Ketamiin 2-(2-klorofenüül)-2-(metüülamino)tsükloheksan-1-oon, tuntud ka kui special K, lady k, super k, vitamiin K, cat tranquilizer, ket, ketaset, ketalar, kitkat, kitkat, on dissotsiatiivne ravim arüültsükloheksüülamiini klassist. Meditsiinis kasutatakse seda anesteetikumina, põhjustab dissotsiatiivset anesteesiat, sedatsiooni ja amneesiat. Ketamiini eripäraks on hingamisreflekside säilitamine ja südametegevuse stimuleerimine. Ketamiin on S- ja R-enantiomeeridest koosnev ratseemiline segu, mida on kliinilises praktikas kasutatud alates 1970. aastast. See on vees lahustuv arüültsükloheksüülamiin, mille molekulmass on 238 g/mol ja pKa 7,5. Ketamiin, mida kasutatakse vesinikkloriidina kergelt happelises vesilahuses, sisaldab mõnikord säilitusainetena bensetooniumkloriidi või klorobutanooli. Tsükloheksaani radikaali teine süsinik on asümmeetriline. Aktiivne enantiomeer on S-ketamiin. See on 3-4 korda aktiivsem kui selle parempoolne isomeer.
See on enamasti saadaval lahusena parenteraalseks manustamiseks kontsentratsioonides 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml või väikeste valget või kergelt kollakat värvi kristallidena. Mustal turul müüakse seda pulbrina, ketamiinipulbriga kapslitena või ketamiinilahusega immutatud kindla kontsentratsiooniga blotteritena. See on välimuselt valge või peaaegu valge kristalliline pulber, millel on nõrk iseloomulik lõhn, mis lahustub vees. Sulamistemperatuur on 262-263 kraadi Celsiuse järgi. Lahustub vees kontsentratsioonis 20 g/100 ml, kergesti lahustub metanoolis, alkoholis, mõõdukalt lahustub kloroformis. Pärast pikemaajalist kokkupuudet valgusega võib see muuta värvi kollaseks ja moodustada sademe. Kuumutamisel eralduvad mürgised kloriidi- ja lämmastikoksiidiaurud. Ketamiini ei tohi segada ühes süstlas bensodiasepiinide ja barbituraatidega. Seda tuleb hoida valguse eest kaitstud kohas, kus õhutemperatuur ei ületa 25 kraadi. Ketamiini lahus loetakse tavaliselt aegunuks 3 aasta pärast.
Farmakokineetika ja farmakodünaamika.
Ketamiin läbib ulatusliku metabolismi ja demetüleeritakse esialgu norketamiiniks, mis on reaktsioon, mida katalüüsivad tsütokroom p450 CYPB6 ja CYP3A4 maksaensüümid. Demetüleerimine toimub stereoselektiivselt, kuna 3A4 demetüleerib S-enantiomeeri kiiremini kui parempoolset vormi, samas kui 2B6 demetüleerib mõlemad enantiomeerid võrdse tõhususe ja kiirusega. Seejärel metaboliseerub norketamiin hüdroksünorketamiiniks ja dehüdronorketamiiniks (vastavalt NHK ja DHNK). CYP3A4 ja CYP3A5 vastutavad 2S; 4S; 2R; 4R moodustamise eest. Alfa-faas kestab umbes 45 minutit, poolväärtusaeg on 10-15 minutit ja vastab ravimi anesteetilisele toimele. Intramuskulaarsel manustamisel ulatub biosaadavus 93%-ni ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 5-30 minuti jooksul pärast manustamist.
Ketamiini suukaudne biosaadavus on ainult 16-29% ja tippkontsentratsioonid saavutatakse 20-120 minuti jooksul, mis on seotud intensiivse maksa metabolismiga aine esimese läbimise ajal. Intranasaalne ja intrarektaalne biosaadavus jääb vahemikku 25% kuni 45%. Ketamiin jaotub kiiresti suure perfusioonivõimsusega kudedes, sealhulgas ajus, ja seondub 10% kuni 50% ulatuses plasmavalkudega, mis seletab suurt jaotumismahtu 3-5 l/kg. Ketamiini ühekordne intravenoosne boolussüst annuses 2 mg / kg viib 1 minuti pärast plasmas võrdsete enantiomeeride kontsentratsioonideni, mille maksimaalne kontsentratsioon on 1800 ng / ml.
Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 186 minutit intravenoossel manustamisel (kogukliirensiga 19,1 ml/min) ja 155 minutit intramuskulaarsel manustamisel, kogukliirensiga 23,2 ml/min. Ligikaudu 85-95% ketamiini metaboliitidest eritub uriiniga, väikesed ketamiini kontsentratsioonid erituvad sapiga ja väljaheitega. Pärast intravenoosset manustamist eritub 91% manustatud annusest pärast jaotumist uriiniga ja 3% väljaheitega. Kesknärvisüsteemis ja tserebrospinaalvedelikus saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon kiiremini kui vereplasmas. Seal jaotub ketamiin peamiselt ajutüves, samas kui norketamiin ja dehüdronorketamiin jaotuvad peamiselt väikeaju ja neerudes. Keskmine letaalne annus intravenoossel manustamisel hiirtel on 224 mg / kg, intraperitoneaalsel manustamisel 400 mg / kg.
Ketamiin seondub allosteerilise fentsüklidiini kohaga, mis asub NMDAR-kanali sees, ja seega blokeerib retseptorit mittekompetentselt. Ketamiinil on suhteliselt suur selle retseptori seondumisvõime (umbes 86%) ja afiinsus jääb magneesiumioonide juuresolekul vahemikku 0,18 kuni 3,1. Just see blokaad on aine dissotsiatiivse anesteetilise ja amnesteetilise toime ning antidepressiivse, analgeetilise ja psühhosomaatilise toime aluseks. On tõestatud, et selle retseptoritüübi inhibeerimisega on seotud ka kognitiivsed puudujäägid. S-ketamiinil on suurem seondumisvõime NMDA-retseptoriga kui parempoolsel isomeeril (2,5-3 korda suurem). Avirakkude homogenaatide membraanifraktsioonides IC50 = 1,6-1,9. Uuringutes, milles kasutati elektrofüsioloogilisi salvestusi tervete inimese embrüonaalsete neerude (HEK) 293T rakkudega, mis olid transfitseeritud erinevate NMDAR-alaühikutega, näidati, et rakusisese magneesiumi puudumisel inhibeerib ketamiin retseptoreid, mis koosnevad GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND ja GluN2C. Seetõttu sõltub iga konkreetse retseptori alatüübi inhibeerimine intratsellulaarse magneesiumi kontsentratsioonist. Samuti inhibeerib ketamiin HCN1 ja HCN2 kanaleid, mille väärtus on ЕС50 = 8,2, mis on seotud ketamiini anesteetilise ja antidepressiivse toimega. Suurtes kontsentratsioonides võimendab ketamiin GABA-sisaldusega retseptoreid ja on tõestatud, et ketamiinil on ka inhibeeriv toime seda tüüpi retseptorite absorbeerumisele IC50=45. Seda tüüpi retseptoreid mõjutava ketamiini funktsionaalne tähendus on ebaselge; siiski on olemas teoreetiline seletus selle toimemehhanismi pakutavale positiivsele mõjule, mis seisneb hallutsinogeense tugevuse tasandamises ketamiini kasutamisel. Niisiis, kui mingil geneetilisel põhjusel esineb kanalite mutatsioon ja ketamiin mõjutab seda tüüpi retseptoreid tugevamalt, siis ei saa anesteesia ajal tekkida hallutsinatsioone. Ketamiin seondub ka nii muskariinsete kui ka nikotiinsete atsetüülkoliini retseptoritega (vastavalt mAChR ja nAChR).
On tõendeid, et ketamiin mõjutab DA-kandjaid ja afiinsus D2 retseptorite suhtes on umbes 0,06-1 ning aine ise toimib nende retseptorite agonistina EC50 = 0,9 M, mis seletab ketamiini psühhomimeetilisi toimeid. Ketamiini seondumine 5-HT2 retseptoritega (afiinsus nende suhtes on umbes 15) võib olla seotud aine valuvaigistava toimega ja uuringutes on ekstratsellulaarse serotoniini tase prefrontaalses ajukoores ja dorsaalses raphe tuumas hiirtel märkimisväärselt suurenenud. Lõpuks toimib ketamiin noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorina, kuid sellel asjaolul ei ole kliiniliselt olulist mõju. Praeguseks on avaldatud ainult üks uuring, mis käsitleb ketamiini metaboliitide mõju monoaminergilistele retseptoritele ja kandjatele, milles norketamiinil oli afiinsus DA suhtes. Teine ketamiini toimekoht on sigmaretseptor. Neid on kaks alatüüpi, kuigi kunagi arvati, et on olemas ka kolmas alatüüp. Ketamiin seondub mõlemaga ja tema afiinsus on IC50=15. Arvestades asjaolu, et selle retseptori aktiveerimine on paljulubav depressiooni ravi sihipärase ravi kontekstis, võib eeldada, et nende mehhanismide uurimine annab positiivseid tulemusi ketamiini ja selle mõju uute kasutusviiside otsimisel.
Samuti võib ketamiini mõju seda tüüpi retseptoritele avaldada positiivset mõju neuroplastilisusele. On uurimusi, mis kirjeldavad ketamiini (kontsentratsioonides 30-300 µl) mõju naatriumikanali voolu toonilise supressiooni indutseerimisele merisigade isoleeritud ventrikulaarsetes müotsüütides. See võib olla üks rakenduspunkte selle kasutamisel lokaalanesteetikumina, kuid selleks vajalikud kontsentratsioonid on palju suuremad kui tavalised terapeutilised kontsentratsioonid. Ketamiin on pinge-läbitavate L-tüüpi kaltsiumikanalite (VDCC) inhibiitor, nii et aktiveerides АМРА-retseptoreid, millele järgneb aju neurotroofilise faktori suurenenud vabanemine ja rapamütsiini kompleksi aktiveerimine, realiseerib see oma antidepressiivse toime.
Ketamiini kliiniline toime.
Mis puutub ketamiini meelelahutusliku kasutamise soovitavatesse positiivsetesse mõjudesse, siis on tal mõõdukas või väljendunud sedatiivne toime. Äärmiselt väljendunud mõju, mis on seotud "spontaansete kehaliste tunnetega", tasandub annuse suurendamisel. Ketamiini kasutamisest tingitud eufooriat kirjeldatakse kui kerget või mõõdukat. Suurte annuste puhul on üldine motoorne aktiivsus ja motoorsed oskused häiritud, proportsionaalselt annuse suurenemisega ilmnevad "optilise libisemise" mõjud, pearinglus, ärevuse tase väheneb kuni selle täieliku puudumiseni (siiski võib annuse suurendamisel suureneda ka ärevuse tase. Mõnel kasutajal võib ärevuse tase tõusta isegi väikeste annuste kasutamisel. See on näidustus kasutamise lõpetamiseks).
Väikeste ja keskmiste annuste puhul ilmnevad mõjud "Kontseptuaalne mõtlemine", "Sukeldumise suurendamine", "Suurenenud muusika väärtustamine" ja "Introspektsioon". Kasutajad peavad positiivseks ka erinevate heli- ja optiliste illusioonide ilmnemist. "Eksistentsiaalne eneseteostus" ja "Vaimsuse suurenemine" on ketamiini subjektiivsed isiklikud mõjud. Ketamiini kasutamisel tõuseb vererõhk keskmiselt 25% ja südame löögisagedus 20%, samuti suureneb südame väljund ja müokardi hapnikutarbimine. Positiivne inotroopne toime on seotud sisemise kaltsiumivoo suurenemisega, mida moduleerib cAMP. Ketamiin võib märkimisväärselt suurendada rõhku kopsuarteris, kopsuvaskulaarset vastupanu ja kopsusisest šunti. Ketamiini hemodünaamiline toime ei ole annusest sõltuv ja selle aine korduv manustamine põhjustab vähem või isegi vastupidist toimet. Tõenäoliselt on eespool nimetatud muutuste mehhanism tingitud sellest, et ketamiin pärsib baroretseptorite funktsiooni mõju kaudu nucleus tractus solitarii NMDA retseptoritele, samuti noradrenaliini sümpaatilis-neuronaalse vabanemise tõttu.
Ketamiini meelelahutusliku kasutamise negatiivsed soovimatud mõjud on järgmised: väljendunud sedatsioon kuni sügava kurtuse ja koomani, täielik kontrolli kaotamine motoorsete oskuste ja teadvuse üle, hüpersalivatsioon, iiveldus ja oksendamine, vähenenud libiido, füüsiline autonoomia, urineerimise häirumine kuni täieliku võimatusega põie tühjendada (mõnel juhul tsüstiit, hüdronefroos, düsuuria, vere esinemine uriinis ja muu sarnane uriinisüsteemiga seotud patoloogia, mis on üks peamisi ketamiini toksilisuse vorme, eriti pikaajalise kasutamise korral); esineb ka depersonalisatsioon ja derealisatsioon, sagedane déjà vu (mõned kasutajad omistavad selle sümptomi positiivsetele mõjudele), loogilise ja abstraktse mõtlemise võimetus, segadus, võimetus keskenduda konkreetsele ülesandele, lühiajalise mälu halvenemine (suurte annuste puhul - täielik retrogradi amneesia), isiklike eelarvamuste allasurumine, psühhoos, sünesteesia, ruumiline ja ajaline desorientatsioon, ajataju moonutamine, väljendunud kuulmis- ja nägemishallutsinatsioonid (tõesed ja valehallutsinatsioonid).
Hallutsinatsioonid on kõige sagedasemad ja neid kirjeldatakse keskmiste ja suurte annuste puhul kui heledaid, kiiresti liikuvaid värvilisi ja keerulisi geomeetrilisi mustreid või kuju, fraktaalide ja värvide konstante, organiseeritud või desorganiseeritud, struktureerimata või struktuurseid, mis asuvad kaugel kasutaja mõtetest kaugel, nendega võivad kaasneda visuaalne müra, eredad välgud, kujutised reaalsetest inimestest, objektidest. Ketamiini kasutamisel võib tekkida sõltuvus, kuid selle potentsiaal on üsna väike ja jääb psühhosomaatilisele tasandile ilma füüsiliste ilminguteta. Samuti on ketamiini kasutamise kõrvaltoimed: anafülaktilised reaktsioonid (harva) ja ülitundlikkusreaktsioonid, anoreksia (pikaajalise kasutamise korral), deliirium, "flashbulb" sümptom, düsfooria, unetus, diplomaatia, nüstagm, suurenenud skeletilihaste toonus ja toonilis-kloonilised krambid, silmasisese rõhu tõus, bradükardia, arütmia, larüngospasm, hingamisliigutuste sageduse tõus (induktsiooniannuste korral).
Kasutamisviisid ja annused.
- Suukaudsel manustamisel varieeruvad ketamiini annused vahemikus 1,5 mg/kg kuni 4 mg/kg. Selline manustamisviis aitab vältida nina limaskesta ärritust, valu. Soovitatav on kasutada kapsleid (kui ketamiin on pulbrina). Toime kestus suukaudsel manustamisel on keskmiselt 1-2 tundi ja toime algus algab järk-järgult 10-40 minuti pärast.
- Intranasaalsel manustamisel avaldub toime 5-15 minuti pärast ja selle kogukestus on kuni kaks tundi (keskmiselt 1-1,5 tundi). Sellise manustamisviisi puhul on lihtne jälgida ja kontrollida oma seisundit ning kasutamise sagedust. Ketamiini algannus (madal) on 0,2-0,8 mg/kg, keskmine annus on 0,8-1,5 mg/kg. Annuseid üle 1,85 mg/kg peetakse suureks ja need suurendavad kõrvaltoimete, hallutsinatsioonide, retrogradiidse amneesia ja teadvuse kaotuse riski koos hingamisdepressiooniga.
- Parenteraalsel manustamisel (intravenoosselt ja intramuskulaarselt) algavad annused 0,05 mg/kg ja annavad ketamiinitripi ajal erilisi subjektiivseid tundeid. Annuse suurendamisel on siiski oht saada üldnarkoosi nõela otsas, mida iseloomustab retrograadne amneesia ja võimetus meenutada ketamiinitripi tunnet, mistõttu soovitatakse põhjalikku tiitrimist või madalat algannust.
Erijuhised, ohtlikud koostoimed teiste ainetega.
Ketamiini ei soovitata meelelahutuslikuks kasutamiseks inimestele, kellel on kilpnäärme haigused, neerud, psüühikahäired, nakkushaigused, ajukasvajad või -kontuurid, kroonilised rasked (või mõõdukad) südame-veresoonkonna, kopsude, maksa ja neerude haigused. Kui ketamiini kasutatakse koos etanooli, fenotiasiinide, antihistamiinide, mis tahes unetablettidega, võib see süvendada kesknärvisüsteemi depressiooni, mis suurendab tsentraalse hingamispuudulikkuse tekkeriski.
Väike risk koos ketamiiniga kasutamisel (või ketamiini toime võimendamisel): seened, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, kanepi, MXE, PCP, N20, MDMA, meskaliin, DXM, SSRIS, kofeiin.
Kõrge risk, kui seda kasutatakse koos ketamiiniga: Amfetamiinid, kokaiin, bensodiasepiinid, MAOId.
Väga suur risk koos ketamiiniga kasutamisel: Alkohol, GHB/GBL, opioidid, tramadool.
Hormoonravi saavatel inimestel ei soovitata ketamiini meelelahutuslikku kasutamist mis tahes annustes vererõhu tõusu kõrge riski tõttu. Mõnel juhul võib pärast suure ketamiini annuse manustamist tekkida depressiivne seisund, lühi- ja pikaajaline mäluhäire (sh verbaalne ja visuaalne). See kognitiivne defitsiit taastub mõnda aega ilma farmakoloogilise ravita. Absoluutsed vastunäidustused ketamiini kasutamiseks on: rasked kardiovaskulaarsed haigused (näiteks kontrollimatu hüpertensioon või ebastabiilne stenokardia), kontrollimatu psühhoos või skisofreenia, rasedus mis tahes ajal, rasked maksahaigused (tsirroos, mis tahes etioloogiaga aktiivne hepatiit, hepatotsellulaarne kartsinoom jne).
Last edited by a moderator: