JWH-018 (naftaleen-1-üül(1-pentüül-1H-indol-3-üül)metanoon) on sünteetiline naftalenoidide klassi kuuluv kannabinoid, mis on CB1-retseptorite täielik agonist ja CB2-retseptorite osaline agonist. Selle toimemehhanism on sarnane THC omaga, kuid erineb teatud aspektist, mida mainitakse allpool. Selle ühendi toime imiteerib endokannabinoidide mõju, mida organismis looduslikult toodetakse. Näiteks imiteerib see bioloogiliselt aktiivseid 2-AG ja АЕА, mis muudavad närvisignaalide edastamist. See on selle anesteetilise toime aluseks. Ühendit võib leida järgmistes segudes: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" ja "Wasted". Mõnikord nimetatakse ühendit AM-678. See on üks esimesi aminoalkaloide, mida leiti K2-toodetes, mis konfiskeeriti USAs. 1-Pentüül-3-(1-naftoüül)indool on DEA I nimekirja kuuluv kontrollitav aine. Selle ühendi sünteesis 1995. aastal John W. Huffman (JWH nimi tuleneb tema initsiaalidest). Ta oli Clemsoni ülikooli orgaanilise keemia professor, kes töötas koos kolleegidega 470 THC analoogi ja metaboliidi sünteesiprotsessi kallal, et uurida selle koostoimet aju kannabinoidiretseptoritega. Huffman tunneb JWH-018 hästi. "Me tegime seda ainet 1995. aastal," ütleb ta. "Mul oli üliõpilane, kes töötas väga võimeka postdoktorandi juhendamisel, ja see oli vaid üks neist asjadest, mida me tegime." Nende uurimus avaldati 1998. aastal ajakirjas Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). 2008. aasta detsembris sai Huffman e-kirja, mis paljastas, kuidas puhtalt teaduslikku uurimistööd võib kuritarvitada. Saksamaa blogija e-kiri hoiatas Huffmani JWN-018 esinemise eest koostisosana mõnes taimse segus, mida müüakse interneti kaudu seadusliku alternatiivina marihuaanale. Huffman peab JWH-018 populaarsuse põhjuseks kõigi teiste ühendite seas asjaolu, et "seda on lihtne toota ja sellel on võimas toime." Teised ühendid, mis kõigis neis taimsetes toodetes esinevad, on tema sõnul tõhusamad kui JWH-018. Näiteks üks neist on HU-210. See on ühend nimega 1-dimetüülgeptüül-11-hüdroksü-∆-8-tetrahüdrokannabinool, mille sünteesisid esmakordselt Jeruusalemma Heebrea Ülikooli teadlased. JWH-018 molekulvalem on C24H23NO, molekulmass 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. See on lõhnatu, pulbrilise konsistentsiga valge värvusega. See on vees lahustuv 4,31X10-3 mg/l 25 °C juures, 4,08X10-10 mm Hg 25 °C juures. Sulamistemperatuur on 54-60 °C. Ainet peetakse suhteliselt inertseks, kuna see on asendunud C-3 positsioonis nafteeni motiiviga ja kuna aromaatne indooli süsteem ei aita kaasa olulisele aktiivsusele. Analüütilises laboratooriumis on välja töötatud tundlik ja spetsiifiline meetod JWH-018, JWH-073 ja JWH-250 kvantitatiivseks määramiseks ning JWH-019 kvalitatiivseks määramiseks täisveres. Kõigi kvantitatiivsete analüütide lineaarne vahemik on 0,1-20 mikrogrammi/l.
Farmakokineetika ja farmakodünaamika.
JWH-018 metaboliseerub CYP450 ensüümide kaudu. Kasutades mikrosomaalseid inimese maksaensüüme ja rekombinantset inimese valku, määrati aine oksüdeerimise peamisteks ensüümideks CYP2C9 ja CYP1A2. Samal ajal on CYP2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 panus metabolismi suhteliselt väike. Peamised metaboliidid on JWH-018 N-(3-OH-pentüül), JWH-018 N-(4-OH-pentüül), JWH-018 N-(5-OH-pentüül), JWH-018 pentaanhape, JWH-018 (5-OH-indool), JWH-018 (6-OH-indool), JWH-073 N-(3-OH-butüül), JWH-073 N-(4-OH-butüül), JWH-073 butaanhape ja JWH-073 (6-OH-indool). Inkubeerimise ajal HLM-is on tuvastatud järgmised metaboliidid: JWH-018 N-(4-OH-pentüül) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentüül) (18%), JWH-018 (6-OH-indool) (36%) ja JWH-018 (5-OH-indool) (19%) JWH-018 N-(4- OH-pentüül) ja JWH-018 N-(5-OH-pentüül) puhul järgivad reaktsioonid Michaelis-Menteni kineetikat. Lisaks võib (3-(3-(3-(1-naftoüül)-1H-indool-1-üül) propaanhapet kasutada biomarkerina. Peaaegu kõik metaboliidid erituvad uriiniga glükuroniidide kujul UDP-glükuronosüültransferaasi (peamiselt maksa UGT1A1, UGT1A9 ja UGT2B7) abil. JWH-018 oksüdatiivse metabolismi tulemusel moodustuvad mõned metaboliidid, mis säilitavad bioloogilise aktiivsuse CBR-i osas, sealhulgas JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) ja JWH-018 (u-1)-OH(R). Nende ensüümide geneetilised polümorfismid on seotud teatava toksilisuse astme ja kõrvaltoimete riskiga. Kaks varianti peetakse kõige sagedasemaks fenotüübiks, need on CYP2C9*2 (tsüsteiin asendab arginiini jäägi 144 juures) ja CYP2C9*3 (leutsiin asendab isoleutsiini jäägi 359 juures). Mõlemad vähendavad ensüümset aktiivsust. On võimalik, et inimesed, kes kannavad selle tsütokroomi haplotüübi selliseid variante, on tundlikumad JWH-018 toksilisuse suhtes kui teiste genotüüpidega inimesed. Seega võib geneetiline varieeruvus oksüdatiivses metabolismis, mida kataboliseerib CYP2C9, olla JWH-018 kasutajatel registreeritud toksiliste toimete põhjuseks.
Monohüdroksüülitud metaboliidid seonduvad CB2r-ga Ki vahemikus 23 nM (kõrge afiinsus М1 suhtes) kuni 115 nM (keskmine afiinsus М2 suhtes). Nende ühendite afiinsuse järjestus СВ2r suhtes on järgmine: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018 monohüdroksüülitud metaboliidid toimivad CB2Ride osaliste ja täielike agonistidena G-proteiinide aktiveerimise kaudu CHO-hCB2 membraanides. JWH-018 metaboliitide poolt toimuva AC-aktiivsuse inhibeerimise maksimaalne tõhusus on varieeruv. Seega, võrreldes CB1r/CB2r täieliku agonistiga CP-55,940 (67,3 ± 3,5%), põhjustavad kõik aine metaboliidid, välja arvatud М1, М2 ja М5, samaväärset AC-aktiivsuse inhibeerimist. Metaboliidi JWH-018 (u)-OH Vmax väärtus on variandi CYP2C9*2 puhul kaks korda suurem kui ensüümi WT puhul (vastavalt 101,9 ± 3,24 ja 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), samas kui variandi CYP2C9*3 Vmax väärtus on oluliselt madalam - 6,02 ± 0,31. Sama tendents on täheldatud metaboliitide JWH-018 (u-1)-OH(S) ja (R) puhul, nii et Vmax väärtused S-vormi puhul on 14,61 pmol/min/nmol CYP2C9*1 puhul, 26,62 CYP2C9*2 puhul ja 2,75 CYP2C9*3 puhul. Metaboliidi JWH-018 (u)-OH Km väärtused on variandi CYP2C9*1 puhul 2 korda suuremad kui teise variandi puhul (0,90 vs 0,21 nM). Huvitav on märkida, et glükoroonhappe omegahüdroksüülmetaboliit säilitab afiinsuse CB1-retseptorite suhtes, kuid toimib neutraalse agonistina. See konjugaat on peamiselt tuvastatav uriinis. THC-d krooniliselt kasutavatel inimestel on täheldatud tolerantsust ja risttolerantsust. Seda võib põhjustada desensibiliseerimine ja СВ1-retseptorite allareguleerimine. Mis puudutab metaboliitide uurimist inimese süljes, siis kontsentratsiooni-aja kõveratele on iseloomulikud maksimaalsed kontsentratsioonid vahemikus 2-2036 ng/ml, mis avastatakse esimeses proovis pärast sissehingamist, millele järgneb väga järsk langus, mis muutub kuni kaks tundi pärast sissehingamist eksponentsiaalseks eliminatsioonifaasiks. Eliminatsiooniprotsessis, mille keskmine poolväärtusaeg on 1,69 tundi, langeb kõver kuue tunni jooksul LLOQ-väärtusteni 0,025 ng/ml.
JWH-018-l on suhteliselt kõrge seondumisafiinsus kannabinoidiretseptoritele väärtustega IC50 9,0 nM - 1. tüüpi, 2,94 - 2. tüüpi kannabinoidiretseptoritele, võrreldes THC-ga, 40,7 ja 36,4 nM (vastavalt 1. ja 2. retseptoritüübile). Mis puudutab bioloogilisi toimeid, siis in vitro analüüsi käigus [35S] guanosiin-5'-O-(3-tio)-trifosfaadi sidumisel näitas ühend agonistlikke omadusi. JWH-018 põhjustab CB1-retseptoreid ekspresseerivates rakuliinides forskoliini poolt stimuleeritud cAMP-i akumulatsiooni inhibeerimist EÜ50 14,7 juures ja maksimaalset inhibeerimist 79% juures. Selle väärtus rakkudes on EC50 5,31±0,4 nM. Nende andmete ja kliiniliste tähelepanekute põhjal võib oletada, et JWH-018-l on CB-1 agonistile iseloomulikud mõjud, sealhulgas sedatsioon, kognitiivsed häired, tahhükardia, posturaalne hüpotensioon, suukuivus, ataksia, immunosupressioon ja psühhotroopne toime. Märkimisväärne erinevus THC-st on aktiivsete metaboliitide moodustumine, mis säilitavad afiinsuse CB1 retseptori suhtes pikka aega, kuna järjekord läheb: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentüül) > JWH-018 N-(5- OH-pentüül) > JWH-018 (5-OH-indool) = THC = JWH-018 (6-OH-indool) = JWH-018 N-(5-OH-pentüül) > JWH-073 N-(4-OH-butüül)>JWH-018 pentaanhape. Lisaks sellele on järgmised metaboliidid CB1-ga täielikult agonistlikult seotud: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indool), JWH-018 (6-OH-indool), samuti JWH-018 N-(5-OH-pentüül)-rakendamisel [35S]GTPγS seondumisanalüüside puhul ning osaline agonistlik aktiivsus JWH-073 (6-OH-indool) ja JWH-073 N-(4-OH-butüül) puhul. Glükuroniseeritud metaboliit JWH-018 - (5-OH-pentüül) säilitab afiinsuse СВ1-retseptori suhtes (Ki: 922 nM), kuid siiani puuduvad objektiivsed eksperimentaalsed andmed, mis tõestaksid, kas see metaboliit on võimeline antagoniseerima farmakoloogilisi toimeid in vivo. Sarnaselt afiinsuse säilitamisega CB1 retseptori suhtes seonduvad metaboliidid JWH-018 ka СВ2 retseptoriga seondumisafiinsuse suhtelises järjestuses -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butüül) > JWH-018 N-(5-OH-pentüül) > JWH-018 (6- OH-indool) > JWH-018 N-(4-OH-pentüül) > JWH-073 N-(4-OH-butüül) > JWH-073 (6- OH-indool) >> JWH-018 pentaanhape ja JWH-073 butaanhape.
[35S]GTPγS sidumisanalüüsi ja adenülaatsüklaasi analüüsi abil sisemise aktiivsuse mõõtmiseks on näidatud, et JWH-018 omab täielikku agonistlikku aktiivsust СВ2 retseptorite suhtes. Seega, et saavutada samaväärne adenüülaktiivsus, peab olema kaasatud väiksem arv retseptoreid. Kuna CB2 retseptorid ekspresseeruvad peamiselt erinevat tüüpi immuunrakkudes, võib aine manustamine moduleerida immuunfunktsiooni, mis põhjustab immuunsuse allasurumist. Uuringud JWH-018 mõju kohta 12-O-tetradekanoüülforbool-13-atsetaadi (TPA) poolt indutseeritud põletikule ja kartsinogeneesile on tõestanud JWH-018 põletikuvastast toimet võrreldes indometatsiiniga. Lisaks sellele pärsib JWH-018 TРА toimel indutseeritud kasvajate teket hiire naha kantserogeneesi mudelis. Atwoodi uuringutes JWH-018 mõju kohta glutamatergilisele neurotransmissioonile kultiveeritud autaptilistes hipokampuse neuronites ja ERK1/2 mitogeeni aktiveeritud valgukinaasi (MAPK) aktiveerimisele, samuti CB1-retseptori internaliseerumisele, selgus, et JWH-018 inhibeerib eksitatoorset postsünaptilist potentsiaali sõltuvalt kontsentratsioonist ja CB1 retseptorist (IC50=14,9 nM). Samuti suurendas see MARK fosforüleerimist ja põhjustas retseptorite kiiret internaliseerimist, mis näitab, et JWH-018 tüüpilised mõjud on seotud CB1-retseptori aktiveerimisega.
Romingeri aruannetes on kirjeldatud dopamiini D2/3 retseptorite lühiajalisi muutusi (JWH-018 põhjustatud ägeda toksilisuse ajal). See näitab, et JWH-018 kasutamine põhjustab dopamiinergilises süsteemis väljendunud muutusi ja toksilisuse korral on ravi korrigeerimiseks vaja täiendavat farmakoloogilist sekkumist. Uuringutes hiirtel pärast 200 mg taimse segu suitsu sissehingamist, mis sisaldas 3,6% JWH-018, registreeriti järgmised sümptomid: hüpotermia (see oli oluliselt tugevam, võrreldes sama THC annusega), loomadel ilmnesid ka hüpomotoorne aktiivsus, antinotsitseptsioon, katalepsia, ptoos, hüperrefleksiivsed reaktsioonid ja Straubi saba. Joshua S. Elmore'i katsete andmete kohaselt põhjustab JWH-018 СВ1 retseptori tiheduse vähenemist ja desensibiliseerimist, mis viitab suurele tolerantsuse potentsiaalile. Samuti suurenes 5-HT1A retseptorite tundlikkus ja 5-HT2A retseptorite tundlikkus ei muutunud märkimisväärselt. Hiljutises uuringus JWH-018 mõju kohta intoksikatsioonile aine keskmise annuse (umbes 5,39 mg) tõttu ilmnesid järgmised kõrvaltoimed: kõhuvalu, iiveldus, peavalu, väsimus, paranoia, samuti depersonalisatsioon, derealisatsioon, kerge amneesia, suurenenud dissotsiatsioon. Kõik eksperimendis osalejad tundsid mõõdukaid või kergeid mõjusid, mis sarnanesid THC-ga, kuid mille puhul oli teadvuse muutumine ja soovimatuid mõjusid tugevamalt väljendunud. Tippkontsentratsioon oli 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) ja see saavutati 5 minutit pärast manustamist. Kuigi usaldusväärsete järelduste tegemiseks JWH-018 ja THC otsese võrdluse kohta on vaja statistilisi hinnanguid, viitavad need andmed sellele, et dissotsiatiivsed mõjud pärast JWH-018 on ilmsemad. Sünteetilised kannabinoidid tekitavad tugevamat ja sagedasemat psühhootilist mõju, sest nad on tugevad ja täielikud CB1-agonistid. THC seevastu on osaline agonist. Praegu uuritud SC JWH-018 afiinsus CB1 retseptori suhtes on viis korda suurem kui THC-l looduslikus kanepis. Seetõttu ei ole üllatav, et selle psühhotomimeetiline toime on tugevam kui looduslikul kanepil. Psühhotoomimeetilised sümptomid on eriti murettekitavad inimestele, kellel on risk psühhoosi tekkeks. Uchiyama uuringu tulemusena suurendas JWH-018 EEG võimsust peaaegu 4 korda, kuid vähendas selle parameetrite aktiivsust. Annuses 10 mg/kg surid rotid. Kolleri uuringutes ei tuvastatud akuutset genotoksilisust ja östrogeenset toimet väikestes annustes. Siiski olid JWH-018 östrogeenivastased omadused ligikaudu 10 korda tugevamad, kui THC omadused. JWH-018 näitab tsütotoksilisust kõrgeimas kontsentratsioonis (100 μM) MCF-7 ja TR146 rakkudele. Tomiyama ja Funada registreerisid oma uuringutes JWH-018 tsütotoksilisust esiaju primaarsetele närvirakkudele, mis sõltus kontsentratsioonist. Metaboliidi N-3-hüdroksüpentüül esimese ainevahetuse faasi metaboliit oli toksiline inimese embrüonaalsete neerude (HEK283T) ja inimese neuroblastoomi (SH-SY5Y) rakuliinidele, erinevalt JWH-018-st, mis ei näidanud sellist tsütotoksilisust. Avaldatud andmete kohaselt on JWH-018 kontsentratsioon surmajärgse vere puhul 5-150 ng/ml. Yigit Sezeri uuringutes tõestati, et JWH-018 põhjustab tõestatud genotoksilisust ja neurotoksilisust, peamiselt oksüdatiivse stressi tõttu. Ren-shi Li uuringutes täheldati hiirte hipokampuses, kellele manustati 1 mg/kg JWH-018, võrreldes kontrollrühmadega, märkimisväärset AЕA ja 2-АG taseme tõusu. Seda tõusu pidurdas СВ1-retseptori antagonisti АМ-261 manustamine. Endokannabinoidide taseme tõus oli tingitud hüdrolaaside (FAAH ja MAGL) depressioonist. Lisaks sellele tõestas kognitiivsete funktsioonide halvenemist sünaptilise ülekande ja muude mälu reguleerivate mehhanismide pärssimine. JWH-018 häiris BDNF-i ekspressiooni, mis on oluline erutava ja inhibeeriva sünaptilise ülekande modulaator, mis on vajalik vahendatavate rakusündmuste, sealhulgas neuronite diferentseerumise ja kasvu jaoks.
Kliinilised toimed, annused ja kasutamismeetodid.
Soovitavate positiivsete toimete hulka kuuluvad: Kognitiivne eufooria ja empaatia, sarnane THC-ga; väikestes annustes - stimuleeriv toime, keskmistes ja suurtes annustes - väljendunud sedatsioon ja lihasnõrkus; meeleolu paranemine, kontseptuaalne mõtlemine - väikestes annustes; anesteetiline toime avaldub keskmises annuses ja suuremates annustes, on võimalik meeldiv taktitunne, kuid annuse suurendamisel tekib antinotsitseptsioon, mis väljendub pindmise taktitundlikkuse vähenemises; söögiisu suurenemine on THC-ga võrreldes vähem väljendunud; mõju "tunnetatud raskuse muutused"; erineva iseloomuga illusioonide ilmnemine, mida kirjeldavad värvide muutumine, "värvide mäng", "muutused staatiliste objektide geomeetrias", dünaamiliste objektide kiirendamine või aeglustumine, nägemisteravuse ja heleduse vähenemine, kuulmishallutsinatsioonide ilmnemine, kujutiste moonutamine. JWH-018 ebasoovitavate negatiivsete mõjude hulka kuuluvad: sõltuvalt annusest motoorsete oskuste, koordinatsiooni ja ajas ja ruumis orienteerumise halvenemine; kramplikünnise tõus koos krambisündroomi tekkimisega, kusjuures mõju on annusest sõltuv; südame löögisageduse tõus, vererõhu tõus väikeste või keskmiste annuste korral, paradoksaalne vererõhu langus suurte ja väga suurte annuste korral kuni kollapsini ja ortostaatilise hüpotensiooni koos teadvuse kaotuse ja südame arütmiaga; väljendunud hallutsinatsioonid väga suurte annuste korral koos teadvuse häiretega kuni sügava uimastamiseni; ärevus ja paranoia kipuvad tekkima isegi väikeste annuste puhul, sõltuvalt inimese psühhotüübist, vastavate retseptorite tihedusest, tolerantsuse olemasolust ja muudest valdavalt molekulaarsetest teguritest; paanikahood isegi väikeste annuste puhul, kuid suurte annuste puhul paanikahood ei teki teadvuse kahjustuse ja kognitiivsete mustrite ümberpaigutamise tõttu kesknärvisüsteemi teistesse kohtadesse; mööduv depersonaliseerimise/deeraliseerimise sündroomi tekkimine; väljendunud hallutsinatsioonid suurte annuste puhul.
Seda ei soovitata tungivalt kasutada psüühikahäiretega inimestele. Mis puutub sõltuvuspotentsiaali, siis vaimne sõltuvus sellest ainest tekib ainult pikaajalise mitmekordse kasutamise korral. On andmeid võõrutussündroomi tekkeriski kohta, mida iseloomustab peamiselt meeleolufondi häire, jäsemete värisemine, ärevus, subdepressiivne seisund, südame löögisageduse spontaanne tõus ja paanikahood. Eespool nimetatud sümptomid tasanduvad 2-3 kuu jooksul pärast abstinentsust ilma farmakoloogilise ravita. Reeglina manustatakse seda ainet suitsetamissegude abil. Arvestades asjaolu, et aine annust on võimatu kindlaks teha mitmetes taimematerjalides ilma spetsiaalse laboratoorse testita, on soovitatav alustada minimaalsete annustega. Algannus, mis on seotud toime ilmnemisega, on 20-40 μg/kg, keskmine annus jääb vahemikku 40-80 μg/kg, suur ja väga suur annus jääb vahemikku 80-120 μg/kg, võttes arvesse suurt kõrvaltoimete riski (sh surmaga lõppev), kontrolli kaotamist keha füüsilise ja vaimse seisundi üle, ei soovitata kategooriliselt kasutada suuri annuseid. Inhalatsiooni teel manustamisel ilmneb toime 5-10 minuti pärast ja selle kestus on 1-3 tundi. Sõltuvalt annusest võivad järelmõjud jääda kuni 10 tunniks. Suukaudsel manustamisel (nt želatiinkapslite abil) varieerub toime avaldumise aeg 10 kuni 30 minutit, see võib kesta kaua (umbes 5 tundi), sõltuvalt paljudest teguritest ja ainevahetusest. Kõige ohtlikumad ravimikombinatsioonid, mis võivad põhjustada raskeid kõrvaltoimeid või pöördumatuid füüsilisi/vaimseid kahjustusi: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamiinid, kokaiin, aMT, DMT, DOx, LSD, meskaliin, seened, 25-x-NBOMe. Viimaste uuringute kohaselt ei teki tolerantsust JWH-018 ühekordsel kasutamisel. Pikaajalisel kasutamisel (üle 3 kuu sagedusega vähemalt 2 korda nädalas) tekib kerge tolerantsus, mistõttu on vaja annuse suurendamist mitte rohkem kui 5-10% võrra algannusest, et saada samaväärne kliiniline toime.
Farmakokineetika ja farmakodünaamika.
JWH-018 metaboliseerub CYP450 ensüümide kaudu. Kasutades mikrosomaalseid inimese maksaensüüme ja rekombinantset inimese valku, määrati aine oksüdeerimise peamisteks ensüümideks CYP2C9 ja CYP1A2. Samal ajal on CYP2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 panus metabolismi suhteliselt väike. Peamised metaboliidid on JWH-018 N-(3-OH-pentüül), JWH-018 N-(4-OH-pentüül), JWH-018 N-(5-OH-pentüül), JWH-018 pentaanhape, JWH-018 (5-OH-indool), JWH-018 (6-OH-indool), JWH-073 N-(3-OH-butüül), JWH-073 N-(4-OH-butüül), JWH-073 butaanhape ja JWH-073 (6-OH-indool). Inkubeerimise ajal HLM-is on tuvastatud järgmised metaboliidid: JWH-018 N-(4-OH-pentüül) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentüül) (18%), JWH-018 (6-OH-indool) (36%) ja JWH-018 (5-OH-indool) (19%) JWH-018 N-(4- OH-pentüül) ja JWH-018 N-(5-OH-pentüül) puhul järgivad reaktsioonid Michaelis-Menteni kineetikat. Lisaks võib (3-(3-(3-(1-naftoüül)-1H-indool-1-üül) propaanhapet kasutada biomarkerina. Peaaegu kõik metaboliidid erituvad uriiniga glükuroniidide kujul UDP-glükuronosüültransferaasi (peamiselt maksa UGT1A1, UGT1A9 ja UGT2B7) abil. JWH-018 oksüdatiivse metabolismi tulemusel moodustuvad mõned metaboliidid, mis säilitavad bioloogilise aktiivsuse CBR-i osas, sealhulgas JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) ja JWH-018 (u-1)-OH(R). Nende ensüümide geneetilised polümorfismid on seotud teatava toksilisuse astme ja kõrvaltoimete riskiga. Kaks varianti peetakse kõige sagedasemaks fenotüübiks, need on CYP2C9*2 (tsüsteiin asendab arginiini jäägi 144 juures) ja CYP2C9*3 (leutsiin asendab isoleutsiini jäägi 359 juures). Mõlemad vähendavad ensüümset aktiivsust. On võimalik, et inimesed, kes kannavad selle tsütokroomi haplotüübi selliseid variante, on tundlikumad JWH-018 toksilisuse suhtes kui teiste genotüüpidega inimesed. Seega võib geneetiline varieeruvus oksüdatiivses metabolismis, mida kataboliseerib CYP2C9, olla JWH-018 kasutajatel registreeritud toksiliste toimete põhjuseks.
Monohüdroksüülitud metaboliidid seonduvad CB2r-ga Ki vahemikus 23 nM (kõrge afiinsus М1 suhtes) kuni 115 nM (keskmine afiinsus М2 suhtes). Nende ühendite afiinsuse järjestus СВ2r suhtes on järgmine: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018 monohüdroksüülitud metaboliidid toimivad CB2Ride osaliste ja täielike agonistidena G-proteiinide aktiveerimise kaudu CHO-hCB2 membraanides. JWH-018 metaboliitide poolt toimuva AC-aktiivsuse inhibeerimise maksimaalne tõhusus on varieeruv. Seega, võrreldes CB1r/CB2r täieliku agonistiga CP-55,940 (67,3 ± 3,5%), põhjustavad kõik aine metaboliidid, välja arvatud М1, М2 ja М5, samaväärset AC-aktiivsuse inhibeerimist. Metaboliidi JWH-018 (u)-OH Vmax väärtus on variandi CYP2C9*2 puhul kaks korda suurem kui ensüümi WT puhul (vastavalt 101,9 ± 3,24 ja 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), samas kui variandi CYP2C9*3 Vmax väärtus on oluliselt madalam - 6,02 ± 0,31. Sama tendents on täheldatud metaboliitide JWH-018 (u-1)-OH(S) ja (R) puhul, nii et Vmax väärtused S-vormi puhul on 14,61 pmol/min/nmol CYP2C9*1 puhul, 26,62 CYP2C9*2 puhul ja 2,75 CYP2C9*3 puhul. Metaboliidi JWH-018 (u)-OH Km väärtused on variandi CYP2C9*1 puhul 2 korda suuremad kui teise variandi puhul (0,90 vs 0,21 nM). Huvitav on märkida, et glükoroonhappe omegahüdroksüülmetaboliit säilitab afiinsuse CB1-retseptorite suhtes, kuid toimib neutraalse agonistina. See konjugaat on peamiselt tuvastatav uriinis. THC-d krooniliselt kasutavatel inimestel on täheldatud tolerantsust ja risttolerantsust. Seda võib põhjustada desensibiliseerimine ja СВ1-retseptorite allareguleerimine. Mis puudutab metaboliitide uurimist inimese süljes, siis kontsentratsiooni-aja kõveratele on iseloomulikud maksimaalsed kontsentratsioonid vahemikus 2-2036 ng/ml, mis avastatakse esimeses proovis pärast sissehingamist, millele järgneb väga järsk langus, mis muutub kuni kaks tundi pärast sissehingamist eksponentsiaalseks eliminatsioonifaasiks. Eliminatsiooniprotsessis, mille keskmine poolväärtusaeg on 1,69 tundi, langeb kõver kuue tunni jooksul LLOQ-väärtusteni 0,025 ng/ml.
JWH-018-l on suhteliselt kõrge seondumisafiinsus kannabinoidiretseptoritele väärtustega IC50 9,0 nM - 1. tüüpi, 2,94 - 2. tüüpi kannabinoidiretseptoritele, võrreldes THC-ga, 40,7 ja 36,4 nM (vastavalt 1. ja 2. retseptoritüübile). Mis puudutab bioloogilisi toimeid, siis in vitro analüüsi käigus [35S] guanosiin-5'-O-(3-tio)-trifosfaadi sidumisel näitas ühend agonistlikke omadusi. JWH-018 põhjustab CB1-retseptoreid ekspresseerivates rakuliinides forskoliini poolt stimuleeritud cAMP-i akumulatsiooni inhibeerimist EÜ50 14,7 juures ja maksimaalset inhibeerimist 79% juures. Selle väärtus rakkudes on EC50 5,31±0,4 nM. Nende andmete ja kliiniliste tähelepanekute põhjal võib oletada, et JWH-018-l on CB-1 agonistile iseloomulikud mõjud, sealhulgas sedatsioon, kognitiivsed häired, tahhükardia, posturaalne hüpotensioon, suukuivus, ataksia, immunosupressioon ja psühhotroopne toime. Märkimisväärne erinevus THC-st on aktiivsete metaboliitide moodustumine, mis säilitavad afiinsuse CB1 retseptori suhtes pikka aega, kuna järjekord läheb: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentüül) > JWH-018 N-(5- OH-pentüül) > JWH-018 (5-OH-indool) = THC = JWH-018 (6-OH-indool) = JWH-018 N-(5-OH-pentüül) > JWH-073 N-(4-OH-butüül)>JWH-018 pentaanhape. Lisaks sellele on järgmised metaboliidid CB1-ga täielikult agonistlikult seotud: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indool), JWH-018 (6-OH-indool), samuti JWH-018 N-(5-OH-pentüül)-rakendamisel [35S]GTPγS seondumisanalüüside puhul ning osaline agonistlik aktiivsus JWH-073 (6-OH-indool) ja JWH-073 N-(4-OH-butüül) puhul. Glükuroniseeritud metaboliit JWH-018 - (5-OH-pentüül) säilitab afiinsuse СВ1-retseptori suhtes (Ki: 922 nM), kuid siiani puuduvad objektiivsed eksperimentaalsed andmed, mis tõestaksid, kas see metaboliit on võimeline antagoniseerima farmakoloogilisi toimeid in vivo. Sarnaselt afiinsuse säilitamisega CB1 retseptori suhtes seonduvad metaboliidid JWH-018 ka СВ2 retseptoriga seondumisafiinsuse suhtelises järjestuses -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butüül) > JWH-018 N-(5-OH-pentüül) > JWH-018 (6- OH-indool) > JWH-018 N-(4-OH-pentüül) > JWH-073 N-(4-OH-butüül) > JWH-073 (6- OH-indool) >> JWH-018 pentaanhape ja JWH-073 butaanhape.
[35S]GTPγS sidumisanalüüsi ja adenülaatsüklaasi analüüsi abil sisemise aktiivsuse mõõtmiseks on näidatud, et JWH-018 omab täielikku agonistlikku aktiivsust СВ2 retseptorite suhtes. Seega, et saavutada samaväärne adenüülaktiivsus, peab olema kaasatud väiksem arv retseptoreid. Kuna CB2 retseptorid ekspresseeruvad peamiselt erinevat tüüpi immuunrakkudes, võib aine manustamine moduleerida immuunfunktsiooni, mis põhjustab immuunsuse allasurumist. Uuringud JWH-018 mõju kohta 12-O-tetradekanoüülforbool-13-atsetaadi (TPA) poolt indutseeritud põletikule ja kartsinogeneesile on tõestanud JWH-018 põletikuvastast toimet võrreldes indometatsiiniga. Lisaks sellele pärsib JWH-018 TРА toimel indutseeritud kasvajate teket hiire naha kantserogeneesi mudelis. Atwoodi uuringutes JWH-018 mõju kohta glutamatergilisele neurotransmissioonile kultiveeritud autaptilistes hipokampuse neuronites ja ERK1/2 mitogeeni aktiveeritud valgukinaasi (MAPK) aktiveerimisele, samuti CB1-retseptori internaliseerumisele, selgus, et JWH-018 inhibeerib eksitatoorset postsünaptilist potentsiaali sõltuvalt kontsentratsioonist ja CB1 retseptorist (IC50=14,9 nM). Samuti suurendas see MARK fosforüleerimist ja põhjustas retseptorite kiiret internaliseerimist, mis näitab, et JWH-018 tüüpilised mõjud on seotud CB1-retseptori aktiveerimisega.
Romingeri aruannetes on kirjeldatud dopamiini D2/3 retseptorite lühiajalisi muutusi (JWH-018 põhjustatud ägeda toksilisuse ajal). See näitab, et JWH-018 kasutamine põhjustab dopamiinergilises süsteemis väljendunud muutusi ja toksilisuse korral on ravi korrigeerimiseks vaja täiendavat farmakoloogilist sekkumist. Uuringutes hiirtel pärast 200 mg taimse segu suitsu sissehingamist, mis sisaldas 3,6% JWH-018, registreeriti järgmised sümptomid: hüpotermia (see oli oluliselt tugevam, võrreldes sama THC annusega), loomadel ilmnesid ka hüpomotoorne aktiivsus, antinotsitseptsioon, katalepsia, ptoos, hüperrefleksiivsed reaktsioonid ja Straubi saba. Joshua S. Elmore'i katsete andmete kohaselt põhjustab JWH-018 СВ1 retseptori tiheduse vähenemist ja desensibiliseerimist, mis viitab suurele tolerantsuse potentsiaalile. Samuti suurenes 5-HT1A retseptorite tundlikkus ja 5-HT2A retseptorite tundlikkus ei muutunud märkimisväärselt. Hiljutises uuringus JWH-018 mõju kohta intoksikatsioonile aine keskmise annuse (umbes 5,39 mg) tõttu ilmnesid järgmised kõrvaltoimed: kõhuvalu, iiveldus, peavalu, väsimus, paranoia, samuti depersonalisatsioon, derealisatsioon, kerge amneesia, suurenenud dissotsiatsioon. Kõik eksperimendis osalejad tundsid mõõdukaid või kergeid mõjusid, mis sarnanesid THC-ga, kuid mille puhul oli teadvuse muutumine ja soovimatuid mõjusid tugevamalt väljendunud. Tippkontsentratsioon oli 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) ja see saavutati 5 minutit pärast manustamist. Kuigi usaldusväärsete järelduste tegemiseks JWH-018 ja THC otsese võrdluse kohta on vaja statistilisi hinnanguid, viitavad need andmed sellele, et dissotsiatiivsed mõjud pärast JWH-018 on ilmsemad. Sünteetilised kannabinoidid tekitavad tugevamat ja sagedasemat psühhootilist mõju, sest nad on tugevad ja täielikud CB1-agonistid. THC seevastu on osaline agonist. Praegu uuritud SC JWH-018 afiinsus CB1 retseptori suhtes on viis korda suurem kui THC-l looduslikus kanepis. Seetõttu ei ole üllatav, et selle psühhotomimeetiline toime on tugevam kui looduslikul kanepil. Psühhotoomimeetilised sümptomid on eriti murettekitavad inimestele, kellel on risk psühhoosi tekkeks. Uchiyama uuringu tulemusena suurendas JWH-018 EEG võimsust peaaegu 4 korda, kuid vähendas selle parameetrite aktiivsust. Annuses 10 mg/kg surid rotid. Kolleri uuringutes ei tuvastatud akuutset genotoksilisust ja östrogeenset toimet väikestes annustes. Siiski olid JWH-018 östrogeenivastased omadused ligikaudu 10 korda tugevamad, kui THC omadused. JWH-018 näitab tsütotoksilisust kõrgeimas kontsentratsioonis (100 μM) MCF-7 ja TR146 rakkudele. Tomiyama ja Funada registreerisid oma uuringutes JWH-018 tsütotoksilisust esiaju primaarsetele närvirakkudele, mis sõltus kontsentratsioonist. Metaboliidi N-3-hüdroksüpentüül esimese ainevahetuse faasi metaboliit oli toksiline inimese embrüonaalsete neerude (HEK283T) ja inimese neuroblastoomi (SH-SY5Y) rakuliinidele, erinevalt JWH-018-st, mis ei näidanud sellist tsütotoksilisust. Avaldatud andmete kohaselt on JWH-018 kontsentratsioon surmajärgse vere puhul 5-150 ng/ml. Yigit Sezeri uuringutes tõestati, et JWH-018 põhjustab tõestatud genotoksilisust ja neurotoksilisust, peamiselt oksüdatiivse stressi tõttu. Ren-shi Li uuringutes täheldati hiirte hipokampuses, kellele manustati 1 mg/kg JWH-018, võrreldes kontrollrühmadega, märkimisväärset AЕA ja 2-АG taseme tõusu. Seda tõusu pidurdas СВ1-retseptori antagonisti АМ-261 manustamine. Endokannabinoidide taseme tõus oli tingitud hüdrolaaside (FAAH ja MAGL) depressioonist. Lisaks sellele tõestas kognitiivsete funktsioonide halvenemist sünaptilise ülekande ja muude mälu reguleerivate mehhanismide pärssimine. JWH-018 häiris BDNF-i ekspressiooni, mis on oluline erutava ja inhibeeriva sünaptilise ülekande modulaator, mis on vajalik vahendatavate rakusündmuste, sealhulgas neuronite diferentseerumise ja kasvu jaoks.
Kliinilised toimed, annused ja kasutamismeetodid.
Soovitavate positiivsete toimete hulka kuuluvad: Kognitiivne eufooria ja empaatia, sarnane THC-ga; väikestes annustes - stimuleeriv toime, keskmistes ja suurtes annustes - väljendunud sedatsioon ja lihasnõrkus; meeleolu paranemine, kontseptuaalne mõtlemine - väikestes annustes; anesteetiline toime avaldub keskmises annuses ja suuremates annustes, on võimalik meeldiv taktitunne, kuid annuse suurendamisel tekib antinotsitseptsioon, mis väljendub pindmise taktitundlikkuse vähenemises; söögiisu suurenemine on THC-ga võrreldes vähem väljendunud; mõju "tunnetatud raskuse muutused"; erineva iseloomuga illusioonide ilmnemine, mida kirjeldavad värvide muutumine, "värvide mäng", "muutused staatiliste objektide geomeetrias", dünaamiliste objektide kiirendamine või aeglustumine, nägemisteravuse ja heleduse vähenemine, kuulmishallutsinatsioonide ilmnemine, kujutiste moonutamine. JWH-018 ebasoovitavate negatiivsete mõjude hulka kuuluvad: sõltuvalt annusest motoorsete oskuste, koordinatsiooni ja ajas ja ruumis orienteerumise halvenemine; kramplikünnise tõus koos krambisündroomi tekkimisega, kusjuures mõju on annusest sõltuv; südame löögisageduse tõus, vererõhu tõus väikeste või keskmiste annuste korral, paradoksaalne vererõhu langus suurte ja väga suurte annuste korral kuni kollapsini ja ortostaatilise hüpotensiooni koos teadvuse kaotuse ja südame arütmiaga; väljendunud hallutsinatsioonid väga suurte annuste korral koos teadvuse häiretega kuni sügava uimastamiseni; ärevus ja paranoia kipuvad tekkima isegi väikeste annuste puhul, sõltuvalt inimese psühhotüübist, vastavate retseptorite tihedusest, tolerantsuse olemasolust ja muudest valdavalt molekulaarsetest teguritest; paanikahood isegi väikeste annuste puhul, kuid suurte annuste puhul paanikahood ei teki teadvuse kahjustuse ja kognitiivsete mustrite ümberpaigutamise tõttu kesknärvisüsteemi teistesse kohtadesse; mööduv depersonaliseerimise/deeraliseerimise sündroomi tekkimine; väljendunud hallutsinatsioonid suurte annuste puhul.
Seda ei soovitata tungivalt kasutada psüühikahäiretega inimestele. Mis puutub sõltuvuspotentsiaali, siis vaimne sõltuvus sellest ainest tekib ainult pikaajalise mitmekordse kasutamise korral. On andmeid võõrutussündroomi tekkeriski kohta, mida iseloomustab peamiselt meeleolufondi häire, jäsemete värisemine, ärevus, subdepressiivne seisund, südame löögisageduse spontaanne tõus ja paanikahood. Eespool nimetatud sümptomid tasanduvad 2-3 kuu jooksul pärast abstinentsust ilma farmakoloogilise ravita. Reeglina manustatakse seda ainet suitsetamissegude abil. Arvestades asjaolu, et aine annust on võimatu kindlaks teha mitmetes taimematerjalides ilma spetsiaalse laboratoorse testita, on soovitatav alustada minimaalsete annustega. Algannus, mis on seotud toime ilmnemisega, on 20-40 μg/kg, keskmine annus jääb vahemikku 40-80 μg/kg, suur ja väga suur annus jääb vahemikku 80-120 μg/kg, võttes arvesse suurt kõrvaltoimete riski (sh surmaga lõppev), kontrolli kaotamist keha füüsilise ja vaimse seisundi üle, ei soovitata kategooriliselt kasutada suuri annuseid. Inhalatsiooni teel manustamisel ilmneb toime 5-10 minuti pärast ja selle kestus on 1-3 tundi. Sõltuvalt annusest võivad järelmõjud jääda kuni 10 tunniks. Suukaudsel manustamisel (nt želatiinkapslite abil) varieerub toime avaldumise aeg 10 kuni 30 minutit, see võib kesta kaua (umbes 5 tundi), sõltuvalt paljudest teguritest ja ainevahetusest. Kõige ohtlikumad ravimikombinatsioonid, mis võivad põhjustada raskeid kõrvaltoimeid või pöördumatuid füüsilisi/vaimseid kahjustusi: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamiinid, kokaiin, aMT, DMT, DOx, LSD, meskaliin, seened, 25-x-NBOMe. Viimaste uuringute kohaselt ei teki tolerantsust JWH-018 ühekordsel kasutamisel. Pikaajalisel kasutamisel (üle 3 kuu sagedusega vähemalt 2 korda nädalas) tekib kerge tolerantsus, mistõttu on vaja annuse suurendamist mitte rohkem kui 5-10% võrra algannusest, et saada samaväärne kliiniline toime.
Last edited by a moderator: