Pikaajalise sõltuvuse neurobioloogia.
Narkosõltuvus on tõesti keeruline ja pikaajaline patoloogiline protsess, mis toimub ja jätkub ajus ning mida reguleerivad erinevad geneetilised, epigeneetilised ja keskkonnategurid. Kõige olulisem reprodutseeritav avastus narkosõltuvuse uurimisel oli asjaolu, et psühhoaktiivsete ainete kuritarvitamine aktiveerib mesolimbilist dopamiinergilist süsteemi, mis suurendab nii farmakoloogilisi kui ka looduslikke tasustamissüsteemi allikaid. Mesolimbiline süsteem koosneb järgmistest struktuuridest: dopamiinergilised neuronid (ventraalne tegmentaalne piirkond), nende aksonid (naaber tuumade ja prefrontaalse koore terminaalsed piirkonnad).
Psühhostimulandid, alkohol, nikotiin, opiaadid, THC mõjutavad seda süsteemi, mis viib dopamiini sünaptiliste kontsentratsioonide suurenemiseni. Nendel ainetel on spetsiifilised retseptorid teatavates ajuosades, nende toime lõpptulemus on dopamiini taseme tõus mesolimbilises süsteemis. On hästi teada, et vahendajate süsteemi peamine mehhanism on retseptor-vahendatud aktiivsus. Keemilised vahendajad on sel juhul tavalised makromolekulid (sageli valgud), mis täidavad kahte põhifunktsiooni: äratundmine ja muundumine (transduktsioon). Vastavalt sellele on igal retseptoril kaks domeeni: efektori ja ligandi sidumine, viimasel on hüdro- ja lipofiilsed kohad ning ligandi sidumine aitab kaasa retseptori struktuuri muutumisele.
Kõige levinumad retseptorite efektormehhanismid:
1. G-valguga seotud retseptorid (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ioonikanalite retseptorid;
3. Katalüütilised retseptorid;
4. Retseptorid, mis reguleerivad geeniekspressiooni.
Üks olulisemaid ja üldiselt olulisi saavutusi psühhoaktiivsete ainete uurimise seisukohalt oli peamiste uimastitüüpide sihtmärkide tuvastamine, mis on tulemus arvukatest töödest radioligandide sidumismeetodite väljatöötamisel, uimastite sidumiskohtade biokeemiliste omaduste uurimisel, molekulaarbioloogilisel kloonimisel ja nende struktuuride tuvastamisel. Tabelis 1 on esitatud peamised psühhoaktiivsete ainete tüübid ja nende sihtretseptorid.
Psühhoaktiivsetel ainetel on võime nii suurendada kui ka vähendada retseptorite regulatiivseid omadusi (tabel 2). Need muutused, mis toimuvad geneetiliste mehhanismide kaudu, on seotud ainete suhtes tolerantsuse ja/või võõrutussündroomi tekkimisega. Varasemad uurimistulemused toetasid ideed, et psühhoaktiivsete ainete otsese rakulise mõju lokaliseerimine on eranditult homogeenne. Praegu on siiski teada mitut tüüpi koostoimed psühhoaktiivsete ainete ja retseptori vahel. Näiteks arvati, et nikotiinil on ainult üks sidumiskeskuste klass. Nüüd on juba teada paljude oligomeersete retseptorite olemasolu, mida nikotiin seob ja aktiveerib.
Nii retseptoritüüpide mitmekesisus kui ka psühhoaktiivse aine ja retseptori vaheliste interaktsioonide ristmõjud muutuvad üha olulisemaks. Varem arvati, et uimasti kasutamine põhjustab muutusi spetsiifilistes seondumiskeskustes, inaktiveerimismehhanismides või endogeensete ligandide tasemetes. Praegu sunnib uimastiretseptorite mitmekesisus meid välja selgitama, kas muutusi esineb retseptori molekuli struktuuris või nende retseptorite arvus neuroni pinnal. Narkootikumide kuritarvitamisel on ka pikaajalised tagajärjed, mis tulenevad geeniekspressiooni aktiveerimisest uimastite toime tulemusena.
Opioidsõltuvus.
Opioidsõltuvuse selgitamiseks on pakutud välja mitmeid mehhanisme.
cAMPi hüpotees. Opioidiretseptorite aktiveerimine põhjustab adenülaatsüklaasi aktiivsuse vähenemist, mis viib rakusisese cAMPi taseme vähenemiseni. Selle avastas Shrama (koos teiste teadlastega), kui nad näitasid rakusisese cAMPi taseme vähenemist pärast morfiini lisamist neuroblastoomi rakukultuurile. Kuid jätkuva kokkupuute korral taastub cAMPi tase normaalseks ning opioidiretseptori antagonisti sidumisel ületab cAMPi kontsentratsioon kontrollväärtusi. See näitas, et resistentsus ja sõltuvus kujunesid rakutasandil.
Arvatavasti aitavad cAMP-signaalitee kohanemisprotsessid kaasa opioidide suhtes resistentsuse ja sõltuvuse tekkimisele. Seda on nimetatud opioidsõltuvuse cAMP-hüpoteesiks. Krooniline opioididega kokkupuude põhjustas adenülaatsüklaasi ja proteiinkinaasi A induktsiooni, kuid pärast opioidide ärajätmist toimus nende ensüümide kontsentratsiooni dramaatiline langus. Lisaks leiti, et kõik kolm tüüpi opioidiretseptorid olid läbinud resistentsuse arengu. Samuti leiti, et kappa retseptori agonistide suhtes resistentsuse tekkimise mehhanism seisneb retseptori lahtisidumises G-valgustist, mida vahendab beeta-adrenergilise retseptori kinaas.
Muutused ioonide juhtivuses. Opioidretseptorite aktiveerimine võib muuta membraanide läbilaskvust kaaliumioonidele. Proteiinkinaas C aktiveerimine võib nõrgestada opioidretseptorite aktiivsust ja mõjutada ioonide juhtivust.
Endogeensete ligandide muutused. Krooniline morfiini kasutamine põhjustab endogeensete opioidide sünteesi pärssimisreaktsiooni, mis omakorda põhjustab opioidsõltuvust ja võõrutussündroomi. On näidatud, et opioidagonistid vähendavad proentsefaliini mRNA ekspressiooni.
Alkoholisõltuvus.
GABAergiline süsteem. Uurides alkoholi mõju GABA-vahendatud klooriioonide (CL-) püüdmisele aju "mikrokottides" (ajurakkude isoleeritud sulandunud membraanid), leiti, et CL- püüdmine suurenes. Seega võib alkohol suurendada GABA-vahendatud neuronite inhibeerimist. Iga GABA-retseptor koosneb viiest allühikust, mis moodustavad kompleksi keskel kanali. Krooniline alkoholitarbimine vähendas GABA retseptori funktsiooni ja seetõttu oli krampide tekitamiseks vaja väiksemaid annuseid GABA antagoniste. Ühekordne alkoholi tarvitamine suurendas hiirte aju mikroahelates CL-i GABA-indutseeritud voolu, kuid sarnast mõju ei ilmnenud pärast regulaarset alkoholi tarvitamist. Analüüside tulemused näitasid, et rottide regulaarne alkoholi tarbimine viis retseptori ühe alfa-alaühiku (st alfa-1-alaühiku) mRNA taseme vähenemiseni, samuti alfa-1-valgu taseme vähenemiseni. Need andmed kinnitavad hüpoteesi, et resistentsuse teke on seotud GABA retseptorite arvu vähenemisega.
Glutamatergiline süsteem. Alkohol vähendab glutamaadi ülekannet NMDA retseptorites. On täheldatud, et teatud NMDA retseptori allühikute ekspressioon ajukoores on alkoholisõltuvusega inimestel suurenenud. NMDA retseptorite toimimise kõrvalekalded (mida hinnatakse ketamiinile reageerimise abil) võivad aidata kaasa subjektiivsele reaktsioonile etanooli tarbimisele ja suurendada alkoholismi tekkimise riski.
Serotonergiline süsteem. 5-hüdroksüindoläädikhappe (CSF HIAA) madalad tasemed likööris on seotud alkoholismi kiire arengu, agressiivse käitumise ja kõrge impulsiivsusega. On tõendeid, et selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI) - tsitalopraam ja flukostiin - vähendavad alkoholitarbimist. Serotoniinitransporterite tihedus oli alkohoolikute ajukoores (perikoleaalses ja eesmises tsingulaarkoores) madalam.
Dopamiinergiline süsteem. Krooniline alkoholitarbimine oli seotud mesostriaalse dopamiinergilise süsteemi aktiivsuse vähenemisega närilistel ning dopamiini ja selle metaboliitide kontsentratsiooni vähenemisega alkohoolikutel. Dopamiinergilise süsteemi funktsiooni vähenemine tõi kaasa D2 retseptorite kompenseerivad adaptiivsed muutused (ülitundlikkus ja nende arvu suurenemine). Alkoholsõltlastel, kellel oli varajane retsidiiv, oli madal dopamiini tase ja suurenenud D2 retseptorite arv. Tehti ettepanek kasutada seda näitajat bioloogilise markerina varajase retsidiivi riski kohta kroonilise alkoholismi all kannatavatel patsientidel. Kogu genoomi hõlmav neurotransmitteri geenide polümorfismi assotsiatsioonide otsing Euroopa alkohoolikutel näitas D2-retseptori geeni polümorfismi (DRD2 TaqI B1-alleel) märkimisväärset ülekaalu.
Endokannabinoidsüsteem. Krooniline alkoholism põhjustab endokannabinoidsüsteemi CB1 retseptorite ja nende signaalijuhtimise süsteemi arvu vähenemist ning põhjustab ka endogeensete kannabinoidide: arahhidooniumetanoolamiidi ja 2-arahhidoonüülglütserooli sisalduse suurenemist. CB1 retseptori eemaldamine blokeerib rottidel vabatahtlikku alkoholitarbimist. Samuti vähendab CB1 antagonist SR141716 näriliste alkoholitarbimist.
Glütsiinisüsteem. Glütsiiniretseptorid (GlyR) tuuma accumbensis võivad toimida alkoholi sihtmärkidena, kui see mõjutab mesolimbilist dopamiinergilist süsteemi. Glütsiin ja strühniin muudavad rakuvälise dopamiini kontsentratsiooni nucleus accumbens'is, tõenäoliselt GlyR-i aktiveerimise ja inhibeerimise kaudu. Glütsiin ja strühniin mõjutavad vastastikku alkoholitarbimist isaste Wistari rottide seas, kes eelistavad alkoholi rohkem.
Alkoholismi proteoomika. Peroksiredoksiin, kreatiinkinaas, rasvhappeid siduvad valgud on valgud, mille ekspressioon on kroonilistel alkohoolikutel suurenenud. Sünukleiini, tubuliini, enolaasi ekspressioon seevastu väheneb. Need valgud on seotud neurodegeneratsiooniga kroonilise alkoholismi korral ja mõned neist langevad kokku Alzheimeri tõve muutustega.
Nikotiinisõltuvus.
Kolinergiline süsteem. Nikotiin mõjutab nikotiinist sõltuvaid kolinergilisi retseptoreid. Erinevad alfa- ja beeta-alaühikute kombinatsioonid moodustavad retseptoreid, mis reageerivad agonistidele ja antagonistidele erinevalt. Retseptori tundlikkus agonistide ja antagonistide suhtes sõltub retseptori moodustavatest allühikutest. Kui retseptoreid stimuleeritakse nikotiiniga, muutuvad nad inaktiivseks. Seega lõpeb mesolimbilise süsteemi neuronite dopamiinergiline stimulatsioon üsna kiiresti pärast nikotiini madala kontsentratsiooniga kokkupuudet. Järelikult on nikotiini mõju isereguleeriv ja selle mõju käitumisele ei ole nii tugev kui kokaiini mõju. Sidumiskohtade arv muutub nikotiini pideva kasutamisega. Kui nikotiiniga kokkupuude rottidel lõpetatakse, aktiveerub amügdalas adenülaatsüklaas. Adenülaatsüklaasi aktiivsust stimuleerib kaltsium-kalmoduliini süsteem (sama, mis opioidide ja kannabinoidide ärajätmise korral).
GABA ja metabotroopsed glutamaadi retseptorid. 2-metüül-6-(fenüületünüül)-püridiin (MPEP), metabotroopse glutamaadi retseptori 5. alatüübi (mGluR5) antagonist, vähendas rottidel nikotiini tarbimist. Seega võib mGluR5 glutamaatretseptorite antagoniste ja gabaergilist ülekannet suurendavaid ühendeid kasutada suitsetamisvastaste ravimitena.
Opioidergiline süsteem. 24-tunnine abstinents nikotiini võtmisest põhjustas hipokampuses ja striatumis olulise preproencefaliini mRNA taseme tõusu. Mecamylamiini eelneva manustamisega rottidele blokeeriti need mõjud. Eeldatakse, et aju opioidsüsteem on seotud nikotiinisignaali edastamisega ja võõrutussündroomi tekkega.
Kokaiinisõltuvus.
Monoaminergiline süsteem. Kokaiin on monoamiini transporterite, eriti dopamiini, inhibiitor ning mõjutab vähesel määral ka serotoniini ja noradrenaliini transportereid. Hall (2004) kirjeldas oma uuringus, et dopamiini transporteri geeni knockoutiga hiired jätkasid kokaiini kasutamise nautimist. Seega genereeriti hiired, kellel olid välja lülitatud serotoniini ja noradrenaliini transporteri geenid. Kui nii dopamiini kui ka serotoniinitransporteri geenid olid välja lülitatud, ei aktiveerinud kokaiini tarbimine tasu süsteemi. Kui aga serotoniini ja noradrenaliini transportergeenid olid välja lülitatud, täheldati premeerimissüsteemi suurenenud aktiveerumist.
Kanabinoidide roll kokaiini tarvitamisel. Kannabinoidagonistid HU210 provotseerivad kokaiini korduvat kasutamist pärast uimastite ärajätmist. Kanabinoidiretseptori antagonistid takistavad retsidiivi. Selektiivne CB1 retseptori antagonist, SR141716A, leevendab retsidiivi, mida põhjustab korduv kokkupuude kokaiiniga seotud stiimulitega või kokaiini tarbimine.
Mõju transkriptsioonifaktorile FosB. FosB üleekspressioon suurendab tundlikkust kokaiini ja morfiini lokomotoorse toime ning tasu süsteemi suhtes. Lisaks suureneb kokaiini spontaanne kasutamine ja suureneb stiimul selle otsimiseks.
Kanabinoidide aktiivsus
Kanepi mõjutab kannabinoidiretseptoreid CB1 (tsentraalne) ja CB2 (immuunrakud). CB1 retseptorid pärsivad adenülaatsüklaasi ja kaltsiumikanaleid, aktiveerivad kaaliumkanaleid ja mitogeeni aktiveeritud valgukinaasi. Kanabinoidide akuutset toimet ja resistentsuse teket vahendavad G-valkudega seotud retseptorid. Maksa metabolismi uurimiseks koos resistentsusega delta-9-tetrahüdrokannabinooli suhtes manustati katseloomadele SKF-525A (mikrosomaalse ensüümi inhibiitor) või fenobarbitaali (mikrosomaalse ensüümi võimendaja). Saadud andmed võimaldasid oletada (kuid mitte lõplikult tõestada) resistentsuse tekkimise metaboolset mehhanismi. Leitati, et liitium takistab kanepi võõrutussündroomi (Fos-valkude suurenenud ekspressioon oksütotsiin-immunoreaktiivsetes neuronites, samuti oksütotsiini mRNA ekspressiooni ja oksütotsiini kontsentratsiooni suurenemine perifeerses veres). Liitiumi mõju nõrgenes oksütotsiini antagonistide süstemaatilise ennetava manustamisega. Narkomaania molekulaarsete mehhanismide avastamine on viinud ligandide tuvastamiseni, mis võivad olla usaldusväärsed ravivõimalused (tabel 3).
Järeldus.
Narkootikumide peamine lõplik toimemehhanism on seotud dopamiiniga limbilises süsteemis. Pidev uimastitarbimine põhjustab molekulaarseid muutusi paljudes neurotransmitterisüsteemides ja seega on konkreetse uimastisõltuvuse tekkimisel seotud erinevad neurotransmitterisüsteemid. Sõltuvusprotsesside neurobioloogiliste aluste uurimine võimaldab meil paremini mõista olemasolevat farmakoteraapiat ja viib tulevikus uute ja tõhusamate ravimeetodite väljatöötamiseni.
Narkosõltuvus on tõesti keeruline ja pikaajaline patoloogiline protsess, mis toimub ja jätkub ajus ning mida reguleerivad erinevad geneetilised, epigeneetilised ja keskkonnategurid. Kõige olulisem reprodutseeritav avastus narkosõltuvuse uurimisel oli asjaolu, et psühhoaktiivsete ainete kuritarvitamine aktiveerib mesolimbilist dopamiinergilist süsteemi, mis suurendab nii farmakoloogilisi kui ka looduslikke tasustamissüsteemi allikaid. Mesolimbiline süsteem koosneb järgmistest struktuuridest: dopamiinergilised neuronid (ventraalne tegmentaalne piirkond), nende aksonid (naaber tuumade ja prefrontaalse koore terminaalsed piirkonnad).
Psühhostimulandid, alkohol, nikotiin, opiaadid, THC mõjutavad seda süsteemi, mis viib dopamiini sünaptiliste kontsentratsioonide suurenemiseni. Nendel ainetel on spetsiifilised retseptorid teatavates ajuosades, nende toime lõpptulemus on dopamiini taseme tõus mesolimbilises süsteemis. On hästi teada, et vahendajate süsteemi peamine mehhanism on retseptor-vahendatud aktiivsus. Keemilised vahendajad on sel juhul tavalised makromolekulid (sageli valgud), mis täidavad kahte põhifunktsiooni: äratundmine ja muundumine (transduktsioon). Vastavalt sellele on igal retseptoril kaks domeeni: efektori ja ligandi sidumine, viimasel on hüdro- ja lipofiilsed kohad ning ligandi sidumine aitab kaasa retseptori struktuuri muutumisele.
Kõige levinumad retseptorite efektormehhanismid:
1. G-valguga seotud retseptorid (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ioonikanalite retseptorid;
3. Katalüütilised retseptorid;
4. Retseptorid, mis reguleerivad geeniekspressiooni.
Üks olulisemaid ja üldiselt olulisi saavutusi psühhoaktiivsete ainete uurimise seisukohalt oli peamiste uimastitüüpide sihtmärkide tuvastamine, mis on tulemus arvukatest töödest radioligandide sidumismeetodite väljatöötamisel, uimastite sidumiskohtade biokeemiliste omaduste uurimisel, molekulaarbioloogilisel kloonimisel ja nende struktuuride tuvastamisel. Tabelis 1 on esitatud peamised psühhoaktiivsete ainete tüübid ja nende sihtretseptorid.
Psühhoaktiivsetel ainetel on võime nii suurendada kui ka vähendada retseptorite regulatiivseid omadusi (tabel 2). Need muutused, mis toimuvad geneetiliste mehhanismide kaudu, on seotud ainete suhtes tolerantsuse ja/või võõrutussündroomi tekkimisega. Varasemad uurimistulemused toetasid ideed, et psühhoaktiivsete ainete otsese rakulise mõju lokaliseerimine on eranditult homogeenne. Praegu on siiski teada mitut tüüpi koostoimed psühhoaktiivsete ainete ja retseptori vahel. Näiteks arvati, et nikotiinil on ainult üks sidumiskeskuste klass. Nüüd on juba teada paljude oligomeersete retseptorite olemasolu, mida nikotiin seob ja aktiveerib.
Nii retseptoritüüpide mitmekesisus kui ka psühhoaktiivse aine ja retseptori vaheliste interaktsioonide ristmõjud muutuvad üha olulisemaks. Varem arvati, et uimasti kasutamine põhjustab muutusi spetsiifilistes seondumiskeskustes, inaktiveerimismehhanismides või endogeensete ligandide tasemetes. Praegu sunnib uimastiretseptorite mitmekesisus meid välja selgitama, kas muutusi esineb retseptori molekuli struktuuris või nende retseptorite arvus neuroni pinnal. Narkootikumide kuritarvitamisel on ka pikaajalised tagajärjed, mis tulenevad geeniekspressiooni aktiveerimisest uimastite toime tulemusena.
Opioidsõltuvus.
Opioidsõltuvuse selgitamiseks on pakutud välja mitmeid mehhanisme.
cAMPi hüpotees. Opioidiretseptorite aktiveerimine põhjustab adenülaatsüklaasi aktiivsuse vähenemist, mis viib rakusisese cAMPi taseme vähenemiseni. Selle avastas Shrama (koos teiste teadlastega), kui nad näitasid rakusisese cAMPi taseme vähenemist pärast morfiini lisamist neuroblastoomi rakukultuurile. Kuid jätkuva kokkupuute korral taastub cAMPi tase normaalseks ning opioidiretseptori antagonisti sidumisel ületab cAMPi kontsentratsioon kontrollväärtusi. See näitas, et resistentsus ja sõltuvus kujunesid rakutasandil.
Arvatavasti aitavad cAMP-signaalitee kohanemisprotsessid kaasa opioidide suhtes resistentsuse ja sõltuvuse tekkimisele. Seda on nimetatud opioidsõltuvuse cAMP-hüpoteesiks. Krooniline opioididega kokkupuude põhjustas adenülaatsüklaasi ja proteiinkinaasi A induktsiooni, kuid pärast opioidide ärajätmist toimus nende ensüümide kontsentratsiooni dramaatiline langus. Lisaks leiti, et kõik kolm tüüpi opioidiretseptorid olid läbinud resistentsuse arengu. Samuti leiti, et kappa retseptori agonistide suhtes resistentsuse tekkimise mehhanism seisneb retseptori lahtisidumises G-valgustist, mida vahendab beeta-adrenergilise retseptori kinaas.
Muutused ioonide juhtivuses. Opioidretseptorite aktiveerimine võib muuta membraanide läbilaskvust kaaliumioonidele. Proteiinkinaas C aktiveerimine võib nõrgestada opioidretseptorite aktiivsust ja mõjutada ioonide juhtivust.
Endogeensete ligandide muutused. Krooniline morfiini kasutamine põhjustab endogeensete opioidide sünteesi pärssimisreaktsiooni, mis omakorda põhjustab opioidsõltuvust ja võõrutussündroomi. On näidatud, et opioidagonistid vähendavad proentsefaliini mRNA ekspressiooni.
Alkoholisõltuvus.
GABAergiline süsteem. Uurides alkoholi mõju GABA-vahendatud klooriioonide (CL-) püüdmisele aju "mikrokottides" (ajurakkude isoleeritud sulandunud membraanid), leiti, et CL- püüdmine suurenes. Seega võib alkohol suurendada GABA-vahendatud neuronite inhibeerimist. Iga GABA-retseptor koosneb viiest allühikust, mis moodustavad kompleksi keskel kanali. Krooniline alkoholitarbimine vähendas GABA retseptori funktsiooni ja seetõttu oli krampide tekitamiseks vaja väiksemaid annuseid GABA antagoniste. Ühekordne alkoholi tarvitamine suurendas hiirte aju mikroahelates CL-i GABA-indutseeritud voolu, kuid sarnast mõju ei ilmnenud pärast regulaarset alkoholi tarvitamist. Analüüside tulemused näitasid, et rottide regulaarne alkoholi tarbimine viis retseptori ühe alfa-alaühiku (st alfa-1-alaühiku) mRNA taseme vähenemiseni, samuti alfa-1-valgu taseme vähenemiseni. Need andmed kinnitavad hüpoteesi, et resistentsuse teke on seotud GABA retseptorite arvu vähenemisega.
Glutamatergiline süsteem. Alkohol vähendab glutamaadi ülekannet NMDA retseptorites. On täheldatud, et teatud NMDA retseptori allühikute ekspressioon ajukoores on alkoholisõltuvusega inimestel suurenenud. NMDA retseptorite toimimise kõrvalekalded (mida hinnatakse ketamiinile reageerimise abil) võivad aidata kaasa subjektiivsele reaktsioonile etanooli tarbimisele ja suurendada alkoholismi tekkimise riski.
Serotonergiline süsteem. 5-hüdroksüindoläädikhappe (CSF HIAA) madalad tasemed likööris on seotud alkoholismi kiire arengu, agressiivse käitumise ja kõrge impulsiivsusega. On tõendeid, et selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI) - tsitalopraam ja flukostiin - vähendavad alkoholitarbimist. Serotoniinitransporterite tihedus oli alkohoolikute ajukoores (perikoleaalses ja eesmises tsingulaarkoores) madalam.
Dopamiinergiline süsteem. Krooniline alkoholitarbimine oli seotud mesostriaalse dopamiinergilise süsteemi aktiivsuse vähenemisega närilistel ning dopamiini ja selle metaboliitide kontsentratsiooni vähenemisega alkohoolikutel. Dopamiinergilise süsteemi funktsiooni vähenemine tõi kaasa D2 retseptorite kompenseerivad adaptiivsed muutused (ülitundlikkus ja nende arvu suurenemine). Alkoholsõltlastel, kellel oli varajane retsidiiv, oli madal dopamiini tase ja suurenenud D2 retseptorite arv. Tehti ettepanek kasutada seda näitajat bioloogilise markerina varajase retsidiivi riski kohta kroonilise alkoholismi all kannatavatel patsientidel. Kogu genoomi hõlmav neurotransmitteri geenide polümorfismi assotsiatsioonide otsing Euroopa alkohoolikutel näitas D2-retseptori geeni polümorfismi (DRD2 TaqI B1-alleel) märkimisväärset ülekaalu.
Endokannabinoidsüsteem. Krooniline alkoholism põhjustab endokannabinoidsüsteemi CB1 retseptorite ja nende signaalijuhtimise süsteemi arvu vähenemist ning põhjustab ka endogeensete kannabinoidide: arahhidooniumetanoolamiidi ja 2-arahhidoonüülglütserooli sisalduse suurenemist. CB1 retseptori eemaldamine blokeerib rottidel vabatahtlikku alkoholitarbimist. Samuti vähendab CB1 antagonist SR141716 näriliste alkoholitarbimist.
Glütsiinisüsteem. Glütsiiniretseptorid (GlyR) tuuma accumbensis võivad toimida alkoholi sihtmärkidena, kui see mõjutab mesolimbilist dopamiinergilist süsteemi. Glütsiin ja strühniin muudavad rakuvälise dopamiini kontsentratsiooni nucleus accumbens'is, tõenäoliselt GlyR-i aktiveerimise ja inhibeerimise kaudu. Glütsiin ja strühniin mõjutavad vastastikku alkoholitarbimist isaste Wistari rottide seas, kes eelistavad alkoholi rohkem.
Alkoholismi proteoomika. Peroksiredoksiin, kreatiinkinaas, rasvhappeid siduvad valgud on valgud, mille ekspressioon on kroonilistel alkohoolikutel suurenenud. Sünukleiini, tubuliini, enolaasi ekspressioon seevastu väheneb. Need valgud on seotud neurodegeneratsiooniga kroonilise alkoholismi korral ja mõned neist langevad kokku Alzheimeri tõve muutustega.
Nikotiinisõltuvus.
Kolinergiline süsteem. Nikotiin mõjutab nikotiinist sõltuvaid kolinergilisi retseptoreid. Erinevad alfa- ja beeta-alaühikute kombinatsioonid moodustavad retseptoreid, mis reageerivad agonistidele ja antagonistidele erinevalt. Retseptori tundlikkus agonistide ja antagonistide suhtes sõltub retseptori moodustavatest allühikutest. Kui retseptoreid stimuleeritakse nikotiiniga, muutuvad nad inaktiivseks. Seega lõpeb mesolimbilise süsteemi neuronite dopamiinergiline stimulatsioon üsna kiiresti pärast nikotiini madala kontsentratsiooniga kokkupuudet. Järelikult on nikotiini mõju isereguleeriv ja selle mõju käitumisele ei ole nii tugev kui kokaiini mõju. Sidumiskohtade arv muutub nikotiini pideva kasutamisega. Kui nikotiiniga kokkupuude rottidel lõpetatakse, aktiveerub amügdalas adenülaatsüklaas. Adenülaatsüklaasi aktiivsust stimuleerib kaltsium-kalmoduliini süsteem (sama, mis opioidide ja kannabinoidide ärajätmise korral).
GABA ja metabotroopsed glutamaadi retseptorid. 2-metüül-6-(fenüületünüül)-püridiin (MPEP), metabotroopse glutamaadi retseptori 5. alatüübi (mGluR5) antagonist, vähendas rottidel nikotiini tarbimist. Seega võib mGluR5 glutamaatretseptorite antagoniste ja gabaergilist ülekannet suurendavaid ühendeid kasutada suitsetamisvastaste ravimitena.
Opioidergiline süsteem. 24-tunnine abstinents nikotiini võtmisest põhjustas hipokampuses ja striatumis olulise preproencefaliini mRNA taseme tõusu. Mecamylamiini eelneva manustamisega rottidele blokeeriti need mõjud. Eeldatakse, et aju opioidsüsteem on seotud nikotiinisignaali edastamisega ja võõrutussündroomi tekkega.
Kokaiinisõltuvus.
Monoaminergiline süsteem. Kokaiin on monoamiini transporterite, eriti dopamiini, inhibiitor ning mõjutab vähesel määral ka serotoniini ja noradrenaliini transportereid. Hall (2004) kirjeldas oma uuringus, et dopamiini transporteri geeni knockoutiga hiired jätkasid kokaiini kasutamise nautimist. Seega genereeriti hiired, kellel olid välja lülitatud serotoniini ja noradrenaliini transporteri geenid. Kui nii dopamiini kui ka serotoniinitransporteri geenid olid välja lülitatud, ei aktiveerinud kokaiini tarbimine tasu süsteemi. Kui aga serotoniini ja noradrenaliini transportergeenid olid välja lülitatud, täheldati premeerimissüsteemi suurenenud aktiveerumist.
Kanabinoidide roll kokaiini tarvitamisel. Kannabinoidagonistid HU210 provotseerivad kokaiini korduvat kasutamist pärast uimastite ärajätmist. Kanabinoidiretseptori antagonistid takistavad retsidiivi. Selektiivne CB1 retseptori antagonist, SR141716A, leevendab retsidiivi, mida põhjustab korduv kokkupuude kokaiiniga seotud stiimulitega või kokaiini tarbimine.
Mõju transkriptsioonifaktorile FosB. FosB üleekspressioon suurendab tundlikkust kokaiini ja morfiini lokomotoorse toime ning tasu süsteemi suhtes. Lisaks suureneb kokaiini spontaanne kasutamine ja suureneb stiimul selle otsimiseks.
Kanabinoidide aktiivsus
Kanepi mõjutab kannabinoidiretseptoreid CB1 (tsentraalne) ja CB2 (immuunrakud). CB1 retseptorid pärsivad adenülaatsüklaasi ja kaltsiumikanaleid, aktiveerivad kaaliumkanaleid ja mitogeeni aktiveeritud valgukinaasi. Kanabinoidide akuutset toimet ja resistentsuse teket vahendavad G-valkudega seotud retseptorid. Maksa metabolismi uurimiseks koos resistentsusega delta-9-tetrahüdrokannabinooli suhtes manustati katseloomadele SKF-525A (mikrosomaalse ensüümi inhibiitor) või fenobarbitaali (mikrosomaalse ensüümi võimendaja). Saadud andmed võimaldasid oletada (kuid mitte lõplikult tõestada) resistentsuse tekkimise metaboolset mehhanismi. Leitati, et liitium takistab kanepi võõrutussündroomi (Fos-valkude suurenenud ekspressioon oksütotsiin-immunoreaktiivsetes neuronites, samuti oksütotsiini mRNA ekspressiooni ja oksütotsiini kontsentratsiooni suurenemine perifeerses veres). Liitiumi mõju nõrgenes oksütotsiini antagonistide süstemaatilise ennetava manustamisega. Narkomaania molekulaarsete mehhanismide avastamine on viinud ligandide tuvastamiseni, mis võivad olla usaldusväärsed ravivõimalused (tabel 3).
Järeldus.
Narkootikumide peamine lõplik toimemehhanism on seotud dopamiiniga limbilises süsteemis. Pidev uimastitarbimine põhjustab molekulaarseid muutusi paljudes neurotransmitterisüsteemides ja seega on konkreetse uimastisõltuvuse tekkimisel seotud erinevad neurotransmitterisüsteemid. Sõltuvusprotsesside neurobioloogiliste aluste uurimine võimaldab meil paremini mõista olemasolevat farmakoteraapiat ja viib tulevikus uute ja tõhusamate ravimeetodite väljatöötamiseni.
Last edited by a moderator:
