Kokkuvõte.
Psühhoaktiivseid aineid kuritarvitavatel inimestel on suurenenud risk ainevahetushäirete ja diabeedi tekkeks. See on tingitud aine metaboliitide põhjustatud suurenenud kaudsetest rakukahjustustest, mis on tingitud b-rakkude sekretoorse aparaadi düsfunktsionaalsetest muutustest, ning osaliselt endoteeli düsfunktsiooni ilmnemisest, mis esineb olemasoleva arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel mefedrooni kasutamisel, mis viib veresoonte seinte struktuuriliste ja funktsionaalsete muutusteni. Hiljuti Hispaanias läbi viidud uuringus leiti, et 21% 253-st ketoatsidootilise diabeetilise kooma episoodist oli seotud psühhoaktiivsete ainete (MDMA, amfetamiin, kokaiin) kasutamisega. Sarnased tulemused saadi ka Austraalias läbi viidud prospektiivse uuringu käigus, kus üle 50% diabeediga noortest kasutas psühhoaktiivseid aineid ning kõige sagedamini kasutati kanepit, seejärel MDMA-d jne.
Mefedrooni süntees haloketoonist etüülatsetaadis
Mephedrooni süntees NMPs
Mefedrooni süntees (bromimine diklorometaanis)
I ja II tüüpi diabeediga inimestel on esinenud surmaga lõppevaid diabeetilise ketoatsidoosi juhtumeid; loomulikult võib I tüüpi diabeediga patsientide puhul peaaegu mis tahes psühhostimulantide kasutamine põhjustada tõsiseid tagajärgi või isegi surma, kui II tüüpi diabeedi puhul kompenseeritud seisundis on sama annusega raskete patoloogiliste seisundite tekkerisk oluliselt väiksem, mis on põhjus, miks sellele probleemile on antud suur tähtsus ja miks on tehtud uuringud, mille eesmärk on uurida II tüüpi diabeedi kulgu mefedrooni kasutamisel ja selle progresseerumisega seotud komplikatsioonide korrigeerimisel.
Uuringu eesmärgid.
Uurida muutusi vere seerumi biokeemilises koostises isaste Wistar rottide 2. tüüpi suhkurtõve mudelil samaaegse suukaudse mefedrooni kasutamisega, uurida hüpoglükeemilise ravi mõju laboratoorsetele parameetritele.
Materjalid ja meetodid.
Katse viidi läbi 60 Wistari rottidel kaaluga 180 g, mis jagati viide 12-liikmelisse rühma. Rühm A - rottidel, kellele manustati mefedrooni intragastraalselt, rühm B - rottidel modelleeritud ainevahetushäirega, rühm C - rottidel, kellele manustati mefedrooni intragastraalselt ja modelleeritud ainevahetushäirega, rühm D - rottidel, kellel manustati mefedrooni intragastraalselt koos dimetüülbiguaniidiga ja kelle hüperglükeemilist profiili korrigeeriti insuliiniga, rühm E - terved rotid (kontrollrühm). II tüüpi suhkurtõve modelleerimise meetod hõlmas rottide pidamist spetsiaalsel kõrge rasvasisaldusega dieedil koos streptozototsiini väikeste annuste manustamisega annuses 50 mg/kg.
Dimetüülbiguaniidi annus oli 300 mg/kg. Anatoomiliste ja füsioloogiliste parameetrite määramiseks kasutati järgmisi näitajaid: kehapikkus ja -kaal, rinna- ja kõhuümbermõõt. Glükeemilist profiili jälgiti suukaudse glükoosi taluvustesti abil, mille käigus manustati glükoosi annuses 3 g / kg ja võeti vereproov sabaveenist glükoosisisalduse määramiseks. Loomade vereseerumi biokeemiline koostis määrati standardkomplektide abil poolautomaatsel analüsaatoril, registreeriti järgmised parameetrid: üldvalk, üldbilirubiin, karbamiid, glükoos, AST, ALT.
Tulemused ja arutelu.
Pärast diabeedi, mellituse mudeli laboratoorset tuvastamist grupis B tuvastati visuaalselt kehakaalu ning anatoomiliste ja füsioloogiliste parameetrite suurenemine, mis väljendub kehakaalu, rindkere ümbermõõdu ja kõhuõõne olulises suurenemises. B-rühmas oli nende parameetrite suurenemine suhteliselt väiksem.
Arvestades D. Filippsi ja teiste teadlaste uuringuid, ei olnud metaanalüüsi tulemustes veenvaid andmeid, mis kirjeldaksid erinevust glükoosisisalduses enne ja pärast sööki ning ka glükoositud hemoglobiini mõõtmistes suhkurtõve suhkurtõve all kannatavatel inimestel, kes võtavad psühhoaktiivseid aineid. Uuringus kasutati siiski ainult MDMA-d ja amfetamiine ning kasutamise sagedus ei olnud kirjeldamisel struktuurselt oluline osa. Käesolevas uuringus tuvastati, et modelleeritud ainevahetushäirega rottide rühmas, kellele manustati mefedrooni intragastraalselt, ei erinenud statistiliselt teistest rühmadest, välja arvatud rühm B. Mis on arvatavasti tingitud rasvapõletavast efektist, mida vabastavad vastavad hormoonid indutseerivad suurtes kogustes psühhoaktiivsete ainete pikaajalise pideva kasutamisega (vähemalt 7 päeva järjest). Samuti on mefedrooni kasutamise tagajärjeks dimetüülbiguaniidi liponiveeriv toime, mis tuleneb 5-amp-aktiveeritud proteiinkinaasi aktiveerimisest, mis stimuleerib rasvade oksüdatsiooni ja lipolüüsi.
Statistiliselt oluline muutus glükeemilises profiilis ja kujunenud insuliiniresistentsus B-rühmas on üks pikaajalise mefedroonimürgistuse negatiivsetest mõjudest. Teoreetiliselt on peamine mehhanism glükoositaseme tõusuks ainevahetushäire ja mefedrooni kasutamise korral katehhoolamiinide mõju suurendamine glükoneogeneesile, muutes vastavaid ensüüme (glükoos-6-fosfataasi, heksofosfaat-isomeraasi) kodeerivate geenide transkriptsioonikiirust. Juba olemasolev perifeerne insuliiniresistentsus koos mefedrooni kasutamisega viib koos mikrotsirkulatoorsete veresoonte spasmini, mille tagajärjel toimuvad intratsellulaarsed muutused peamiste insuliinist sõltuvate kudede, peamiselt rasva ja hepatotsüütide normaalses füsioloogilises funktsioneerimises, mille tagajärjel väheneb retseptori vastus insuliinile ja halveneb glükoositransport. Juba olemasoleva pankrease saarekeste kontrollreaktsiooni kahjustuse korral põhjustab mefedrooni kasutamine hüperglükeemia suurenemist B- ja A-rakkude tagasiside häirimise tõttu ning insuliini ja glükagooni kontrolliva toime vähenemist vereplasmas.
Seetõttu võib olemasoleva ainevahetushäire ja mefedrooni kasutamise korral hüperglükeemia suurenemise mehhanismi teoreetiline mudel hõlmata kataboolsete protsesside muutust perifeersetes kudedes koos glükoneogeneesi substraadi ja glükagooni moodustumise suurenemisega ning tõenäoliselt insuliini sünteesi, GLP-1 aktiivsuse jaKatp-kanalite funktsionaalsuse tasakaalustamatuse vähenemisega. Teisest küljest võib arvukate katehhoolamiinide mõju reguleerida hüperglükeemiat teatud mõju kaudu hüpotalamuse-hüpofüüsisüsteemi rakkudele sekundaarsete süsteemide kaudu, muutes preadipotsüütide diferentseerumist, vabade rasvhapete kasvufunktsiooni plasmas ja NPY mõju vastavatele süsteemidele. Võimatu on ignoreerida monoamiini toimesüsteemi rolli, nii et teatud 5-HT retseptorite blokaad toob kaasa neurotoksiliste ja insuliinilaadsete toimete pärssimise, proteiinkinaas-A stimuleerimise, insuliini retseptori fosforüleerimise, türosiinkinaasi vähendamise ja selle tulemusena glükoosi taseme tõusu veres.
ALT-taseme tõus rühmades A (68,0 u/L) ja C (74,9 u/L) on tõenäoliselt seotud rakumembraani stabiilsuse vähenemisega, läbilaskvuse suurenemisega glükoosi-alaniinisilla olemasolul. Arvestades teatavaid 4-mmc farmakokineetilisi parameetreid, avaldub hepatotoksiline toime ka aminotransferaaside suurenemises, mida tuleb arvestada krooniliste maksahaiguste esinemisel. Seega on peamine tsütokroom CYP2D6, mis vastutab I faasi metabolismi eest, mille tulemusena moodustuvad peamised 4-mmc metaboliidid: nor-mefedroon, dehüdromefedroon, 4-karboksümefedroon, suktsinüül-normefedroon. Võttes arvesse fenotüüpseid alleelseid erinevusi selle p450 varieeruvuses, võib järeldada, et inimesed, kellel on ensüümi madal funktsionaalsus, on vastuvõtlikumad nii mefedrooni negatiivsetele mõjudele hepatotsüütidele kui ka suurenenud riskile, et neil tekib raske äge mürgistus koos hüperglükeemilise koomaga. Võrdluseks: grupis E oli ALT-indeksi keskmine number 34,44 ühikut/l, grupis D oli see näitaja 64,1 ühikut/l. Vaatamata aminotransferaaside taseme muutuste tulemustele on hepatoprotektiivsete ravimite kasutamise vajadus katinooni võtvatel inimestel endiselt vaieldav ja vajab täiendavaid uuringuid. Muid statistiliselt olulisi erinevusi vereplasma biokeemilistes parameetrites ei registreeritud.
Käesoleva uuringu tulemused näitasid hüpoglükeemiliste ravimite positiivset mõju eksperimentaalproovides ainevahetushäire mudeli ja mefedrooni kasutamise korral. See on põhiline punkt, et vastata küsimusele, kas on vaja jätkata standardravi kurssi koos selle võimaliku korrigeerimisega manustamissageduse suurendamise või annuse kahekordistamise suunas. Arvestades saadud andmeid, võime eeldada, et mefedrooni kasutamine ei aita teoreetiliselt kaasa ainevahetushäire tekkimisele. Siiski suurendab see suhkurtõve sümptomite raskust, häirib glükeemilise profiili reguleerimise kontrolli- ja kompensatsioonisüsteemide tööd, kahjustades farmakoloogilise ravi tõhusust.
Mefedrooni süntees haloketoonist etüülatsetaadis
Mephedrooni süntees NMPs
Mefedrooni süntees (bromimine diklorometaanis)
I ja II tüüpi diabeediga inimestel on esinenud surmaga lõppevaid diabeetilise ketoatsidoosi juhtumeid; loomulikult võib I tüüpi diabeediga patsientide puhul peaaegu mis tahes psühhostimulantide kasutamine põhjustada tõsiseid tagajärgi või isegi surma, kui II tüüpi diabeedi puhul kompenseeritud seisundis on sama annusega raskete patoloogiliste seisundite tekkerisk oluliselt väiksem, mis on põhjus, miks sellele probleemile on antud suur tähtsus ja miks on tehtud uuringud, mille eesmärk on uurida II tüüpi diabeedi kulgu mefedrooni kasutamisel ja selle progresseerumisega seotud komplikatsioonide korrigeerimisel.
Uuringu eesmärgid.
Uurida muutusi vere seerumi biokeemilises koostises isaste Wistar rottide 2. tüüpi suhkurtõve mudelil samaaegse suukaudse mefedrooni kasutamisega, uurida hüpoglükeemilise ravi mõju laboratoorsetele parameetritele.
Materjalid ja meetodid.
Katse viidi läbi 60 Wistari rottidel kaaluga 180 g, mis jagati viide 12-liikmelisse rühma. Rühm A - rottidel, kellele manustati mefedrooni intragastraalselt, rühm B - rottidel modelleeritud ainevahetushäirega, rühm C - rottidel, kellele manustati mefedrooni intragastraalselt ja modelleeritud ainevahetushäirega, rühm D - rottidel, kellel manustati mefedrooni intragastraalselt koos dimetüülbiguaniidiga ja kelle hüperglükeemilist profiili korrigeeriti insuliiniga, rühm E - terved rotid (kontrollrühm). II tüüpi suhkurtõve modelleerimise meetod hõlmas rottide pidamist spetsiaalsel kõrge rasvasisaldusega dieedil koos streptozototsiini väikeste annuste manustamisega annuses 50 mg/kg.
Dimetüülbiguaniidi annus oli 300 mg/kg. Anatoomiliste ja füsioloogiliste parameetrite määramiseks kasutati järgmisi näitajaid: kehapikkus ja -kaal, rinna- ja kõhuümbermõõt. Glükeemilist profiili jälgiti suukaudse glükoosi taluvustesti abil, mille käigus manustati glükoosi annuses 3 g / kg ja võeti vereproov sabaveenist glükoosisisalduse määramiseks. Loomade vereseerumi biokeemiline koostis määrati standardkomplektide abil poolautomaatsel analüsaatoril, registreeriti järgmised parameetrid: üldvalk, üldbilirubiin, karbamiid, glükoos, AST, ALT.
Tulemused ja arutelu.
Pärast diabeedi, mellituse mudeli laboratoorset tuvastamist grupis B tuvastati visuaalselt kehakaalu ning anatoomiliste ja füsioloogiliste parameetrite suurenemine, mis väljendub kehakaalu, rindkere ümbermõõdu ja kõhuõõne olulises suurenemises. B-rühmas oli nende parameetrite suurenemine suhteliselt väiksem.
Arvestades D. Filippsi ja teiste teadlaste uuringuid, ei olnud metaanalüüsi tulemustes veenvaid andmeid, mis kirjeldaksid erinevust glükoosisisalduses enne ja pärast sööki ning ka glükoositud hemoglobiini mõõtmistes suhkurtõve suhkurtõve all kannatavatel inimestel, kes võtavad psühhoaktiivseid aineid. Uuringus kasutati siiski ainult MDMA-d ja amfetamiine ning kasutamise sagedus ei olnud kirjeldamisel struktuurselt oluline osa. Käesolevas uuringus tuvastati, et modelleeritud ainevahetushäirega rottide rühmas, kellele manustati mefedrooni intragastraalselt, ei erinenud statistiliselt teistest rühmadest, välja arvatud rühm B. Mis on arvatavasti tingitud rasvapõletavast efektist, mida vabastavad vastavad hormoonid indutseerivad suurtes kogustes psühhoaktiivsete ainete pikaajalise pideva kasutamisega (vähemalt 7 päeva järjest). Samuti on mefedrooni kasutamise tagajärjeks dimetüülbiguaniidi liponiveeriv toime, mis tuleneb 5-amp-aktiveeritud proteiinkinaasi aktiveerimisest, mis stimuleerib rasvade oksüdatsiooni ja lipolüüsi.
Statistiliselt oluline muutus glükeemilises profiilis ja kujunenud insuliiniresistentsus B-rühmas on üks pikaajalise mefedroonimürgistuse negatiivsetest mõjudest. Teoreetiliselt on peamine mehhanism glükoositaseme tõusuks ainevahetushäire ja mefedrooni kasutamise korral katehhoolamiinide mõju suurendamine glükoneogeneesile, muutes vastavaid ensüüme (glükoos-6-fosfataasi, heksofosfaat-isomeraasi) kodeerivate geenide transkriptsioonikiirust. Juba olemasolev perifeerne insuliiniresistentsus koos mefedrooni kasutamisega viib koos mikrotsirkulatoorsete veresoonte spasmini, mille tagajärjel toimuvad intratsellulaarsed muutused peamiste insuliinist sõltuvate kudede, peamiselt rasva ja hepatotsüütide normaalses füsioloogilises funktsioneerimises, mille tagajärjel väheneb retseptori vastus insuliinile ja halveneb glükoositransport. Juba olemasoleva pankrease saarekeste kontrollreaktsiooni kahjustuse korral põhjustab mefedrooni kasutamine hüperglükeemia suurenemist B- ja A-rakkude tagasiside häirimise tõttu ning insuliini ja glükagooni kontrolliva toime vähenemist vereplasmas.
Seetõttu võib olemasoleva ainevahetushäire ja mefedrooni kasutamise korral hüperglükeemia suurenemise mehhanismi teoreetiline mudel hõlmata kataboolsete protsesside muutust perifeersetes kudedes koos glükoneogeneesi substraadi ja glükagooni moodustumise suurenemisega ning tõenäoliselt insuliini sünteesi, GLP-1 aktiivsuse jaKatp-kanalite funktsionaalsuse tasakaalustamatuse vähenemisega. Teisest küljest võib arvukate katehhoolamiinide mõju reguleerida hüperglükeemiat teatud mõju kaudu hüpotalamuse-hüpofüüsisüsteemi rakkudele sekundaarsete süsteemide kaudu, muutes preadipotsüütide diferentseerumist, vabade rasvhapete kasvufunktsiooni plasmas ja NPY mõju vastavatele süsteemidele. Võimatu on ignoreerida monoamiini toimesüsteemi rolli, nii et teatud 5-HT retseptorite blokaad toob kaasa neurotoksiliste ja insuliinilaadsete toimete pärssimise, proteiinkinaas-A stimuleerimise, insuliini retseptori fosforüleerimise, türosiinkinaasi vähendamise ja selle tulemusena glükoosi taseme tõusu veres.
ALT-taseme tõus rühmades A (68,0 u/L) ja C (74,9 u/L) on tõenäoliselt seotud rakumembraani stabiilsuse vähenemisega, läbilaskvuse suurenemisega glükoosi-alaniinisilla olemasolul. Arvestades teatavaid 4-mmc farmakokineetilisi parameetreid, avaldub hepatotoksiline toime ka aminotransferaaside suurenemises, mida tuleb arvestada krooniliste maksahaiguste esinemisel. Seega on peamine tsütokroom CYP2D6, mis vastutab I faasi metabolismi eest, mille tulemusena moodustuvad peamised 4-mmc metaboliidid: nor-mefedroon, dehüdromefedroon, 4-karboksümefedroon, suktsinüül-normefedroon. Võttes arvesse fenotüüpseid alleelseid erinevusi selle p450 varieeruvuses, võib järeldada, et inimesed, kellel on ensüümi madal funktsionaalsus, on vastuvõtlikumad nii mefedrooni negatiivsetele mõjudele hepatotsüütidele kui ka suurenenud riskile, et neil tekib raske äge mürgistus koos hüperglükeemilise koomaga. Võrdluseks: grupis E oli ALT-indeksi keskmine number 34,44 ühikut/l, grupis D oli see näitaja 64,1 ühikut/l. Vaatamata aminotransferaaside taseme muutuste tulemustele on hepatoprotektiivsete ravimite kasutamise vajadus katinooni võtvatel inimestel endiselt vaieldav ja vajab täiendavaid uuringuid. Muid statistiliselt olulisi erinevusi vereplasma biokeemilistes parameetrites ei registreeritud.
Käesoleva uuringu tulemused näitasid hüpoglükeemiliste ravimite positiivset mõju eksperimentaalproovides ainevahetushäire mudeli ja mefedrooni kasutamise korral. See on põhiline punkt, et vastata küsimusele, kas on vaja jätkata standardravi kurssi koos selle võimaliku korrigeerimisega manustamissageduse suurendamise või annuse kahekordistamise suunas. Arvestades saadud andmeid, võime eeldada, et mefedrooni kasutamine ei aita teoreetiliselt kaasa ainevahetushäire tekkimisele. Siiski suurendab see suhkurtõve sümptomite raskust, häirib glükeemilise profiili reguleerimise kontrolli- ja kompensatsioonisüsteemide tööd, kahjustades farmakoloogilise ravi tõhusust.
Last edited by a moderator: