Räägime sellest, mis on enantiomeeria ja kuidas see mõjutab aineid, aine farmakoloogiat ja organismi.
Alustuseks, mis on isomeerid. Isomeerid on kemikaalid, millel on sama valem, kuid erinev struktuur. Konkreetne aatom võib kinnituda molekulile eri kohtades - nii saadakse geomeetrilised isomeerid. Meid huvitab aga veel üks isomeeride rühm - optilised ehk stereoisomeerid. Need erinevad selle poolest, et kõik nende aatomid asuvad konkreetse molekuli samades kohtades, kuid erinevates ruumipunktides.
Selguse huvides võtame stereoisomeeride erijuhtumi - enantiomeerid. Neid käsitletakse täna ja seda mõistet on lihtne selgitada. Enantiomeerid on peegelstereoisomeerid. Nad erinevad üksteisest, nagu peegeldus peeglis erineb peegeldatud objektist. Analoogia on näitlik, kuid see eeldab reaalset objekti ja selle "ebareaalset" peegeldust. Samas kui enantiomeeride paari puhul on mõlemad molekulid võrdselt reaalsed ja samal ajal erineva bioloogilise aktiivsusega.
Enantiomeerid erinevad teineteisest struktuurilt nagu parem peopesa erineb vasakust.
Oluline on nimetada veel mõned mõisted.
Parem ja vasakpoolne. Jätkates analoogiat peopesadega, on nagu on olemas parem ja vasak peopesa, nii on olemas ka parem ja vasak enantiomeerid. Need võivad olla absoluutsed R (parem) ja S (sinister) ning suhtelised D(dexter) ja L (laevus). Nende tähistuste vahel on erinevus, kuid see viib meie vestluse keemia metsikusse maailma. Peamine, mida me märkasime, on see, et enantiomeerid on parempoolsed ja vasakpoolsed.
Kiraliteet. Molekuli nimetatakse kiraalseks või kiraalsust omavaks, kui ta ei ühine ruumiliselt oma peegelpildiga. Mõiste põhineb kõige tuntuma kiraalse objekti - palmi - vanakreeka nimetusel. Ja kui ma ei jõudnud teid segadusse ajada, siis on ilmselge järeldus: kõik enantiomeerid on kiraalsed.
Kiraalne keskus\axis\plane on molekuli see osa, millest ilmneb ruumiline peegelerinevus. Sõltuvalt molekuli keerukusest ja struktuurist võib see olla aatom (kõige sagedamini süsinik), aatomitevaheline ruum, tasandist väljumise pool või molekuli spiraalsuund.
Optiline aktiivsus. Enantiomeeride erinevus jäädvustatakse isegi siis, kui neid lihtsalt hoitakse purgis. Nad pöörlevad valguse polarisatsioonitasandit erinevalt. Kui pöörlemine toimub päripäeva, nimetatakse sellist enantiomeeri paremale pöörlevaks ja tähistatakse (+). Kui polarisatsioonitasand pöörleb vastupäeva, on tegemist vasakule pöörleva enantiomeeriga (-).
Rassemate. See on + ja - enantiomeeride ekvivalentne segu. Ühe enantiomeeri pöörlemist kompenseerib teise enantiomeeri pöörlemine. Kokku on ratseemilise segu pöörlemine 0. Selliseid segusid võib tähistada kui (±), rac (racem) või RS (SR).
Mikspõhjustab stereoisomeeria ainete erinevat bioloogilist toimet?
Tertsiaarstruktuurid loovad unikaalseid kolmemõõtmelisi seondumis-, katalüütilisi ja stabiliseerimisdomeene. Makroskoopilisel skaalal on normaalse kasvu ja arengu ajal nii inimese südame- kui ka
astrointestinaalsetel süsteemidel on spetsiifilised pöörlemismustrid ning lisaks areneb vasak-parempoolne ''peegelsümmeetria''. Seega lähtuvad unikaalsed struktuuri-aktiivsuse seosed spetsiifilistest arhitektuuripiirangutest mitmel süsteemitasandil. Seetõttu võivad stereoisomeerid kiraalses keskkonnas kogeda selektiivset imendumist, valkude sidumist, transporti, ensüümide vastastikmõju ja metabolismi, retseptorite vastastikmõju ja DNA sidumist.
Seega võib igal stereoisomeeril või isomeeride segul olla erinev farmakokineetiline, farmakodünaamiline, terapeutiline ja kõrvaltoime profiil. Konkreetse struktuuri võime võtta vastu kiraalseid erinevusi mõjutab enantiomeeride vahel täheldatava toime erinevuse ulatust ja tüüpi (kui see on olemas). Näiteks võib üks enantiomeer olla täiesti võimetu kompleksiks konkreetse retseptori või ensüümiga või kaotada täpse joondumise katalüütilises kohas, samas kui teise molekuli puhul ei pruugi kahjustusi esineda. Sellistest stereospetsiifilisuse tagajärgedest on teatatud mitmete ravimiklasside, sealhulgas antibiootikumide, kardiovaskulaarsete, kemoterapeutiliste, kopsu-, reuma- ja psühhotroopsete ravimite puhul.
Ja nüüd on aeg (lõpuks) rääkida konkreetsetest ainetest.
Amfetamiini enantiomeerid
Mõlemad amfetamiini stereoisomeerid on katehhoolamiinergiliste süsteemide kaudsed agonistid, mis toimivad peamiselt dopamiini ja noradrenaliini tagasihaarde takistamiseks ning stimuleerivad nende vabanemist närviterminalidest. Mõlemal isomeeril on erinev aktiivsus. Seda näitasid näiteks uuringud, mille eesmärk oli ravida narkolepsiat D- ja L-amfetamiiniga eraldi. D-amfetamiin on osutunud nii käitumuslikult kui ka farmakoloogiliselt tugevamaks kui L-amfetamiin.
Dekstroamfetamiini farmakoloogiat on üksikasjalikult kirjeldatud siin. Ärme peatume sellel ja suuname oma tähelepanu Levamfetamiinile. Siiski vajame võrdluseks D-d. Üldiselt on L-amfetamiinil rohkem perifeerset ja kardiovaskulaarset külge kui D-l, mille aktiivsus on peamiselt tsentraalne.
Kui võrrelda amfetamiini isomeeride in vivo farmakoloogilisi profiile, on D-amfetamiin kolm kuni viis korda tugevam kui L-amfetamiin.
Lisaks sellele näitab amfetamiini isomeeride suhtelise mõju analüüs üksikutele katehhoolamiinidele, et D-amfetamiinil on suurem mõju dopamiinile kui noradrenaliinile, samas kui L-amfetamiinil on tasakaalustatum toime, mis suurendab nii dopamiinergilist kui ka noradrenergilist neurotransmissiooni.
Dekstroamfetamiin inhibeerib dopamiini tagasihaarde peaaegu 10 korda rohkem kui levoamfetamiin, kuigi noradrenaliini tagasihaare oli tavaliste annuste puhul sama. Levoamfetamiini väikesed annused põhjustavad norepinefriinile rohkem mõju kui dekstroamfetamiin. D-amfetamiinil on ka, kuigi vähene, aktiivsus 5-HT tagasihaarde suhtes, kusjuures L-amfetamiini aktiivsus on nii väike, et seda vaevalt tasuks mainida.
On võimalik, et kuna levoamfetamiin lisab adrenergilisi omadusi, viib see D-amfetamiiniga võrreldes seksuaalse võimendumiseni. See võib seletada ülevaateid, et ratsemaatil on rohkem mõju seksuaalsele funktsioonile kui puhtal D-amfetamiinil. Teisest küljest on paljude jaoks igal stimulandil mis tahes kujul põnev mõju.
Samuti oli L-isomeeri võrdsel kogusel vaevu samu kõrvaltoimeid kui D. Ainult siis, kui Levo-amph'i annust kahekordistati (40mg), olid kõrvaltoimed võrreldavad D-amph'iga (20mg). Üks vana uuring näitab ka, et Levoamfetamiin,
kuivõrd sellel on vähem "keskseid kõrvaltoimeid" kui dekstroamfetamiinil, võib lõpuks saada agressiivsete jaoks valitud ravimiks,
hüperkineetiliste laste vaenulikule alarühmale/ Jah, 70ndatel olid sellised uuringud. Muide, sellest ajast alates esineb levamfetamiini ainult ajaloolistes ülevaadetes.
Poolväärtusaeg
Oluline on märkida, et amfetamiini poolväärtusaeg sõltub suuresti isomeerist. D-amfetamiini puhul on teatatud poolväärtusaeg ligikaudu 9-11 tundi, samas kui L-amfetamiini puhul on poolväärtusaeg teatatud 11-14 tundi. Uriini pH võib muuta seda farmakokineetilist parameetrit, mis võib varieeruda 7 tunnist happelise uriini puhul kuni 34 tunnini aluselise uriini puhul.
Amfetamiini enantiomeeridega ravimid
Number uno Adderall, mis sisaldab 76% dekstroamfetamiini kuni 24% levoamfetamiini, kui kõik soolad ümber arvutada. Tööstuslikus farmakoloogias on teisi amfetamiini enantiomeeride kombinatsioone. Dekstroamfetamiinipõhiseid ravimeid kasutatakse ka tänapäeval aktiivselt. Levamfetamiin jäi aga ajaloost välja. Viimast esindajat - L-amfetamiinsuktsinaati müüdi Ungaris aastatel 1952-1955 kaubamärgi Cydril all. Huvitav oleks vaadata selle ravimi andmeid, kuid neid ei ole praktiliselt internetis.
Kuigi Cydril saavutas palju vähem tähelepanu kui kas ratsemaat või D-isomeer, näitasid 1970. aastatel läbiviidud kliinilised uuringud, et mõlemad amfetamiini isomeerid olid kliiniliselt tõhusad ADHD ravimisel. Tänapäeval ei toodeta enam enantiopärast levoamfetamiini sisaldavaid ravimpreparaate. Amfetamiin on rahvusvahelise kontrolli all. D- ja L-enantiomeerid ja ka ratsemaat on loetletud ÜRO 1971. aasta psühhotroopsete ainete konventsiooni II loetelus.
Mis puutub tänavamfetamiini, siis on see kõige sagedamini ratsemaat, mille suhe on peaaegu 1:1, mis on tõenäoliselt tingitud tootmise optimeerimisest, Puhta D-amfetamiini tootmine on ebaefektiivne. Ja levamfetamiin sobib pigem terapeutilise ravimi kui meelelahutusliku aine rolliks. Kuid ajalugu on näidanud, et isegi meditsiinilises farmakoloogias ei olnud levamfetamiinil kui eraldiseisval ainel kohta.
Tänan teid aja eest.
Kui teil on kogemusi, teavet või mõtteid puhta Levamfetamiini toime ja väljavaadete kohta või üldiselt sel teemal, siis kutsun teid arutelule.
Järgmises stereoisomeeriat käsitleva sarja osas räägime metamfetamiinist ja võimalik, et ka kokaiinist.
