Kokkuvõte.
Mefedrooni põletikuvastase mõju uurimise läbiviimine ja selle etoloogiliste omaduste tuvastamine on kohustuslik etapp 4-MMC uurimisel, mida peetakse üheks kõige populaarsemaks psühhoaktiivseks aineks meelelahutuslikus kasutuses. Mefedrooni manustamine, transport ja kontsentratsioon sihtkoes ei sõltu ainult manustatud annusest, vaid ka mitmetest muudest teguritest - aine jaotumisest, imendumise ulatusest ja kiirusest, ainevahetuse ja eritumise viisist. Uuringu käigus on oluline määrata kindlaks, milline osa ainest jaotub sihtkudedes või bioloogilistes vedelikes, millega see transporditakse, nii et oleks võimalik välja selgitada, milline osa manustatud ainest läbib biotransformatsiooni ja milline osa satub muutumatult süsteemsesse vereringesse. Samuti on prekliiniliste uuringute etapis lisaks peamiste toimemehhanismide uurimisele vaja ulatuslikku fenotüüpset sõelumist, mis on vajalik aine farmakodünaamika ja kõrvaltoimete põhjalikuks mõistmiseks. Üheks oluliseks aspektiks sellises sõeluuringus on aine psühhoaktiivsete omaduste uurimine.
Uuringu eesmärgid.
1. Kognitiivsete motivatsiooni- ja käitumismustrite kindlaksmääramine rottidel, kellele manustati 4-metüülmetkatinooni.
2. Uurida endoteeli funktsiooni, viies läbi vaskulaarseid farmakoloogilisi teste, kasutades NO-sünteesi blokaadi ultraheli kontrolli all verevoolu kiirust roti reieliigese arteris ja laser-Doppleri voolumõõtmist, mis jälgib üldist hemodünaamikat ja mikrotsirkulatsiooni kiirust mediaalse lihases.
3. 4-metüülmetkathinooni põletikuvastase ja immunoreguleeriva toime tuvastamine ja hindamine, kasutades formaliinist põhjustatud käpaödeemi mudelit ja NBT-testi.
Materjalid ja meetodid.
Uuring viidi läbi 40 isasel Wistar rottidel kaaluga 180-200 g. Määrati 4 rühma: 1) Kontrollrühm (terved rotid); 2) rotid, kellele manustati iga 48 tunni järel intraperitoolselt mefedrooni annuses 5 mg/kg lahustatuna NaCl 0,9 lahuses (0,5 ml). 3) rotid, kellele manustati mefedrooni suukaudselt (toru kaudu) iga 48 tunni järel annuses 5 mg/kg lahustatuna NaCl 0,9 lahuses (0,5 ml). 4) Rotid, kellele manustati iga 48 tunni järel intraperitonaalselt mefedrooni annuses 5 mg/kg lahuses NaCl 0,9 (0,5 ml) lahuses lahustatuna enne formaliini manustamist formaliini põhjustatud käpaödeemi mudeli jaoks.
Uuringu kirjeldus ja arutelu.
Kognitiivsete motivatsiooni- ja käitumismustrite määramine rottidel, kellele manustati 4-metüülmetkatinooni. Selle eesmärgi saavutamiseks sõnastati järgmised eesmärgid: hinnata 4-metüülmetkathinooni mõju rottide erutuse, ärevuse ja stressitaluvuse tasemele. Uuritud loomade psühhoemotsionaalse seisundi määramiseks kasutasime täiustatud Halli katseprotokolli, mis hõlmab eseme asetamist standardiseeritud areenile ja aktiivsusnäitajate registreerimist, kasutades tarkvara- ja riistvarakompleksi PANLAB Harvard Apparatus. Hindamisüksusteks valiti tarkvara- ja riistvarakompleksi abil registreeritud diskreetsed käitumisaktid.
Uuring viidi läbi 30 rottidel (vastavalt 1., 2. ja 3. rühm). Enne eksperimenti hoiti loomi laboratooriumis 10 isendi puuris, 12-tunnise režiimiga, toatemperatuuril 22-24 °C ja õhuniiskusel 60%, standardtoidul. Katsed viidi läbi suvel. Saadud tulemusi kontrolliti jaotuse normaalsuse suhtes Shapiro-Wilki kriteeriumi abil ning neid töödeldi varieeruva statistika meetoditega, kasutades Student'i t-testi ja arvutipaketti STATISTICA. Joonisel on skemaatiliselt näidatud katse ülesehitus. Uurimiskäitumise hindamiseks registreeriti horisontaalne aktiivsus, hoolitsemisreaktsioon, otsimisaktiivsus, lokomotoorne aktiivsus, urineerimine ja defekatsioon. Katse viidi läbi pimendatud ruumis, mis oli eraldatud kõrvalisest mürast ja päikesevalgusest, ajavahemikus 10-14 tundi. Avatud väli oli 150x150 cm suurune ruudukujuline ala, mille küljed olid 30 cm kõrged. Ruumi temperatuuri hoiti 23 kraadi Celsiuse juures. Pärast igat looma desodoreerimiseks desinfitseeriti lahtine väli. Enne iga rühma uuringut vabastati avamaale nullikas loom.
21. päeval eemaldati rotid katsest. Pärast rottide anesteesimist teostati parempoolse kaelaarteri isoleerimine fikseeritud platvormil, paljastati reielihase keskosa ja kateteriseeriti vasakpoolne reielihas. Hemodünaamiliste parameetrite mitmekomponendilist uuringut uuriti spetsiaalsete provokatsioonitestide meetodil, mis hõlmasid atsetüülkoliini ja naatriumnitroprussidi (NO) manustamist reieluukateetrisse. Parameetrid (süstoolne vererõhk, diastoolne vererõhk, südame löögisagedus) registreeriti TDS-anduriga. Andur paigaldati parema reieluulearteri keskmise kolmandiku kohale ja registreeriti järgmised näitajad: maksimaalne süstoolne (VS) ja diastoolne (VD) kiirus, keskmine (QAs) ja mahuline (QAM) verevoolu kiirus, pulsatsiooniindeks (PL, Goslingi indeks) ja takistuse indeks (RI, Pourcelot' indeks). Mikrotsirkulatsiooni veresoonte voolukiiruse mõõtmiseks kasutati nõelakujulisi andureid, mis paigutati reielihase mediaalse laiuse alumisse kolmandikku. Vasoaktiivseid aineid (atsetüülkoliin - 40 mcg/kg, naatriumnitroprussid - 30 mcg/ kg) süstiti vasaku reieluukese veeni sisestatud kateetri kaudu järjestikku 15-minutiliste intervallidega. Seega oli võimalik paralleelselt jälgida hemodünaamilisi ja mikrotsirkulatsiooni parameetreid kolmetasandilises süsteemis (keskvereringe - elastne veresoonkond - perifeerne veresoonkond). Tulemuste statistiline töötlemine viidi läbi STATISTICA 10 tarkvara abil. Seejärel arvutati endoteeli düsfunktsiooni koefitsient (QED). Statistiline analüüs viidi läbi Spearmani pingetestiga, rühmade vaheline usaldusväärsuse arvutamine viidi läbi Student'i parameetrilise t-testi abil.
Esitatud diagrammid näitavad, et mefedrooni mõju loomade käitumisele vastab selle peamistele mõjudele, mis on seotud selle teadaoleva toimemehhanismiga. Nii illustreerib diagramm 1 horisontaalse motoorse aktiivsuse olulist suurenemist võrreldes kontrollrühmaga. Diagramm 2 näitab, et grooming-aktid on oluliselt vähenenud. See nähtus on tingitud motivatsioonilise mõju vähenemisest seoses praeguse vajadusega. Diagramm 3 visualiseerib selgelt defekatsiooni ja urineerimise aktide suurenemist, mis on üks 4-mmc tarbimise sagedastest mõjudest. Horisontaalse aktiivsuse suurenemine võib viidata anksiolüütilisele, anksiogeensele, agiteerivale toimele või motoorse aktiivsuse suurenemisele ilma emotsionaalse komponendita (motoorne erutus). Ka hoolitsemisreaktsioone võib tõlgendada mitmetähenduslikult, kuna hoolitsemisaktide sagedus suureneb nii stressirohkes kui ka soodsas keskkonnas. Kõige üheselt tõlgendatavad on ekspluatatsioonilise aktiivsuse ilmingud, samuti urineerimise ja defekatsiooni sagedus. Seda algoritmi kasutades võib järeldada, et farmakodünaamilist mõju seoses kõrgema närvilise aktiivsusega võib tõlgendada kui motoorset erutust koos emotsionaalse komponendiga.
Kontrollrühm näitas sama tüüpi reaktsioone ACH ja NO manustamisele, mis avaldusid süstoolse, diastoolse ja keskmise vererõhu langusena, mikrotsirkulatsiooni lineaarse kiiruse vähenemisena, samuti vere liikumise diastoolse kiiruse vähenemisena reieluukse arterias (edaspidi FA), (andmenäitajad - Vd, Vad); 2) vere liikumise süstoolse kiiruse suurenemine FA-s (VS, Vas), Purcello ja Goslingi indeksid. Parameetrid pöördusid 2 minuti jooksul tagasi oma algsetele väärtustele.
Täiendav statistiline töötlus viidi läbi, kui määrati iga proovi jaoks aja jooksul arvväärtused, mis väljendati protsentides. Spearmani kriteerium, mida kasutati statistiliseks analüüsiks, näitas kõige paremini statistiliselt oluliste parameetrite vajaliku erinevuse väljendamist. Kõige suurem korrelatsioon (p<0,05) määrati keskmise arteriaalse rõhu (edaspidi MAD), mikrotsirkulatsiooni lineaarse kiiruse, süstoolse kiiruse ja süstoolse-diastoolse kiiruse erinevuse vahel reieluukese arteris. Teised sonograafilised parameetrid näitasid madalat ja vähem usaldusväärset korrelatsiooni vererõhu ja mikrotsirkulatsiooni kiiruse dünaamika vahel. Suukaudselt manustatud 4-mmc uuring näitas statistiliselt olulist SAD, DAD ja endoteeli düsfunktsiooni koefitsiendi (QED) näitajate suurenemist võrreldes kontrollrühmaga. Maksimaalse süstoolse (VS) ja maksimaalse diastoolse kiiruse (VD) näitajad vähenesid provokatsioonitestide ajal märkimisväärselt 3. rühma rottidel, kellele manustati mefedrooni suukaudselt.
Atsetüülkoliini manustamisel vabanenud ja aktiveeritud endoteelist sõltuvate lõõgastumisfaktorite efektiivsus on kvantitatiivselt ja kvalitatiivselt vähenenud. NO-vahendatud toime vastuseks ACH-provokatsioonitestile väheneb, mis on tingitud 4-mmc negatiivsest mõjust nii selle faktori tootmisele ja ekspressioonile kui ka guanülaatsüklaasi aktiivsusele. ACH-indutseeritud mikrotsirkulatoorsete veresoonte endoteelist sõltuv lõõgastumine, mida vahendavad muskariiniretseptorid, on samuti häiritud retseptori aktiivsuse degeneratsiooni tõttu ning samuti retseptorite tiheduse vähenemise tõttu endoteeliootsüütide pinnal. On tõenäoline, et ACH-vahendatud endoteelist sõltuva reaktsiooni vähenemise mehhanism vastuseks mefedrooni kasutamisele on põhjustatud vabade radikaalide (nii superoksiid kui ka hüdroksüül) moodustumise olulisest suurenemisest raku hüpoksilises seisundis, mis suhtlevad NO2 ja NO3-ga.
Võrreldes kontrollrühma näitajatega vähenes neutrofiilide metaboolne aktiivsus statistiliselt oluliselt 38,4% võrra (Me = 13,1, mille interkvartiliaalne vahemik on 10,3 kuni 15,9, erinevus 5,3, p = 0,002; z = 3,008). Fagotsütoosi imendumisvõime uuringus koos lateksi lisamisega suurenesid näitajad 13,1 Me-lt 16,5 Me-le, kusjuures 3. rühma (intraperitoneaalne manustamine) protsentuaalne kasv oli 18,2%, kuid protsentuaalne erinevus võrreldes kontrollrühmaga on 18,0%, mis on oluline ja statistiliselt usaldusväärne tõend immunosupressiivsest toimest. Samuti leiti statistiliselt oluline spontaanse fagotsütoosi vähenemine grupis 3, mis vähenes 25,3% (p>0,0001, z=2,84) võrreldes intaktsete loomadega.
Mefedrooni põletikuvastase mõju uurimise läbiviimine ja selle etoloogiliste omaduste tuvastamine on kohustuslik etapp 4-MMC uurimisel, mida peetakse üheks kõige populaarsemaks psühhoaktiivseks aineks meelelahutuslikus kasutuses. Mefedrooni manustamine, transport ja kontsentratsioon sihtkoes ei sõltu ainult manustatud annusest, vaid ka mitmetest muudest teguritest - aine jaotumisest, imendumise ulatusest ja kiirusest, ainevahetuse ja eritumise viisist. Uuringu käigus on oluline määrata kindlaks, milline osa ainest jaotub sihtkudedes või bioloogilistes vedelikes, millega see transporditakse, nii et oleks võimalik välja selgitada, milline osa manustatud ainest läbib biotransformatsiooni ja milline osa satub muutumatult süsteemsesse vereringesse. Samuti on prekliiniliste uuringute etapis lisaks peamiste toimemehhanismide uurimisele vaja ulatuslikku fenotüüpset sõelumist, mis on vajalik aine farmakodünaamika ja kõrvaltoimete põhjalikuks mõistmiseks. Üheks oluliseks aspektiks sellises sõeluuringus on aine psühhoaktiivsete omaduste uurimine.
Uuringu eesmärgid.
1. Kognitiivsete motivatsiooni- ja käitumismustrite kindlaksmääramine rottidel, kellele manustati 4-metüülmetkatinooni.
2. Uurida endoteeli funktsiooni, viies läbi vaskulaarseid farmakoloogilisi teste, kasutades NO-sünteesi blokaadi ultraheli kontrolli all verevoolu kiirust roti reieliigese arteris ja laser-Doppleri voolumõõtmist, mis jälgib üldist hemodünaamikat ja mikrotsirkulatsiooni kiirust mediaalse lihases.
3. 4-metüülmetkathinooni põletikuvastase ja immunoreguleeriva toime tuvastamine ja hindamine, kasutades formaliinist põhjustatud käpaödeemi mudelit ja NBT-testi.
Materjalid ja meetodid.
Uuring viidi läbi 40 isasel Wistar rottidel kaaluga 180-200 g. Määrati 4 rühma: 1) Kontrollrühm (terved rotid); 2) rotid, kellele manustati iga 48 tunni järel intraperitoolselt mefedrooni annuses 5 mg/kg lahustatuna NaCl 0,9 lahuses (0,5 ml). 3) rotid, kellele manustati mefedrooni suukaudselt (toru kaudu) iga 48 tunni järel annuses 5 mg/kg lahustatuna NaCl 0,9 lahuses (0,5 ml). 4) Rotid, kellele manustati iga 48 tunni järel intraperitonaalselt mefedrooni annuses 5 mg/kg lahuses NaCl 0,9 (0,5 ml) lahuses lahustatuna enne formaliini manustamist formaliini põhjustatud käpaödeemi mudeli jaoks.
Uuringu kirjeldus ja arutelu.
Kognitiivsete motivatsiooni- ja käitumismustrite määramine rottidel, kellele manustati 4-metüülmetkatinooni. Selle eesmärgi saavutamiseks sõnastati järgmised eesmärgid: hinnata 4-metüülmetkathinooni mõju rottide erutuse, ärevuse ja stressitaluvuse tasemele. Uuritud loomade psühhoemotsionaalse seisundi määramiseks kasutasime täiustatud Halli katseprotokolli, mis hõlmab eseme asetamist standardiseeritud areenile ja aktiivsusnäitajate registreerimist, kasutades tarkvara- ja riistvarakompleksi PANLAB Harvard Apparatus. Hindamisüksusteks valiti tarkvara- ja riistvarakompleksi abil registreeritud diskreetsed käitumisaktid.
Uuring viidi läbi 30 rottidel (vastavalt 1., 2. ja 3. rühm). Enne eksperimenti hoiti loomi laboratooriumis 10 isendi puuris, 12-tunnise režiimiga, toatemperatuuril 22-24 °C ja õhuniiskusel 60%, standardtoidul. Katsed viidi läbi suvel. Saadud tulemusi kontrolliti jaotuse normaalsuse suhtes Shapiro-Wilki kriteeriumi abil ning neid töödeldi varieeruva statistika meetoditega, kasutades Student'i t-testi ja arvutipaketti STATISTICA. Joonisel on skemaatiliselt näidatud katse ülesehitus. Uurimiskäitumise hindamiseks registreeriti horisontaalne aktiivsus, hoolitsemisreaktsioon, otsimisaktiivsus, lokomotoorne aktiivsus, urineerimine ja defekatsioon. Katse viidi läbi pimendatud ruumis, mis oli eraldatud kõrvalisest mürast ja päikesevalgusest, ajavahemikus 10-14 tundi. Avatud väli oli 150x150 cm suurune ruudukujuline ala, mille küljed olid 30 cm kõrged. Ruumi temperatuuri hoiti 23 kraadi Celsiuse juures. Pärast igat looma desodoreerimiseks desinfitseeriti lahtine väli. Enne iga rühma uuringut vabastati avamaale nullikas loom.
21. päeval eemaldati rotid katsest. Pärast rottide anesteesimist teostati parempoolse kaelaarteri isoleerimine fikseeritud platvormil, paljastati reielihase keskosa ja kateteriseeriti vasakpoolne reielihas. Hemodünaamiliste parameetrite mitmekomponendilist uuringut uuriti spetsiaalsete provokatsioonitestide meetodil, mis hõlmasid atsetüülkoliini ja naatriumnitroprussidi (NO) manustamist reieluukateetrisse. Parameetrid (süstoolne vererõhk, diastoolne vererõhk, südame löögisagedus) registreeriti TDS-anduriga. Andur paigaldati parema reieluulearteri keskmise kolmandiku kohale ja registreeriti järgmised näitajad: maksimaalne süstoolne (VS) ja diastoolne (VD) kiirus, keskmine (QAs) ja mahuline (QAM) verevoolu kiirus, pulsatsiooniindeks (PL, Goslingi indeks) ja takistuse indeks (RI, Pourcelot' indeks). Mikrotsirkulatsiooni veresoonte voolukiiruse mõõtmiseks kasutati nõelakujulisi andureid, mis paigutati reielihase mediaalse laiuse alumisse kolmandikku. Vasoaktiivseid aineid (atsetüülkoliin - 40 mcg/kg, naatriumnitroprussid - 30 mcg/ kg) süstiti vasaku reieluukese veeni sisestatud kateetri kaudu järjestikku 15-minutiliste intervallidega. Seega oli võimalik paralleelselt jälgida hemodünaamilisi ja mikrotsirkulatsiooni parameetreid kolmetasandilises süsteemis (keskvereringe - elastne veresoonkond - perifeerne veresoonkond). Tulemuste statistiline töötlemine viidi läbi STATISTICA 10 tarkvara abil. Seejärel arvutati endoteeli düsfunktsiooni koefitsient (QED). Statistiline analüüs viidi läbi Spearmani pingetestiga, rühmade vaheline usaldusväärsuse arvutamine viidi läbi Student'i parameetrilise t-testi abil.
Esitatud diagrammid näitavad, et mefedrooni mõju loomade käitumisele vastab selle peamistele mõjudele, mis on seotud selle teadaoleva toimemehhanismiga. Nii illustreerib diagramm 1 horisontaalse motoorse aktiivsuse olulist suurenemist võrreldes kontrollrühmaga. Diagramm 2 näitab, et grooming-aktid on oluliselt vähenenud. See nähtus on tingitud motivatsioonilise mõju vähenemisest seoses praeguse vajadusega. Diagramm 3 visualiseerib selgelt defekatsiooni ja urineerimise aktide suurenemist, mis on üks 4-mmc tarbimise sagedastest mõjudest. Horisontaalse aktiivsuse suurenemine võib viidata anksiolüütilisele, anksiogeensele, agiteerivale toimele või motoorse aktiivsuse suurenemisele ilma emotsionaalse komponendita (motoorne erutus). Ka hoolitsemisreaktsioone võib tõlgendada mitmetähenduslikult, kuna hoolitsemisaktide sagedus suureneb nii stressirohkes kui ka soodsas keskkonnas. Kõige üheselt tõlgendatavad on ekspluatatsioonilise aktiivsuse ilmingud, samuti urineerimise ja defekatsiooni sagedus. Seda algoritmi kasutades võib järeldada, et farmakodünaamilist mõju seoses kõrgema närvilise aktiivsusega võib tõlgendada kui motoorset erutust koos emotsionaalse komponendiga.
Kontrollrühm näitas sama tüüpi reaktsioone ACH ja NO manustamisele, mis avaldusid süstoolse, diastoolse ja keskmise vererõhu langusena, mikrotsirkulatsiooni lineaarse kiiruse vähenemisena, samuti vere liikumise diastoolse kiiruse vähenemisena reieluukse arterias (edaspidi FA), (andmenäitajad - Vd, Vad); 2) vere liikumise süstoolse kiiruse suurenemine FA-s (VS, Vas), Purcello ja Goslingi indeksid. Parameetrid pöördusid 2 minuti jooksul tagasi oma algsetele väärtustele.
Täiendav statistiline töötlus viidi läbi, kui määrati iga proovi jaoks aja jooksul arvväärtused, mis väljendati protsentides. Spearmani kriteerium, mida kasutati statistiliseks analüüsiks, näitas kõige paremini statistiliselt oluliste parameetrite vajaliku erinevuse väljendamist. Kõige suurem korrelatsioon (p<0,05) määrati keskmise arteriaalse rõhu (edaspidi MAD), mikrotsirkulatsiooni lineaarse kiiruse, süstoolse kiiruse ja süstoolse-diastoolse kiiruse erinevuse vahel reieluukese arteris. Teised sonograafilised parameetrid näitasid madalat ja vähem usaldusväärset korrelatsiooni vererõhu ja mikrotsirkulatsiooni kiiruse dünaamika vahel. Suukaudselt manustatud 4-mmc uuring näitas statistiliselt olulist SAD, DAD ja endoteeli düsfunktsiooni koefitsiendi (QED) näitajate suurenemist võrreldes kontrollrühmaga. Maksimaalse süstoolse (VS) ja maksimaalse diastoolse kiiruse (VD) näitajad vähenesid provokatsioonitestide ajal märkimisväärselt 3. rühma rottidel, kellele manustati mefedrooni suukaudselt.
Atsetüülkoliini manustamisel vabanenud ja aktiveeritud endoteelist sõltuvate lõõgastumisfaktorite efektiivsus on kvantitatiivselt ja kvalitatiivselt vähenenud. NO-vahendatud toime vastuseks ACH-provokatsioonitestile väheneb, mis on tingitud 4-mmc negatiivsest mõjust nii selle faktori tootmisele ja ekspressioonile kui ka guanülaatsüklaasi aktiivsusele. ACH-indutseeritud mikrotsirkulatoorsete veresoonte endoteelist sõltuv lõõgastumine, mida vahendavad muskariiniretseptorid, on samuti häiritud retseptori aktiivsuse degeneratsiooni tõttu ning samuti retseptorite tiheduse vähenemise tõttu endoteeliootsüütide pinnal. On tõenäoline, et ACH-vahendatud endoteelist sõltuva reaktsiooni vähenemise mehhanism vastuseks mefedrooni kasutamisele on põhjustatud vabade radikaalide (nii superoksiid kui ka hüdroksüül) moodustumise olulisest suurenemisest raku hüpoksilises seisundis, mis suhtlevad NO2 ja NO3-ga.
Võrreldes kontrollrühma näitajatega vähenes neutrofiilide metaboolne aktiivsus statistiliselt oluliselt 38,4% võrra (Me = 13,1, mille interkvartiliaalne vahemik on 10,3 kuni 15,9, erinevus 5,3, p = 0,002; z = 3,008). Fagotsütoosi imendumisvõime uuringus koos lateksi lisamisega suurenesid näitajad 13,1 Me-lt 16,5 Me-le, kusjuures 3. rühma (intraperitoneaalne manustamine) protsentuaalne kasv oli 18,2%, kuid protsentuaalne erinevus võrreldes kontrollrühmaga on 18,0%, mis on oluline ja statistiliselt usaldusväärne tõend immunosupressiivsest toimest. Samuti leiti statistiliselt oluline spontaanse fagotsütoosi vähenemine grupis 3, mis vähenes 25,3% (p>0,0001, z=2,84) võrreldes intaktsete loomadega.
- Kui katseloomadele manustati mefedrooni, täheldati statistiliselt olulist muutust analüüsitud käitumisaktides. See asjaolu viitab selle ühendi spetsiifilise psühhotroopse aktiivsuse olemasolule, mis on seotud liigselt kõrgendatud erutuse ja ärevuse tasemega, kuid vähenenud stressitaluvusega. Seega laiendasid uurimistulemused selles etapis teavet ühendi toime profiili kohta. Täheldatud 4-mmc psühhotroopne toime süvendab arusaamist selle farmakoloogilisest aktiivsusest ja peaks olema edasiste uuringute objektiks.
- Püsivalt kõrgenenud vererõhu parameetrid 3. rühma rottide algseisundites (mefedroon), samuti nende suhtelised näitajad pärast provokatsioonikatseid, on põhjustatud mitte ainult NO (üks peamisi mikrotsirkulatoorset tööd reguleerivaid vasodilatatsioonifaktoreid), vaid ka prostatsükliinide ja endoteeli hüperpolariseerimise faktorite (EDHF) ekspressiooni häiretest. Uurimistulemused selles etapis kinnitasid teoreetilist oletust mefedrooni ülemäärase negatiivse mõju kohta nii mikrotsirkulatoorsete veresoonte endoteelile kui ka kardiovaskulaarse süsteemi elujõulisusele tervikuna. Saadud andmeid saab kasutada prekliiniliste uuringute kavandamisel, et laiendada 4-mmc kasutamisega seotud tüsistuste spektrit ning koostada nende keeruliste seisundite farmakoloogilise korrigeerimise kliiniliste soovituste algoritm.
- Võttes arvesse, et mefedroon vähendab tõenäoliselt rakuseina perfusiooni läbilaskvust ja valkude transpordifunktsiooni, mõjutab nii passiivset kui ka hõlbustatud difusiooni ja aktiivset transporti, mõjutab teatud viisil kognitiivseid mustreid (sealhulgas hilinenud nähtusi) ning omab ka võimet mõjutada positiivselt hemostaasi koagulatsioonikomponenti (hüperkoagulatsioon), võib oletada, et COX-2 aktiivsus on peamine ensüüm, mis mängib rolli põletiku alternatiivse faasi indutseerimisel. Seega on selektiivsete COX-2 inhibiitorite kasutamine põletikuliste haiguste raviks 4-mmc-ga patsientidel kõige eelistatum ja õigustatud. Siiski on 4-mmc kasutamisega seotud põletikuprotsesside leevendamisele suunatud farmakoloogilise ravi täpseks määratlemiseks vajalikud täiendavad prekliinilised uuringud.
- Uuringu kolmanda etapi tulemused tõestasid neutrofiilide ainevahetuse ja imendumise aktiivsuse vähenemist 3. rühma kuuluvatel rottidel (4-mmc intraperitoneaalne manustamine) võrreldes kontrollrühma loomade näitajatega. See määratleb mefedrooni kui immunosupressiivse toimega aine. See järeldus on aluseks edasistele uuringutele patogeneetilise korrigeeriva immunoteraapia kohta.
Last edited by a moderator: