4-hüdroksübutaanhape (GHB või γ-hüdroksübutaanhape) - on kesknärvisüsteemi looduslik neurotransmitter ja ühtlasi psühhoaktiivne aine, millel on depressiivsed, sedatiivsed ja euforogeensed omadused. See aine on tuntud juba 19. sajandi lõpust alates, kuid esimese koondatud uuringu avaldas Henri Laborti 1960. aasta alguses, mis seisnes GABA retseptorite uurimises, püüdes luua analoogi totaalsest inhibeerivast neurotransmitterist, mis võiks läbida vere-aju barjääri. 1990. aasta mais esitleti GHB-d toidulisandina ja seda müüdi kulturistidele kehakaalu kontrolliva vahendina ja uinutava ravimina ning ka L-trüptofaani asendajana. 1990. aasta novembris avaldas FDA avalduse, milles hoiatati GHB realiseerimise ebaseadusliku staatuse eest. 2001. aastal kanti see aine 1971. aasta konventsiooni IV loendisse ja ÜRO narkootikumide komisjon pani selle rahvusvahelise kontrolli alla. Ameerika Ühendriikides lisati GHB 2000. aasta märtsis kontrollitavate ainete seaduse I loendisse. Siiski, kui seda kasutatakse naatriumoksübaadis USA ravimiameti IND või NDA alusel, peetakse seda III nimekirja kuuluvaks aineks, kuid selle salakaubaveo eest karistatakse I nimekirjas, mis on üks mitmest uimastist, mis on loetletud mitmes nimekirjas. GHB võib tekkida ka kääritamise tulemusena, mistõttu seda võib väikestes kogustes tuvastada mõnes õlles ja veinis, eriti puuviljaveinis. Viinamarjas esineva aine kogus on farmakoloogiliselt ebaoluline psühhoaktiivse toime tekitamiseks.
GHB-d kasutatakse tavaliselt soola kujul, nagu naatrium γ-hüdroksübutüraat (NaGHB, naatriumoksübaat või Xyrem) või kaalium γ-hüdroksübutüraat. Aine molekulvalem on C4H8O3, molekulmass 104,11 g/mol happe puhul ja 126,09 g/mol soolalahuse puhul. Selle sulamistemperatuur on 145-146 °C. Aine lahustub hästi vees, alkoholis ja eetris. Keemistemperatuur on umbes 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, hüdroksüülradikaali reaktsiooni kiiruskonstant = 7,0X10-12 cu cm/molekul-sekundis 25 °C juures. GHB on looduslikult esinev lühikese ahelaga rasvhape, mida leidub imetajate kudedes. GHB on hüdroksükarboksüülhape, mille soolasid tuntakse farmaatsias ka oksübaatidena. GHB ja GBL võivad vesikeskkonnas omavahel konverteeruda. GBL muundub GHB-ks hüdrolüüsi teel, samas kui GHB muundub GBL-ks intramolekulaarse esterdamise teel, sõltuvalt lahuse pH-st ja temperatuurist. GHB soolad on lõhnatud ja osaliselt hügroskoopilised. Naatriumoksübaadil on iseloomulik soolane maitse. Esimest korda teatas GHB sünteesiprotsessist 1874. aastal Aleksander Zaytsev. Standardalgoritmi kohaselt sünteesiti GHB γ-butüülaktoonist (GBL), lisades etanoolile või veele naatriumhüdroksiidi. Viimasel ajal on GHB mõnes riigis kontrolli all, mistõttu kasutatakse keerulisemaid sünteesiviise, nt alustades tetrahüdrofuraanist (THF). GHB-d sünteesitakse ebaseaduslikes laborites mitmete erinevate meetoditega, näiteks muutes GBL-i GHB-ks leeliselise pH-ga. Selleks on vaja lisada naatriumkloriidi või kaaliumkloriidi. Selle reaktsiooniga on seotud mitmeid ohtlikke tegureid, eelkõige seetõttu, et see reaktsioon on eksotermiline ja GBL on väga tuleohtlik. Lisaks sellele ei ole sünteesiks kasutatavad kaubanduslikult kättesaadavad kodumajapidamises või tööstuses kasutatavad tooted mõeldud tarbimiseks ja sisaldavad muid potentsiaalselt mürgiseid aineid, sealhulgas raskemetalle ja muid orgaanilisi lahusteid, nagu atsetoon ja tolüool. Nende toodete kasutamine reagentidena võib põhjustada tõsist mürgisust, kui saadud toode on ebapuhas.
Farmakokineetika ja farmakodünaamika.
GHB võib läbida aju-vere barjääri ja sünteesida in vivo GABA metabolismi tootena pärast GBLi või 1,4-BD manustamist. See aine metaboliseerub sidrunhappe tsükli kaudu, kusjuures moodustub süsinikdioksiidi ja vett. See võib aktiveerida ka pentoosfosfaatahela. GHB imendub ja metaboliseerub kiiresti, poolväärtusaeg plasmas on umbes 20 minutit (pärast 12,5 mg/kg suukaudset annust) ja sellel on järsk "annuse-vastuse" kõver. 1969. aastal avastasid Roth ja Giarman, et [3H]GABA muutub [3H]GHB-ks, moodustades ajukoes merevaigu poolaldehüüdi (vaheühend). Seda kinnitasid Anderson et al. Seda muundumist vahendavad ensüümid GABA aminotransferaas ja merevaigu poolaldehüüdi reduktaas. Inimese ja sea ajus on see ensüüm dimeerne (MR vahemikus 82 000-110 000 Da), samas kui roti ja veise ajus esineb see monomeerse valkuna. Ensüüm lokaliseerub ka mitokondrites, mistõttu oletati, et GHB sünteesi algne koht on mitokondrid, kust see hiljem siirdub tsütosooli. GHB sünteesitakse ka pärast γ-butürolaktooni (GBL) manustamist. GBL-i hüdrolüüsi GHB-ks vahendab laktonaas in vivo. Rottide täisveres on GBLi poolväärtusaeg vaid üks minut, lisaks on seerum aktiivsem kui plasma. Leiti, et roti maksas on märkimisväärne laktonaasi aktiivsus. Inimese tserebrospinaalvedelikus see aga puudub. Lihaskude võib siduda suurema osa GBLi algannusest, mis aeglustab selle muundumist GHB-ks ja pikendab toime kestust. Samuti metaboliseerub 1,4-BD looduslikes tingimustes kiiresti GHB-ks reaktsiooni käigus, mida vahendab alkoholi dehüdrogenaas (ADH).
Eeldatakse, et GHB metaboliseerub merevaikhappe ja sidrunhappe tsükli (TCA-tsükkel/Krebs'i tsükkel) moodustumise kaudu, tekitades lõpuks süsinikdioksiidi ja vett. GHB "suunab" glükoos-6-fosfaati (G6P) pentoosfosfaatiteele (toodab riboosi nukleiinhappe sünteesiks ja NADPH). Happelises keskkonnas võib GHB muutuda laktooniks, GBL, ja seda protsessi kasutati aine gaasikromatograafiliseks analüüsiks. GBLi ei tuvastatud plasmas ega uriinis, mistõttu eeldatakse, et looduslikes tingimustes seda muundumist ei toimu. GHB imendub inimestel kiiresti, kontsentratsiooni tipp (Cmax) saavutatakse 20-60 minutit pärast manustamist (tmax = 20-60 min). Annuste suurendamisel täheldatakse tmax märkimisväärset suurenemist koos plasma tippkontsentratsiooni (Сmax) vähese muutumisega. Pärast annuse 12,5 mg/kg manustamist oli eliminatsiooni poolväärtusaeg 20 minutit. Ainult 2-5% eritus muutumatul kujul uriiniga. Topeltpimedas, randomiseeritud, ristkontrollitud uuringus "annuse-vastuse" kohta selgus, et GHB keskmised tippkontsentratsioonid plasmas olid vastavalt 79,1, 83,1, 113,5 ja 130,1 mg/l pärast 40, 50, 60 ja 72 mg/kg suukaudset manustamist. GHB põhjustatud füsioloogilised ja subjektiivsed mõjud olid annusest sõltuvad ja sõltusid ka GHB kontsentratsioonist plasmas. Pärast 1,4-BD manustamist annuses 25 mg/kg oli maksimaalne plasmakontsentratsioon 45,6 mg/l ja see saavutati 39,4 minuti jooksul pärast 1,4-BD manustamist, kusjuures eliminatsiooni poolväärtusaeg oli keskmiselt 32 minutit.
Nagu varem mainiti, sünteesiti GHB esimest korda 1960. aastal, kui püüti uurida GABA ja võihappe mõju ning sünteesida ühend, mis suudaks vältida oksüdatsiooni ja läbida vere-aju barjääri. Hiljem leidsid Bessman ja Fishbein, et GHB on endogeenne ühend, mis eksisteerib GABA metaboliidina. Nende uuringute käigus isoleeriti GHB nii roti kui ka inimese ajust. Palju uuringuid viidi läbi selle mõju kohta erinevatele neurotransmitterisüsteemidele. Kuigi need uuringud andsid erinevaid tulemusi, viitavad peamised andmed sellele, et GHB mõjutab peamiselt dopamiinergilist süsteemi. Samuti võib samaaegselt suureneda endogeensete opioidide, näiteks dünorfiini vabanemine. Suhteliselt suurte GHB annuste puhul suureneb ACh tase teatavates ajupiirkondades. Gessa töödes manustati GHB-d küülikutele intravenoosselt ja rottidele intraperitoneaalselt (250 kuni 2000 mg/kg). Uuringu tulemused näitasid, et 5-HT ja NA sisaldus suurenes veidi ning ka DA tase suurenes märkimisväärselt ajukoes (peamiselt tuumas caudate). DA kontsentratsiooni maksimaalne tõus registreeriti pärast 1-2 tundi pärast 2000 mg/kg manustamist, millele järgnes järkjärguline langus. DOPA põhjustab roti ajus DA algkontsentratsiooni märkimisväärsemat tõusu ja GHB põhjustab stabiilsemat tõusu. Nende ainete ühine manustamine (DOPA 50 mg/kg i.v. ja GHB 2000 mg/kg i.p.) põhjustab edasist tõusu. GHB ei mõjuta DOPA-dekarboksülaasi. Eespool öeldut arvestades võib järeldada, et GHB ei ole ilmselt MAO indutseerija. GHB vähendab kaudselt ka NDMA-retseptorite ekspressiooni ajukoores, mis määrab selle potentsiaalse neurotoksilisuse, mis põhjustab pikaajalise kasutamise korral ruumilise mälu kahjustust. Mis puutub DA kontsentratsiooni muutumiskõverasse sünapsis GHB kasutamisel, siis esialgu esineb DA vabanemise inhibeerimine sünapsis ja DA tootmise suurenemine ka neuronites. Seejärel toimub DA vabanemise annusest sõltuv stimuleerimine. GHB-l ei ole afiinsust GABA retseptorite suhtes. Uuringutes GHB mõju kohta spetsiifilistele GABA retseptoritele määrati NCS-382 abil kindlaks, et GHB sidumiskohtade kõrgeim kontsentratsioon oli lõhnavõlvides, hipokampuses ja ajukoores. Retseptor ise on seotud Gi- ja Go-proteiinide perekonnaga. Selle aktiveerimisel suureneb spontaanne erutus prefrontaalse koore neuronites. Arvestades asjaolu, et NCS-382 pärsib seda toimet, võib oletada, et GHB seondub GHB-spetsiifilise retseptoriga, põhjustades selle reaktsiooni. Arvestades, et DA aeglustab prefrontaalsete neuronite aktiivsust, võib eeldada, et GHB vähendab DA taset, takistades prefrontaalse koore neuronite eksitatsiooni pärssimist. CGP-35348 abil tehtud uuringutes selgus, et GABA retseptori aktiveerimine GHB-ga viib hüperpolariseerimiseni. Avastati GHB Na-sõltuv transporter, mis kõrvaldab selle sünaptilisest lõhest pärast neuroni vabanemist.
GHB neuroendokriinsete omaduste osas on teada, et see suurendab märkimisväärselt prolaktiini ja kasvuhormooni taset. Arvestades, et DA pärsib prolaktiini tootmist, on GHB vahendatud DA taseme vähenemine ja eeldatakse, et kasvuhormooni suurenemine ei ole otseselt seotud inhibeerimisega. Teisest küljest stimuleerib 5-HT prolaktiini ja kasvuhormooni sekretsiooni rottidel ja inimestel, mistõttu GHB võib indutseerida prolaktiini ja kasvuhormooni vabanemist 5-HT vabanemise muutmise kaudu närviterminalidest. Samuti avaldab GHB otsest mõju hüppotalamuse neuronitele ja stimuleerib GH-d vabastava hormooni sekretsiooni. GHB poolt indutseeritud aeglase laine ja kiire silmade liikumise (REM) une peetakse perioodiks, mil GH produktsioon on kõige suurem. GHB suurendab ka rõhuretseptorite tundlikkuse lävendit, ilma et see mõjutaks otseselt kemoretseptoreid. Sellel on ka tugev maksa- ja neeruvaskulaarset laiendav toime, mis viitab sellele, et GHB-l on "šokivastane toime". Hiljutistes uuringutes on kindlaks tehtud, et sellel ainel ei ole anesteesia ajal mingeid negatiivseid mõjusid isegi piisava neuroleptanalgeetilise premedikatsiooni puudumisel. Mõnikord esineb siiski progresseeruv hüpertensiivne episood ja T-laine amplituudi vähenemine (mis on seotud kaaliumisisalduse vähenemisega vereseerumis). Eksperimendis on tõestatud, et GHB vähendab kolesterooli taset veres. GHB uuringute tulemused seoses selle mõjuga elektrilisele aktiivsusele elektroentsefalogrammi (EEG) abil näitasid, et GHB kasutamine põhjustab EEG-s (loomadel) ilmseid epileptiformseid muutusi, mida ei ole täheldatud vabatahtlikel inimestel tehtud uuringutes. Lisaks sellele kontrollib GHB keemiliste ainete (ammooniumkloriid, strychniin, kardiasool ja isoniasiid) poolt esilekutsutud krampe. Käitumuslikele ja elektroentsefalograafilistele kriteeriumidele tuginedes on kindlaks tehtud, et GHB poolt indutseeritud uni on erinevalt koomast, kus une 1-2-3-4-REM faasid on häiritud, eristamatu loomulikust unest. GHB suurendab 3-4 faasi (delta-/laia lainega uni), millele järgneb REM-uni. GHB poolt tugevdatud unenäo mõju kaob 3-4 tunni jooksul tavaliste annuste puhul ilma kõrvalmõjudeta.
Kliinilised mõjud ja annustamine.
GHB subjektiivsed soovitavad positiivsed mõjud on järgmised: psühhostimulatsioon väikestes annustes, sedatsioon suuremates annustes; lihasrelaksatsioon; kognitiivne eufooria, mis on võrreldav kokaiini, MDMA ja opioidiretseptorite agonistide väikeste annustega; "desinhibeerimise" efekt, mida iseloomustab kasutaja kalduvus mitmesuguste "suurejooneliste" tegevuste, riskantsete tegevuste sooritamiseks; mõjutatud unenäod (visuaalse une kestuse, une heleduse ja meeldejäävuse suurenemine); empaatia, kiindumuse ja suhtlemisvõime suurenemine; libiido ja muusikahuvide suurenemine; enesevaatluse ja läbinägemise taseme suurenemine; mõtlemise kiirenemine väikeste annuste puhul; visuaalne perspektiivi moonutamine (annusest sõltuv toime), sügavustaju moonutamine; kuulmisillusioonid ja hallutsinatsioonid. Mis puutub ebasoovitavatesse negatiivsetesse mõjudesse, siis nende hulka kuuluvad: annusest sõltuv hingamisdepressioon (kuni Cheyne-Stokesi hingamise patoloogilise tüübini), dehüdratsioon, iiveldus, oksendamine, hüpersalivatsioon, seedetrakti funktsionaalsed häired, peavalu, pupillide laienemine, spasmid ja krambid, vasodilatatsioon, ejakulatsioonihäired ja orgasmi häired, objektiivse analüüsi vähenemine, erutus ja ärevus, lühiajalise mälu kahjustus kuni amneesia (suurte annuste puhul absoluutne retrogradne amneesia), kuulmishallutsinatsioonid. Üleannustamise vältimiseks, et vältida kõrvaltoimete tekkimist, on soovitatav alustada minimaalsest annusest, suurendades seda järk-järgult 10% võrra.
Tavaliselt kasutatakse GHB-d suukaudselt või intranasaalselt aine pulbrilise vormi sissehingamisel. Seda ei soovitata tungivalt intravenoosselt manustada lahuse kujul. Algannus, millega kaasneb kerge tajutav toime, jääb vahemikku 10-15 mg/kg. Kasutaja tunneb empaatiat, üldist kognitiivset koormust koos positiivsete mõjudega, psühhostimulatsiooni, meeleolu paranemist. Keskmised annused jäävad vahemikku 15-20 mg/kg ja keskmise annuse ülemine piir on umbes 30 mg/kg. Kõrgeteks loetakse annuseid 40 mg/kg ja suuremad annused. Neid seostatakse väljendunud kõrvaltoimetega. Annused, mis ületavad 60 mg/kg, põhjustavad mööduvat GHB-ga seotud koomasolekut, mis võib kesta kuni paar tundi. Suukaudsel manustamisel ulatub toime algusaeg keskmiselt 10 kuni 20 minutini ja saavutab tipptaseme 60 minutiga. Toime kogukestus on umbes 3 tundi. Üleannustamise korral, koos ravimi põhjustatud une tekkimisega, võib see sõltuvalt annusest kesta kuni 6-7 tundi. Tänapäeval on olemas ravim nimega "Xyrem", mida võetakse enne magamaminekut, tiitrides annust sõltuvalt soovitud toimest. Tavaliselt võetakse seda annuses 4,5 grammi pool tundi enne magamaminekut, jagades annuse 2,25 grammiga. GHB-d kasutatakse ka alkoholismi raviks annuses 5 50-100 mg/kg ööpäevas (3 või enamas annuses), samuti alkoholi võõrutusravi.
Erijuhised ja muud.
Uuringud GHB toksilisuse kohta näitavad, et see võib põhjustada koomat, juhuslikke kloonilisi liigutusi, kehatemperatuuri langust, hüpotensiooni, hallutsinatsioone, iiveldust, oksendamist, bradükardiat, hingamisdepressiooni ja apnoed. Teised psühhoaktiivsed ained võivad neid toksilisi toimeid süvendada. Uuringud ägeda toksilisuse kohta inimestel näitasid, et GHB suukaudne manustamine annuses 10 mg/kg ei põhjustanud amneesia ja hüpotensiooni. REM-unenägu põhjustavad annused 20-30 mg/kg, see annus võib esile kutsuda ka Cheyne-Stokesi hingamist. Pärast GHB standardannuse 60 mg/kg manustamist tekib 5 minuti pärast uimasus, pärast seda koomaseisund, mis kestab 1-2 tundi, seejärel äkiline ärkamine. Kooma kestus võib olla kuni 4-6 tundi. Helrichi uuringutes selgus, et aine kontsentratsioon plasmas, mis ületab 260 mg/l, on seotud sügava unega, 52-160 mg/l kerge unega, kontsentratsioon alla 52 mg/l ärkvelolekuga. GHB kliinilise toime vastu on proovitud palju aineid. Üldtunnustatud ravimid koomaseisundi raviks (näiteks naloksoon või flumaseniil) ei olnud tõhusad. Lisaks ei avaldanud mingit mõju erinevad krambivastased ained (nt etosuksimiid, naatriumvalproaat, klonasepaam, diasepaam, L- dopa, fenobarbitaal), samuti maoloputus, aktiivsüsi ja muud absorbendid. Seetõttu hõlmab GHB toksilisuse ravi peamiselt toetavaid ja sümptomaatilisi meetmeid, mõnikord kasutatakse kopsude kunstlikku ventilatsiooni intubatsioonitoru kaudu. Kuid tavaliselt taastub kasutaja teadvus umbes seitsme tunni pärast.
Last edited by a moderator: