Meskaliin (3,4,5-trimetoksüfenetüülamiin) on taimset päritolu aine. See kuulub fenüületüülamiini rühma ja entheogeensete psühhoaktiivsete ainete klassi. Sellel on peamiselt psühhedeelne toime nagu LSD-l ja mingil määral ka psiilotsübiinil, kuid üks meskaliini iseloomulikke toimeid on suurem seltskondlikkus. Seda ainet leidub kaktuste perekondades Lophophora ja Echinopsis (varem tuntud kui trichocereus). Eespool nimetatud kaktuste kõige levinumad liigid on Peyote, San Pedro ja Peruu tõrvik. Need taimeliigid on aeglase kasvukiirusega, neid leidub kõige sagedamini USA lõunaosas, Mehhikos, Kesk- ja Lõuna-Ameerikas. Ka mõned akaatsia liigid võivad sisaldada teatud koguses meskaliini, näiteks Acacia Berlandieri ja Fernasiana, kuid lisaks meskaliinile sisaldavad nad oluliselt suuremaid kontsentratsioone teisi psühhoaktiivseid aineid, meskaliini kasutamise kronoloogia ulatub vähemalt 5000 aasta taha, selle kohta on olemas arheoloogilised andmed, mis tõendavad seda. Algselt tarvitati kas kiiresti kasvavaid kaktusi San Pedro, mis kõrguvad Andide mägiste kõrbepõõsaste kohal, või aeglaselt kasvavat roomavat Peyote'i. Eurooplased puutusid Peyote'iga esimest korda kokku kuueteistkümnenda sajandi alguses, kui Hispaania vallutas Mehhiko. Misjonäride katsed kaktuste kasutamist keelata osutusid edukaks. Tegelikult tõi see kaasa erinevate Peyote'i kasutavate rituaalide leviku indiaanlaste seas (nt Osage Nation) pärast seda, kui nad olid sunnitud ümber kolima reservaatidesse. Kuni kahekümnenda sajandini oli vaid väike hulk inimesi, kes teadsid meskaliinist ja kes ei kuulunud ega jaganud Ameerika põlisrahvaste kultuuri. Nende aruanded selle aine mõju kohta tekitasid tohutu huvi meditsiini ja vaimsuse vastu. Traditsioonilistes riitustes kirjeldatakse hallutsinatsioonide faasi kui "pidevalt nihkuvat / triivivat". 1887. aastal kirjeldas Texase arst John Raleigh Briggs (1851-1907) esmakordselt ühes meditsiiniajakirjas omaenda sümptomeid selle aine kasutamise ajal, mis olid väljendunud ja intensiivsed, sealhulgas muu hulgas südame löögisageduse tõus ja hingamisraskused pärast väikese osa "Peyote-nupu" - kaktuse kuivatatud tipu - söömist. Detroidi ravimifirma Parke-Davis, mis uuris Lõuna-Ameerika ja teiste riikide potentsiaalsete ravimite botaanilisi allikaid, võttis selle teabe teadmiseks, sest nad otsisid kokaiini alternatiivi. 1983. aastal pakkusid selle ettevõtte esindajad Peyote tinktuuri kui psühhostimulanti. Pärast seda alustati katse ja eksituse teel meskaliini uuringuid, ilma et sel hetkel oleks eetilisi ja ohutusega seotud kaalutlusi olnud.
1895. aastal ilmus kaks aruannet, milles kirjeldati selle aine ettearvamatust organisatsioonist, mille praegune nimi on George Washingtoni Ülikool Washingtonis. Ühes neist näris noor keemik " Peyote-nuppu", seejärel kirjeldas järgmisi sümptomeid: iiveldus, millele järgnesid meeldivad nägemused, mida ta mingil määral kontrollis, seejärel tekkis depressioon ja unetus, mis kestis 8 tundi. 1897. aastal õnnestus saksa keemikul Arthur Carl Wilhelm Heffteril esmakordselt isoleerida ja identifitseerida meskaliini Peyote'ist. 1913. aastal viisid farmakoloogid Alwyn Knauer ja William Maloney tol ajal läbi üsna suure uuringu 23 osalejaga; nad lootsid, et meskaliin võib paljastada skisofreenia ja enamiku teiste psühhootiliste nähtuste saladuse. Siiski ei ilmnenud katsete käigus ühtegi mustrit, mis oleks aidanud nende probleemi lahendada. 1919. aastal sünteesis Ernst Späth esmakordselt meskaliini. Tollal oli meskaliin üks esimesi psühhedeeleid, mida kasutasid lääne intellektuaalid, näiteks Aldous Huxley (kellele meskaliini pakkus tema psühhiaater Humphry Osmond), kes kirjeldas selle mõju oma 1954. aasta essees "The Doors of Perception". Huxley andis väga siira tagasiside, nimetades meskaliini "aknaks maailma, nagu see tegelikult on, mitte sellisena, nagu inimesed seda tajuvad". Tema sõnade kohaselt on meskaliini kasutamine hindamatu kogemus kõigile, eriti intellektuaalidele. Kuid ajaloo eepilised verstapostid ei lõpe siinkohal. 1955. aastal andis Osmond BBC dokumentaalfilmis Briti parlamendi liikmele Christopher Mayhew'le 400 mg, kuid selle episoodi ülesvõtted jäeti saatest välja. Nüüd on see ajalooline hetk siin vaatamiseks kättesaadav. Mayhew nimetas seda kogemust "kõige huvitavamaks asjaks, mida ta kunagi teinud on". Tol hetkel olid paljude riikide valitsused huvitatud meskaliinist, kuid nende huvi oli eranditult poliitiline. Ajaloost oli teada, et meskaliini kasutasid natsid Teise maailmasõja ajal koonduslaagrites tõeseerumina. CIA-l oli see teave olemas ja ta rahastas CHATTER-projekti, jätkates meskaliini kui tõeseerumi katsetusi jne. 1953. aastal lõpetati see projekt ametlikult pärast 6 aastat pärast selle algust. Samuti on meskaliin oluline osa Alexander Shulgini elus, kes kasutas seda 1960ndatel aastatel Dow Chemical Company egiidi all töötades kümnete uute psühhedeelsete fenüületüülamiiniühendite sünteesi lähtepunktina, mis kuuluvad perekondadesse 2С-х ja DOx. Meskaliin on osa nn "maagilisest pooldoktorist", mis hõlmab kõige olulisemaid fenüületüülamiiniühendeid. Peyote sai 1960. aastatel tuntumaks tänu antropoloogidele, kes dokumenteerisid ametlikult indiaanlaste Huichol'ide püha Peyote'i jahi. Ameerika antropoloog ja kirjanik Carlos Castaneda sai üheks oluliseks meskaliini populariseerijaks pärast seda, kui ta avaldas oma Peyote-reisi raamatus "Don Juani õpetused: Yaqui teadmise tee", millest sai bestseller. Teine nimi, keda sel ajal seostati meskaliiniga, oli Hunter Stockton Thompson, kes kirjeldas oma kogemust meskaliiniga tuntud raamatus "Fear and Loathing in Las Vegas: A Savage Journey to the Heart of the American Dream". Huvitav on märkida, et kui jälgida Google'i päringuid meskaliini ja Peyote kohta, siis kõige rohkem publikatsioone sel teemal on tippu jõudnud 1940-1950ndatel, seejärel tuleb järsk tõus 1960-1970ndatel kohe pärast Carlos Castaneda raamatut. Seejärel, 1990ndatel aastatel, tõuseb publikatsioonide arv taas, arvatavasti tänu sellele, et Mehhiko valitsus kandis Peyote'i ohustatud liigiks ja 1994. aastal muudeti Ameerika indiaanlaste usuvabaduse seadust (American Indian Religious Freedom Act). Vahepeal, alates 2004. aastast on otsinguküsimused Peyote kohta näidanud kasvu seoses meskaliiniga, seda võib seletada Peyote esinemisega mängus Grand Theft Auto V. On olemas müüt, et meskaliini oad sisaldavad meskaliini. See ei vasta siiski tõele. Kuigi "meskaliubadel" Sophora secundiflora on teatud psühhoaktiivsed omadused, ei sisalda need üldse meskaliini. Mõistet "mescal" tõlgendati algselt valesti ja rakendati Peyote'ile, täpsemalt selle tipudele, "nuppudele"; tegelikult tuleb see sõna sõnast "mexcalli", mis asteekide keeles Nahuatl tähendab "agave". Lähiajaloos on meskaliin ja Peyote 2014. aasta ülemaailmse uimastite uuringu kohaselt olnud 20 kõige populaarsema psühhoaktiivse uimasti hulgas ainult Mehhikos. Tänapäeval on meskaliini populaarsus väga väike, sellegipoolest on selle aine tähtsus ja tähtsus alates selle avastamise hetkest endiselt olemas.
Meskaliini on dokumenteeritud paljudes liikides peale Lophophora williamsii (tegelik peyote) ja T. pachanoi (wachuma, San Pedro, San Pedro hembra). Siiski on seda alkaloidi harva ja selle madala psühhedeelse toime tõttu (täisväärtuslikuks hallutsinogeenseks kogemuseks on vaja suukaudseid annuseid umbes 300 mg vaba baasi) on L. williamsii ja T. pachanoi ainsad laialdaselt tarbitavad taimsed allikad. T. peruvianus (Peruu tõrva, San Pedro macho) ja T. bridgesii (Boliivia tõrva), mida mõlemaid nimetatakse ka wachuma, kasutatakse, kuigi harvemini. Meskaliini sisaldavate kaktuste ammendava loetelu ja nende keemia on koostanud Trout. Mis puutub nende kaktuste nomenklatuuri, siis perekond Lophophora eraldati Anhaloniumist alles 1894. aastal Coulteri poolt, mis selgitab, miks peyote'i nimetati varajases kirjanduses Anhalonium williamsii või A. lewinii. Homöopaatiline farmakopöa säilitab endiselt selle vanema nimetuse. Tänapäeval on üldtunnustatud ainult kaks Lophophora liiki, L. williamsii ja L. diffusa (Queret́aro peyote). Viimane sisaldab vähe meskaliini ja peamiseks alkaloidiks on tetrahüdroisokinoliini pellotiin. See võis olla materjal, mida Heffter esimesena analüüsis. Tema "pellote" paber sisaldab kahte ilusat R. Sperlingi illustratsiooni Anhalonium williamsii ja Anhalonium lewinii kohta. Uurides Jaapanis kaubanduses leitud taimede proovi, mis tõenäoliselt ei esinda looduslikke populatsioone, oletati, et L. williamsii'l on kaks erinevat vormi, millest ühel puudub meskaliin, mida saab morfoloogiliselt eristada üksteisest ja L. dif f usa'st meskaliinisisalduse ja kloroplastide DNA järjestuse pikkuse alusel.19 Trichocereus on umbes 45 liiki hõlmav Lõuna-Ameerika perekond. On tehtud ettepanek, et Trichocereus tuleks lisada sugulussugukonda Echinopsis, kuid DNA-analüüs ei toeta seda muutust.20,21 Sellest tulenevalt esineb T. pachanoi kirjanduses mõnikord E. pachanoi, T. peruvianus E. peruviana ja segadust tekitavamalt T. bridgesii E. lageniformis'e nime all. Lisaks sellele on T. pachanoi ja T. peruvianus hiljuti ühendatud üheks liigiks kui T. macrogonus var. pachanoi ja T. macrogonus var. peruvianus. Käesolevas ülevaates säilitasime traditsioonilise nime Trichocereus. Juba 1898. aastal märkis Heffter, et tema poolt Anhalonium williamsii'ks nimetatud taimede ülemine klorofülli sisaldav osa on väga mõru, samas kui juured on peaaegu üldse mitte mõru. Saltillost värskelt saadud kaktuste analüüs näitas, et rohelised tipud sisaldasid 6-7 korda suuremat alkaloidide üldkontsentratsiooni kui ülejäänud taim. Klein et al. teatasid, et 10 üksikut peyote'i taime Lõuna-Texase populatsioonist sisaldasid (kuivmassi alusel arvutatuna) 1,82-5,5% meskaliini kroonis ja 1-2 suurusjärgu võrra vähem klorofiilses varres ja juurest, mis annab kaasaegset toetust Heffteri tööle ja tipude traditsioonilisele kasutamisele. Siiski on hiljuti avaldatud üks artikkel, milles analüüsiti ühe L. williamsii taime krooni ja juurt, mis andis mõlemas osas sarnase alkaloidide kogusisalduse, kuid radikaalselt erineva koostise. Praktiliselt kogu meskaliin (15,7% alkaloididest) leiti kroonist, ülejäänud osa (vastavalt 14,6,19,8,13,3 ja 6,0%) moodustasid lihtsad isokinoliinid anhalidiin, pellotiin, lofooriin ja anhaloniin ning väga vähe neist "juurest", kus fenetüülamiin hordeniin oli kaugelt peamine alkaloidikomponent. Looduslikud meskaliini allikad on järgmised: lophophora williamsii (meskaliin 3-6%) lophophora diffusa (hordeniin 0,5% kogu alkaloidist, N-metüültüramiin 0.1% kogu alkaloidist, meskaliin - jälgi); echinopsis pachanoi (meskaliin 0,006-0,12%); echinopsis peruviana (meskaliin 0,0005%-0,12%); echinopsis lageniformis (meskaliin 0.025%,3,4-dimetoksüfenüületüülamiin 1%, 3-metoksütüramiin 1%, türamiin 1%); echinopsis macrogona (meskaliin - 0,01-0,05%); echinopsis tacaquirensis (meskaliin - 0,005-0.025%); echinopsis terscheckii (meskaliin - 0,005-0,025%); echinopsis valida (meskaliin - 0,025%); opuntia basilaris (mekaliin - 0,01%); cylindropuntia spinosior (meskaliin - 0,00004%).
Juba varajastel aastatel hakkas Heffter uurima meskaliini erinevate soolade, sealhulgas neutraalsulfaatdihüdraadi sünteesi teel. Üllatuslikult teatas ta vabast alusest, mis nägi välja nagu tahke aine, mis pehmeneb temperatuuril üle 100 °C, sulamistemperatuuriga umbes 150 °C. Kahjuks ei analüüsitud seda ainet ja arvatavasti oli tegemist karbonaadiga, sest meskaliin, nagu teada, absorbeerib kergesti CO2 ja vett. Meskaliin ise puhta ainena on välimuselt valge kristalliline või pulbriline aine. Keerulisem ekstraheerimismeetod annab kontsentreerituma ja puhtama aine, näiteks meskaliinisulfaadi või -vesinikkloriidi. Aine keemiline struktuur on substitueeritud fenüületüülamiin, mis sisaldab fenüülrõngast, mis on seotud amino-NH2-rühmaga etüülahela kaudu. Samuti on meskaliinil kolm metoksü-funktsionaalset rühma, mis on seotud fenüülrõnga R3-R5 süsinikuaatomitega. Meskaliini täielik nimetus on 2-(3,4,5-trimetoksüfenüül)-etanamiin. Keemistemperatuur on 180 °S 12 mmHg juures, sulamistemperatuur 35,5 °С, lahustub mõõdukalt vees (arvutatud parameetritega 8,41X10+4 mg/l 25 °C juures), etanoolis (halvasti lahustub ligniinis), kloroformis ja benseenis, kuid peaaegu lahustumatu eetris ja petrooleetris; log Kow = 0,78; Henry seaduse konstant = 1,68X10-10 atm-cu m/mol 25 °C juures; рКа=9,56; nõelad: sulamistemperatuur 181 °C; lahustub vees, alkoholis.
Farmakokineetika ja farmakodünaamika.
Meskaliini biosünteesi protsess algab türosiinist, mida fenüülalaniinhüdroksülaas toodab fenüületüülamiinist. Lophophora williamsii's muutub dopamiin meskaliiniks m-O-metüülimist ja aromaatset hüdroksüülimist hõlmava tee kaudu. Türosiin ja fenüülalaniin toimivad meskaliini biosünteesi metaboolsete lähteainetena. Türosiin kas dekarboksüleeritakse türosiini dekarboksülaasi abil, mille tulemusel tekib türamiin, või hüdroksüülitakse esmalt türosiinhüdroksülaasi abil L-DOPAks ja seejärel dekarboksüleeritakse DOPAks. Nad loovad dopamiini, mis metüülitakse COMT poolt ja saadud vaheprodukt oksüdeeritakse uuesti hüdroksülaasi poolt, seejärel monofenoolhüdroksülaasi poolt 5 süsiniku aatomi juures, seejärel metüülitakse see uuesti COMT poolt. Saadud toode, mis on metüülitud kahes metapositsioonis alküülsubstituendi suhtes, läbib lõpliku metüleerimise 4 süsinikuaatomi juures, mida vahendab guaiaakool-O-metüültransferaas SAM-ist sõltuva mehhanismi abil, mis annab meskaliini. Meskaliin imendub seedetraktis kiiresti, märkimisväärne osa annusest jaotub neerudes ja maksas, see seondub lugupeetud maksavalkudega, säilitades kontsentratsiooni veres ja pikendades poolväärtusaega. See "viivitab" psühhoaktiivse toime tekkimist. Meskaliinil on kehv võime läbida vere-aju barjääri, selleks on vaja suuri annuseid. Tavaliselt algab toime 30 minuti jooksul pärast kasutamist, psühhedeelse toime tipphetk on kahe tunni pärast, misjärel väheneb see järk-järgult kümne tunni jooksul. Efekti tipp ei lange alati kokku meskaliini maksimaalse kontsentratsiooniga ajus, mis võimaldab eeldada, et meskaliin läbib bioaktiveerimise, et saavutada maksimaalne efektiivsus. Uuringutes, kus 30 minutit enne trance-annuse meskaliini manustamist manustati eelnevalt kloropromasiini, esines märkimisväärne hallutsinogeeni säilimine ajus ja teistes uuritud kudedes, mis tulenes meskaliini eliminatsiooni blokeerimisest erinevatest kudedest. Meskaliini poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist on inimesel umbes kuus tundi, umbes 80% eritub esimese tunni jooksul muutumatult uriiniga. Umbes 13% annusest eritub 3,4,5-trimetoksüfenüüläädikhappe kujul, selle metaboliidi eliminatsioonikiirus suureneb aja jooksul. 87% TMP-A elimineerub esimese 24 tunni jooksul ja jõuab 96%-ni 48 tunni jooksul. Meskaliini saab uriinis tuvastada 3 päeva jooksul, juukseproovides - 90 päeva jooksul. Vereproovides saab meskaliini tuvastada ligikaudu 24 tunni jooksul pärast tarvitamist, süljes - 10 päeva jooksul. Arvukate uuringute andmetel on uriinis võimalik tuvastada vähesel määral ka teisi metaboliite, näiteks: N-atsetüül-3,4-dimetoksü-5-hüdroksüfenüülamiin, 3,4,5-trimetoksübensoehape, 3,4-dimetoksü-5-hüdroksüfenetüülamiin ja 3,4-dihüdroksü-5-metoksüfenatsetüülglutamiin. Meskaliin metaboliseerub peamiselt oksüdatiivse deaminatsioonitee kaudu, andes vahepealse ebastabiilse aldehüüdi - 3,4,5-trimetoksüfenüülatsetaldehüüdi, mis omakorda oksüdeerub kiiresti inaktiivseks TMP-A-ks või redutseerub inaktiivseks 3,4,5-trimetoksüfenüületanooliks. Asjaolu, et meskaliini toime ja selle ajukontsentratsioonide tipptasemel on vastuolud, näitab, et meskaliini metaboliidid aitavad kaasa selle hallutsinogeensele toimele. Ensüüm, mis vastutab meskaliini deaminatsiooni eest aldehüüdi derivaadiks, on tänaseni teadmata. Seda protsessi võivad vahendada nii monoamiinioksüdaas kui ka diamiinioksüdaas. Siiski on tõestatud, et seda metaboolset rada inhibeerivad TPN, nikotiinamiid, iproniaasiid ja semikrbasiid. TMP-A metaboliseerub 3,4-dihüdroksü-5-metoksüfenüüläädikhappeks või 3,4,5-trimetoksübensoehappeks. Meskaliini esimene metaboliit moodustub TMP-A demetüleerimise tulemusena, seejärel ühendub see glutamiini N-atsüültransferaasi abil glutamiiniga ja eritub uriiniga 3,4-dihüdroksü-5-metoksüfenatsetüülglutamiini kujul. See reaktsioon on sarnane amfetamiini lagunemisega, mille tulemusel tekib bensoehape, mis ühendub glütsiiniga ja elimineeritakse organismist. Võrreldes teiste kudedega (maks, süda ja neerud) on 3,4,5-TMPA suurim kontsentratsioon avastatud ajus, mis seletab TMP-A moodustamist katalüüsiva ensüümi asukohta, mis asub selle organi tuuma- ja mikrosomaalsetes fraktsioonides. MAO ja DAO inhibiitorid ei mõjuta selle metaboliidi moodustumist. Meskaliini N-atsetüleerimine on kõige tähtsam metaboolne tee ajus, mille tulemusena moodustuvad sellised metaboliidid nagu N-atsetüülmeskaaliin, N-atsetüül-3,5-dimetoksü-4-hüdroksüfenüületüülamiin ja N-atsetüül-3,4-dimetoksü-5-hüdroksüfenüületüülamiin. Eespool nimetatud derivaadid moodustavad umbes 30% uriiniga erituvate metaboliitide koguarvust ja N-atsetüleerimine on meskaliini peamine detoksikatsioonitee kesknärvisüsteemis. Teisene metaboolne tee hõlmab selle demetüleerimist O-demetülaasi abil 3,5-dimetoksü-4-hüdroksüfenetüülamiiniks ja 3,4-dimetoksü-5-hüdroksüfenetüülamiiniks, mis annab formaldehüüdi. Eespool nimetatud reaktsioon ei sõltu CYP2D6 metabolismist. Väike metaboliit 3,4-dihüdroksü-5-metoksüfeen-tüülamiin metüülitakse katehhoolamiini O-metüültransferaasi abil 3,5-dimetoksü-4-hüdroksüfeen-tüülamiiniks. Nagu teised biogeensed amiinid, on ka meskaliinil võime olla bioaktiveeritav dopamiin-β-hüdroksülaasi poolt, mis lõpuks viib β-hüdroksümeskaliini moodustumiseni. Siiski ei ole seda metaboliiti siiani inimestel tuvastatud.
5-HT2A/2B ja /2С retseptorite alamperekonnad, mida iseloomustab märkimisväärne homoloogia: 46-50% kogu aminohapete järjestuses ja üle 70% transmembraanidomeenides, reguleerivad erutavat neurotransmissiooni G-proteiinide perekonna (peamiselt Gaq või Gq/11) kaudu, mis aktiveerivad fosfolipaas C, mis viib fosfatidüülinositooli 4,5-bisfosfaadi hüdrolüüsi lahustuvaks inositool-1,4,5-trifosfaadiks, suurendades sellega selle tsütosoolset taset. Lisaks difundeerub IP3 juba tsütosooli kaudu ja seondub vastavate IP-3 retseptoritega, eriti kaltsiumikanalitega endoplasmaatilises retikulumis, suurendades tsütosoolse kaltsiumi taset. 5-HT2 retseptorid on erineva ekspressiooniprofiiliga, nende levikuga ajukoores, locus coeruleuses, basaalganglionides, hipokampuses, trombotsüütides ja veresoonte silelihastes. Meskaliini hallutsinogeenne toime realiseerub sekkumise kaudu neuronite serotonergilistesse mehhanismidesse tänu tema agonistlikele omadustele; kuigi tal puudub afiinsus 5-HT1А suhtes, avaldub tema toime peamiselt 5-НТ2 tasandil, samas kui afiinsus 5-НТ2А ja 2В retseptorite suhtes on suhteliselt madal võrreldes /2С vormiga, mille suhtes ta on täielik agonist. Meskaliini väikesed annused vähendavad 5-hüdroksüindooläädikhappe (5-HIAA) taset, mis on serotoniini peamine metaboliit, suured annused seda ainet suurendavad 5-HIAA taset. Vastavalt sellele mõjule suurendab meskaliin serotoniini vabanemist ja/või tagasihaardeid. Meskaliini ja teiste serotonergiliste ainete (nt LSD või psiilotsübiin) risttolerantsust on eksperimentaalselt tõestatud nii inimestel kui ka loomadel; see tekib paari päeva pärast kasutamist, kuid tundlikkus taastub väga kiiresti, mõne päeva jooksul. Meskaliini toime on umbes 1000-3000 korda nõrgem kui LSD ja 30 korda nõrgem kui psiilotsübiini toime. Kuigi meskaliin sarnaneb oma toimemehhanismi poolest teiste hallutsinogeensete uimastitega, on selle toime teiste ainete grupi ainete seas kõige vähem tugevam. Siiski võib selle toime kesta kuni kaksteist tundi. Võimalik, et meskaliin ei ole selektiivne inositool-1,4,5-trifosfaadi ja arahhidoonhappe vabanemise suhtes. Puuduvad uuringud muude signaaliülekande viiside, näiteks β-arrestiini kaasamise kohta. Katehhoolamiinid osalevad neurotransmissioonis ja neurotoksilisuses, enamik nende biokeemilisi omadusi on tingitud katekoolist, mis oksüdeerub o-kinooniks ja semikinooniks. Seega läbib katekool oma kinoonanaloogiga oksülaator-reduktsioonitsükli. Aruanded meskaliini muundumise kohta katekooliks kinnitavad ET osalemist selles protsessis, nagu see on ka katekoolamiini analoogide puhul. Sarnasus on tingitud ka aminoetüülsuunalise külgahela olemasolust, mis mõnel juhul on asendatud.
Kliinilised toimed, kasutamismeetodid ja annused.
Meskaliinikogemust mõjutavad paljud tegurid, sealhulgas annus, mõtteviis, seade ja manustamisviis. Seda asjaolu arvestades on iga individuaalne trip iga inimese, aja ja koha puhul ainulaadne, mistõttu on võimatu täpselt ennustada, mis juhtub. Meskaliini mõju avaldub tavaliselt 45-90 minuti jooksul pärast manustamist, saavutab oma tipptaseme kahe kuni nelja tunni jooksul ja kestab kuni kaheksa tundi. Selle aja jooksul näeb kasutaja suletud silmadel lillede ja mustrite, näiteks mosaiikide, araabeskide ja spiraalide kujutisi. Need visuaalsed efektid muutuvad sageli mõneks eristatavaks objektiks, näiteks arhitektuuriks, loomadeks ja inimesteks. Samal ajal võivad tavalised objektid kasutaja keskkonnas tunduda põnevatena, ilusatena ja üllatavalt müstilistena - omades omadusi, mis määravad meskaliinikogemuse. Füüsiline keskkond, sealhulgas kasutaja keha, moonutab oma suurust ja kuju, mõnikord võib tunduda, et "kaotatakse" mõni jäse või et näiteks tahked objektid (kivid ja seinad) on äkki muutunud pehmeks ja käega katsutavateks. Teised meeleorganid kaasatakse mõnikord kuni sünesteesiateni: pilke võib "kuulda", mõtteid võib "haista", helisid võib "maitsta". Meskaliin kutsub sageli esile ajutise depersonaliseerumise ja ego lahustumise; maailm näib olevat "terviklik". See kogemus võib esile kutsuda selgeid ja omavahel seotud mõtteid, eneseteadvust, empaatiat ja kognitiivset eufooriat; iga mõte võib olla sügav ja oluline. Depersonaliseerumine on ajutine, seega ei põhjusta see enamikul kasutajatel ärevust. Oluline on märkida, et isoleeritud meskaliini mõju erineb kaktuse omast, sest viimane sisaldab teisi alkaloide, mis muudavad tõelist meskaliinitripi. Meskaliin kutsub esile psühhedeelse seisundi, mis sarnaneb LSD ja psiilotsübiini tekitatud seisundiga, kuid millel on unikaalsed omadused. Subjektiivsed mõjud võivad hõlmata muutunud mõtlemisprotsesse, muutunud aja- ja eneseteadvust ning suletud ja avatud silmade visuaalseid nähtusi. Värvide esilekerkimine on iseloomulik, need tunduvad säravad ja intensiivsed. Meskaliinikogemuse ajal täheldatud korduvate visuaalsete mustrite hulka kuuluvad triibud, ruudukesed, nurgelised piigid, mitmevärvilised punktid ja väga lihtsad fraktaalid, mis muutuvad väga keeruliseks. Inglise kirjanik Aldous Huxley kirjeldas oma autobiograafilises raamatus "The Doors of Perception" neid isemuutuvaid amorfseid kujundeid kui elustunud vitraaže, mis on valgustatud läbi silmalaugude tuleva valguse. Nagu LSD, tekitab ka meskaliin vormimoonutusi ja kaleidoskoopilisi kogemusi, kuid need ilmnevad selgemini suletud silmade ja vähese valgustuse korral. Heinrich Klüver lõi 1920. aastatel termini "pööblivõrgufiguur", et kirjeldada ühte neljast vormikonstandi geomeetrilisest visuaalsest hallutsinatsioonist, mida kogeti meskaliinitripi varases staadiumis: "värvilised niidid, mis jooksevad kokku pöörlevas keskmes, kogu sarnaneb pööblivõrgule". Teised kolm on malelaudade kujund, tunnel ja spiraal. Klüver kirjutas, et "paljud "ebatüüpilised" nägemused on lähemal vaatlusel midagi muud kui nende vormikonstantide variatsioonid." Nagu LSD puhul, võib sünesteesia tekkida eriti muusika abil. Meskaliini kasutamise ebatavaline, kuid ainulaadne omadus on kolmemõõtmeliste objektide "geomeetrilisus". Objekt võib tunduda lapikuna ja moonutatuna, sarnaselt kubistliku maali esitusega.
Selle efekti kõrgpunkt on tõeline füüsiline eufooria, mis sarnaneb psilotsiini mõjuga. Tundlikkuse suurenemine tekib keskmise ja suure meskaliini annuse manustamisel, need on proportsionaalselt intensiivsed võrreldes kaasnevate visuaalsete ja kognitiivsete mõjudega. Tavaliselt avaldub see meskaliini mõju erinevate meeldivate tunnete kaudu kogu kehas.
Üks meskaliini soovitav toime on psühhostimulatsioon, mis ei ole nii väljendunud kui amfetamiinilaadsete ainete poolt esile kutsutud psühhostimulatsioon. Selle aine kasutamisest tingitud spontaanseid kehatundeid iseloomustab on pidev ja intensiivne tunne, mis on äkiline tajumine ja võime tunda maailma iga närvilõpuga, peaaegu kõik tundlikkuse liigid on suurenenud. Paraneb kontrolli tase oma keha üle, suureneb libiido, paraneb objektiivse reaalsuse tajumise tase, inimene leiab loomingulise lähenemise mis tahes tegevusele, mida ta teeb meskaliinitripi ajal, tuleb välja uute ideedega. Kognitiivset eufooriat, mis tekib isegi väikeste meskaliini annuste puhul, iseloomustab positiivne psühhoemotsionaalne seisund; inimene tunneb vaimset rahu ja heaolu, mõõdukat rõõmu ja õnne. Annuse suurendamisel kattub seda tüüpi eufooria füüsilise eufooriaga. Nagu teised entaktogeenid, suurendab meskaliin olemasolevat empaatilisust, ilmneb kuuluvustunne, suureneb seltskondlikkus, teatud tegurite olemasolul domineerivad sümpaatiaefektid. Meskaliin on "sotsiaalne" psühhedeelikum, mis tähendab, et see tekitab kasutajale suure tõenäosusega enesekindlust vestluses, võrdluseks - seened on introvertne psühhedeelikum, mis julgustab kasutajat taganema seltskonnast, et olla üksi. Fookuse suurendamine, süvenemise suurendamine, muusika kõrgendatud hindamine, ego surm, motivatsiooni suurendamine, isiklike eelarvamuste allasurumine on klassikalised hallutsinogeensetest psühhoaktiivsetest ainetest, sealhulgas meskaliinist tingitud mõjud. Meskaliini hallutsinogeensed mõjud, sealhulgas kuulmishäire, mis väljendub helilaine tõlgendamise kvaliteedi parandamises, heli teravuse ja selguse suurendamises, kuulmishäire (näiteks kuuldav monotoonne madalsageduslik müra või mis tahes helide moonutamine kaja-signaalide kujul). Meskaliini suurte annuste puhul olematute helide ilmumine või olemasolevate ümberkujundamine, häälte, muusika, praginate või kriipimise ilmumine. Mis puutub hallutsinatoorsetesse seisunditesse, siis meskaliin kutsub esile üsna kõrgetasemelise visuaalse geomeetria, sealhulgas autonoomsete objektide ilmumise (harva), muutused ümbritseva keskkonna geomeetrias. Visuaalsed moonutused hakkavad ilmnema juba väikeste meskaliini annuste puhul, esineb voolavust, piltide, esemete, inimeste nägude "hingamist" või muundumist, värvide muutumist, nähtavate tekstuuride sümmeetrilist kordumist (näiteks kui keskenduda vaibale, võib see "ellu ärgata"), ilmuvad mitmesugused liikuvate objektide nõrgad jäljed (sarnaselt sellega, kuidas see juhtub pika ekspositsiooniga fotol). Geomeetrilisi kujutisi iseloomustavad kiiresti liikuvad, värvilised ja keerulised geomeetrilised mustrid, mis ilmuvad suletud silmadele, neil on erinevad värvid, sujuv liikumine ja enamasti läikivad värvid, reeglina loetakse seda geomeetriat 8A tasemele. Sisemised meskaliinihallutsinatsioonid realiseeruvad pärast suure annuse manustamist osaliselt eristuvate, hägustatud ja tuhmunud kujutiste kujul vaateväljas. Täielik sukeldumine ulatuslikusse stseeni ja mõne autonoomse olendi ilmumine on harva, enamasti on tegemist vaimse visualiseerimise paranemisega koos pinnapealse sukeldumisega kasutaja enda kujutlusvõimetesse. Toimub lühiajaline eraldumine vahetus ümbrusest, reaalsus on määrdunud ja osaliselt asendatud ebamäärase fantaasiaga ning selle visualiseerimise üksikasjad on spontaansed ja juhitud praeguse mõttevoo sisust. See algab suumimuutustest, mis 10-15 minuti jooksul muutuvad interaktiivse fikseerimisega morfiks või libisemiseks (midagi sarnast, nagu vaataksime oma elu videot oma teadvuse ja mõtete erinevate kaasustega). Ilmub kokkusurutud geomeetria ja lõpuks "väljumisel" toimub järk-järguline sukeldumine oma mõtetesse koos perioodiliste geomeetriliste sulgemistega, kasutaja mõistab täielikult, et ta on meskaliinitripis ja hindab olukorda objektiivselt (välja arvatud halbade trippide ja ärevuse korral). Kõrvaltoimete hulka kuuluvad eelkõige iiveldus, higistamine, suurte annuste puhul häiritud kõne, kõhukinnisus, potentsi halvenemine, düsuuria, peavalu, seedetrakti häired, suurenenud süljeeritus, lihasspasmid, söögiisu pärssimine, südame löögisageduse tõus ja perioodilised krambid (väga harva pärast meskaliini kasutamist). Enamik inimesi, kes kasutavad meskaliini või meskaliini sisaldavaid taimi, peavad selle mõju isiksust muutvaks ning paljud kasutajad hakkavad hindama oma elu ja selle rolli universumis. Mõnikord võib isegi lihtne mõte eraldi identiteedist tunduda "kohatu". Teised tunnevad sügavat tänulikkust ja tingimusteta kaastunnet kõigi ja kõige vastu, mis neid hetkel või millalgi pärast trip'i ümbritsevad. Varasemad uuringud meskaliini kohta näitasid, et see kogemus annab inimestele eluenergiat ja parandab heaolu. Vastavalt indiaanlaste rituaalsele Peyote'i kasutamisele võib meskaliin aidata inimestel lahendada ka keerulisi probleeme. Ühes uuringus, mis seisnes selles, et 27 mehele anti meskaliini ja paluti neil lahendada tööl tekkinud probleem, lahendas iga osaleja pärast ühe annuse manustamist probleemi või mõtles välja meetodi selle lahendamiseks.
Kõige levinumad on kapslid, mis sisaldavad meskaliini, kuid reeglina sisaldavad need ainult sünteetilist meskaliini või meskaliini suures kontsentratsioonis, sest psühhoaktiivse toime saavutamiseks on vaja liiga palju kaktust. "Toss & Wash" meetod seisneb toore meskaliinikaktuse suukaudses manustamises; see on aga väga mõru maitsega, nii et soovitud toime saavutamiseks tuleb seda palju tarbida. Suitsetamine on haruldane meetod, mida tänapäeval vaevalt kasutatakse; kuivatatud peyote või San Pedro kaktus jahvatatakse ja segatakse tubakaga, seejärel manustatakse sissehingamise teel, kahjuks hävib suurem osa meskaliinist põletamise käigus. Alternatiivina esimesele meetodile kasutatakse meskaliini sissevõtmist tee valmistamise teel. Niisiis, paar kaktuse tükki lisatakse potti koos veega, seejärel keedetakse seda 10-20 minuti jooksul, pärast seda tarbitakse seda, kuid kõrge temperatuur hävitab ka meskaliini, mis võib muuta selle mõju nõrgaks. Mõnikord lisatakse ka teisi maitsetaimi, mis aitavad seedetrakti kõrvaltoimete vastu (ingver ja piparmünt). Tavaliselt vastab 3-6 kaktuse nuppu (või 10-20 g kuivatatud peyote'i) 200-400 meskaliinvesinikkloriidile, siiski sõltub nende ainete kontsentratsioon oluliselt liigist, geoklimaatilistest tingimustest, arengust, vanusest ja koristatud osast ning paljudest muudest teguritest. Meskaliini annus varieerub, kuigi ebaoluliselt, sõltuvalt selle ühendi ekstraheerimismeetodist. Näiteks 100 mg meskaliinvesinikkloriidi vastab 111 mg meskaliinisulfaadile või 85 mg meskaliini vabale alusele. Kõik need on lävendikontsentratsioonid, mis toimivad lähtepunktina annuse arvutamisel. Meskaliinvesinikkloriidi puhul on kõige tavalisem vahemik 200-300 mg, mida peetakse keskmiseks annuseks. Annuseid 300-500 mg peetakse suureks, annused üle 500 mg on äärmiselt suured ja neid ei soovitata kogenematuile kasutajatele. Paljud kasutajad on lisanud mikrodoseerimise oma nädalaplaani ja nad teatavad suurenenud loovuse tasemest, ärevusest, stressist, depressiooni vähenemisest. Mõned entusiastid väidavad ka, et meskaliini mikrodoosimine aitas neil parandada oma vaimset teadlikkust ja tunnet. Lisaks meskaliini positiivsetele kognitiivsetele mõjudele on sellel ka mõõdukas põletikuvastane toime. Bangning Yu uuring alates 2008. aastast näitas, et meskaliinil on äärmiselt tugev põletikuvastane toime. 2018. aastal avaldas Thomas W. Flanagan andmed psühhedeelikumidest, mis aitavad kaasa põletikuliste kaskaadide reguleerimisele, millel võib olla oluline terapeutiline potentsiaal selliste haiguste nagu astma, ateroskleroos, seedetrakti põletikulised haigused jne. raviks. Mikrodoosimisel kasutatakse 10 kuni 50 mg meskaliinvesinikkloriidi annuseid. Tolerantsus meskaliini suhtes tekib peaaegu kohe pärast manustamist. Pärast seda on tolerantsuse langetamiseks vaja 3 päeva ja selle taastumiseks algtasemele (korduva kasutamise puudumisel) 7 päeva. Meskaliin näitab risttolerantsust kõigi teiste psühhedeelikumidega; see tähendab, et pärast meskaliini manustamist väheneb kõigi psühhedeelikumite toime. Meskaliini ei ole tungivalt soovitatav kasutada koos αMT-ga. Meskaliini kasutamisel koos järgmiste psühhoaktiivsete ainetega on soovitatav olla ettevaatlik (suure kõrvaltoimete ja seisundi halvenemise riski tõttu): DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, kanepi, amfetamiinid, kokaiin, MAOlid, tramadool. On oht, et mõju suureneb (või väheneb) meskaliini ja järgmiste ainete vahelise sünergia tõttu (eranditult väikestes või keskmistes annustes): MDMA, N2O, PCP, kofeiin, opioidid, DXM, MXE, ketamiin, DMT, LSD, seened, alkohol, GHB/GBL, bensodiasepiinid, SSRls.
Meskaliini kasutamine tähendab väga väikest riski kasutaja jaoks, kuigi on olemas teatud kõrvaltoimed. Meskaliini kasutamisega ei ole otseselt seotud surmaga lõppevaid tagajärgi. Meskaliini teoreetiline keskmine letaalne annus on umbes 880 mg/kg, mida peetakse äärmiselt suureks, ületades 300 korda standardset psühhoaktiivset annust. California mürgistuskeskuse 12-aastase andmebaasi läbivaatamine näitas vaid 31 meskaliini toksilisuse juhtumit üsna pika aja jooksul ja ühtegi surmaga lõppenud juhtumit. Kindlasti on meskaliini kasutamisel ka muid riske, mis on enamasti seotud psüühikahäiretega, nagu paranoia või ärevushäired. Sellest hoolimata on avaldatud mitmeid uuringuid, milles väidetakse, et psühhedeelikumidel, sealhulgas meskaliinil, on väga väike risk põhjustada vaimseid häireid isegi pärast "halba kogemust". Meskaliin ei tekita sõltuvust nagu enamik klassikalisi psühhedeeleid. Uuringud näitavad, et keskmine psühhoaktiivsete kaktuste või meskaliini meelelahutuslik kasutaja kasutab seda 2-3 korda elus, mis on väga kaugel "narkootikumide kuritarvitamisest". Lisaks näitavad uuringud, et meskaliinil on sõltuvusevastased omadused; see on üks parimaid kandidaate, mida on praegu proovitud psühhoaktiivsete ainete põhjustatud sõltuvuse raviks. Seega eristub see teistest psühhedeelikumidest, nagu ayahuasca, psilotsübiin ja LSD, tänu oma potentsiaalile olla lahendus sõltuvuse probleemile üldiselt levinud narkootikumide kasutamise epideemias. Uuringud Peyote tseremoniaalse kasutamise kohta indiaanlaste seas on näidanud, et meskaliinil ei ole pikaajalisi tagajärgi, samas on HPPD tekkerisk võrreldes kõigi teiste hallutsinogeenidega kõige väiksem. Kuna meskaliini seostatakse loote ebanormaalse arenguga, on selle kasutamine rasedatel või imetavatel naistel keelatud. Meskaliini kasutamise ajal on soovitatav vältida teravaid esemeid ja esemeid, mille peale võib komistada. Mõistlik on igaks juhuks tagada lihtne juurdepääs veele, tualetile või ämbrile. Vastutustundlik istuja on samuti hea mõte, vähemalt algajatele. Meskaliini tuleks sisse võtta tühja kõhuga, et vähendada iiveldust ja suurendada imendumist, 3-4 päeva enne on soovitatav alustada raviannuses omeprasooli kuuri. Meskaliin võib suurendada õppimisvõimet. Nii leidsid teadlased katsetes kaladega, kellele manustati väikeseid annuseid meskaliini, et meskaliin aitas kaladel õppida šokki vältima. Nagu paljude teiste psühhedeelsete ainete puhul, uuriti meskaliini kui terapeutilise aine potentsiaali aastatel 1950-1960, eriti kombinatsioonis LSD-ga. Esimesed tulemused näitasid, et meskaliini saab kasutada edukalt sõltuvuse ja depressiooni raviks. Meskaliini terapeutilise potentsiaali uurimine on endiselt piiratud, kuid uuendatud huvi selle uimasti vastu näitab, et seda võib edukalt kasutada psüühikahäirete raviks. Katsetes on leitud, et meskaliin võib suurendada verevoolu ja aktiivsust prefrontaalses ajukoores, mis on piirkond, mis vastutab planeerimise, probleemide lahendamise, emotsionaalse reguleerimise ja käitumise eest. Selle piirkonna madalat aktiivsust seostatakse depressiooni ja ärevusega, mis julgustas teadlasi oletama, et meskaliin võib leevendada nende häirete sümptomeid. Uuringute tulemusena on selgunud, et meskaliini antidepressiivne toime korreleerub katsealuste valmisolekuga osaleda kogemuses, seista silmitsi oma sisemise minaga ja tegutseda vastavalt leidudele. Alabama ülikooli teadlaste sõnul võib meskaliin aidata kaasa enesetapumõtete vähendamisele. Kasutades riikliku uimastitarbimise ja tervise uuringu andmeid, leidsid teadlased, et inimesed, kes on vähemalt korra elus kasutanud psühhedeelset ainet, näitavad madalamat enesetapumõtete taset. Uuring 2013. aasta seisuga näitas, et elukestev meskaliini või Peyote kasutamine väikestes annustes on seotud agorafoobia, ärevushäire madalama tasemega, mis paneb katsealused tajuma keskkonda ähvardavana. Ja nagu eespool mainitud, on sõltuvus veel üks paljutõotav meskaliini terapeutilise potentsiaali rakendus. Nii jõudsid Harvardi meditsiinikooli teadlased järeldusele, et meskaliin põhjustab statistiliselt olulist alkoholismi ja narkomaania vähenemist ning seda saab kasutada sõltuvuse ravis nii monoteraapiana kui ka mitmekomponentse ravina.
Last edited by a moderator:
