ga) ja saadi fenool Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
CH3O- rühma lõhustamine. Tüüpilises menetluses refluksiti 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahüdro-3-metoksü-5a-metüül-5,11-metanobenso-tsüklodetsoon-13p-amiini (5 ) 30 minutit 60 ml 48% HBr-s N2 all. Lahus kontsentreeriti, jääk ümberkristalliseeriti H2O-st (töödeldud aktiveeritud C-ga) ja saadi fenool Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Last edited by a moderator: