Sissejuhatus
Metoksetamiin (tuntud ka kui MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etüülamino)-2-(3-metoksüfenüül)tsükloheksan-1-oon) on arüültsükloheksüülamiin ja etitsüklidiini (PCE) derivaat. Seda võib pidada ka 3-metoksüetüültsüklidiini (3-MeO-PCE) β-keto-derivaadiks või metoksmetamiini (MXM) ja metokspropamiini (MXPr) N-etüülhomoloogiks. See on struktuuriliselt lähedalt seotud ketamiiniga ja kaugemalt PCP-ga.
Metoksetamiini süntees on elementaarne, välja arvatud viimane etapp, mis võtab mikrolaineahju reaktori. Mikrolaine reaktori võib asendada kolmekandilise RBF-ga koos termomeetri ja tagasivoolukondensaatoriga, peate tagama reaktsiooni inertne atmosfäär (see on palju lihtsam kui te arvate). 3-metoksübensoonitriil läbis Grignardi reaktsiooni, et moodustada 3-metoksüfenüültsüklopentüülketoon (1). Edasine bromimine viis alfa-bromketooni (2 ) tekkimiseni, mida töödeldi etüülamiiniga, et moodustada Schiffi alus (3), ja lõplik kuumutamine andis metoksetamiini (4).
Metoksetamiini süntees on elementaarne, välja arvatud viimane etapp, mis võtab mikrolaineahju reaktori. Mikrolaine reaktori võib asendada kolmekandilise RBF-ga koos termomeetri ja tagasivoolukondensaatoriga, peate tagama reaktsiooni inertne atmosfäär (see on palju lihtsam kui te arvate). 3-metoksübensoonitriil läbis Grignardi reaktsiooni, et moodustada 3-metoksüfenüültsüklopentüülketoon (1). Edasine bromimine viis alfa-bromketooni (2 ) tekkimiseni, mida töödeldi etüülamiiniga, et moodustada Schiffi alus (3), ja lõplik kuumutamine andis metoksetamiini (4).
Seadmed ja klaastooted.
- 10 ml tilgutuslehtri;
- 100 ml ja 50 ml ümarpõhjalised kolvid (RBF) või pirnikujulised kolvid;
- mikrolaineahjureaktor või 10-50 ml kolmekandiline RBF koos laboratoorsete termomeetritega (0 °C kuni 200 °C) koos kolviadapteriga;
- magnetiline segisti koos küttepinnaga;
- tagasivoolukondensaator;
- keeduklaasid 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Klaasist varras;
- Tavapärane lehter;
- Retordi statiiv ja klamber seadme kinnitamiseks;
- laboratoorne kaal (sobib 0,01-100 g);
- Veejoa-aspirator (valikuline);
- kiirkromatograafiakomplekt (valikuline);
- Buchneri kolb ja lehtris (Buchneri lehtri asemel võib kasutada Schott'i filtrit) 100-500 ml;
- Lämmastik- või argoonballoon 10-20 l on piisav;
- eraldussahtel 200 ml ja/või 500 ml;
- Veevann ja jää;
- Rotovap masin (valikuline);
- Klaasvarda ja spaatel.
Reaktiivid.
- Tsüklopentüülbromiid 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahüdrofuraan (THF) 20 ml;
- Magneesium Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jood (I2) kat. kogus;
- 3-metoksübensoonitriil 0,5 g, 3,8 mmol;
- Ammooniumkloriid (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Destilleeritud vesi (H2O) 50 ml;
- Dietüüleeter (Et2O) ~ 410 ml;
- veevaba magneesiumsulfaat (MgSO4) ~100 g;
- Etüülatsetaat (EtOAc) ~ 100 ml;
- heksaan ~100 ml;
- tetraklorometaan (CCl4) 10 ml;
- Broom (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Küllastunud naatriumbikarbonaat (NaHCO3), 15 ml.
- Diklorometaan (DCM) 110 ml;
- Etüülamiin (EtNH2) 5 ml;
- Dekaliin 2 ml;
- Soolhape aq. 15% (HCl) 45 ml;
- Naatriumhüdroksiid (NaOH) ~20 g;
- Isopropüülalkohol (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Sulamistemperatuur: 244,9 °C (hüdrokloriidsool);
Molekulmass: 247,33 g/mol;
Tihedus: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
CASi number: 1239943-76-0;
MXE hüdrokloriid lahustub etanoolis kuni 10 mg/ml 25 °C juures.
Menetlus
Tsüklopentüül-(3-(metoksüfenüül)ketooni (1) sünteesimineTsüklopentüülbromiidi (0,6 g, 4 mmol) lahus kuivas THFis (5 ml) lisati tilkhaaval 10 ml tilkvaatoriga Mg (98 mg, 4,1 mmol) ja I2 (kat. kogus) segule kuivas THFis (10 ml) argooni või lämmastiku atmosfääris toatemperatuuril 100 ml RBFis. Reaktsioonisegu kuumutati 1 tund tagasilöögi all ja jahutati seejärel 0 °C-ni (jääveevann). 3-Metoksübensoonitriil (0,5 g, 3,8 mmol) kuivas THFis (5 ml) lisati tilkhaaval 0 °C juures ja reaktsioonisegu segati 72 tundi toatemperatuuril. Reaktsioonisegu töödeldi küllastunud NH4Cl (aq, 10 ml), lahjendati veega (50 ml) ja ekstraheeriti Et2O-ga (3 x 60 ml). Orgaaniline kiht kuivatati MgSO4 peal, filtreeriti ja kontsentreeriti vähendatud rõhu all. Edasine puhastamine toimus välkkromatograafia abil (EtOAc/heksaan, 1:10). Ühend tsüklopentüül-(3-metoksüfenüül)-metanoon (1) isoleeriti värvusetu vedelikuna (253 mg, saagis 33%).
1-Bromotsüklopentüül-(3-metoksüfenüül)ketooni (2) süntees
Ühend (1) (1 g, 4,9 mmol) lahustati CCl4-s (5 ml) ja Br2 (480 mg, 6 mmol) CCl4-s (5 ml) lisati tilkhaaval 10 ml tilkvaatoriga 0 °C juures 50 ml RBF-s. Reaktsioonisegu segati 30 minutit temperatuuril RT. Reaktsioonisegu töödeldi küllastunud NaHCO3 (aq., 15 ml) ja ekstraheeriti DCMiga (3 x 30 ml). Orgaaniline kiht kuivatati MgSO4 peal, filtreeriti ja kontsentreeriti vähendatud rõhu all, et saada 1-bromotsüklopentüül-(3-metoksüfenüül)metanoon (2) värvitu vedelikuna (973 mg, saagis 80%).
Ühend (1) (1 g, 4,9 mmol) lahustati CCl4-s (5 ml) ja Br2 (480 mg, 6 mmol) CCl4-s (5 ml) lisati tilkhaaval 10 ml tilkvaatoriga 0 °C juures 50 ml RBF-s. Reaktsioonisegu segati 30 minutit temperatuuril RT. Reaktsioonisegu töödeldi küllastunud NaHCO3 (aq., 15 ml) ja ekstraheeriti DCMiga (3 x 30 ml). Orgaaniline kiht kuivatati MgSO4 peal, filtreeriti ja kontsentreeriti vähendatud rõhu all, et saada 1-bromotsüklopentüül-(3-metoksüfenüül)metanoon (2) värvitu vedelikuna (973 mg, saagis 80%).
1-((etüülmino)(3-metoksüfenüül)metüül)tsüklopentaan-1-ooli (3) süntees
Ühendit (2) (0,9 g, 3,2 mmol) ja EtNH2 (5 ml) segati 0 °C juures 2 tundi. Reaktsiooni võib teostada 50 ml kolvis või võtta 10 ml kolvi. Etüülamiin aurustati, jäägile lisati Et2O ja tahked ained filtreeriti läbi Buchneri kolvi ja lehtri (või Schott'i filtri). Filtraat aurustati ja ühend 1-((etüüllimino)(3-metoksüfenüül)metüül)tsüklopentaan-1-ool (3) saadi kollaka vedelikuna (694 mg, saagis 88%).
Ühendit (2) (0,9 g, 3,2 mmol) ja EtNH2 (5 ml) segati 0 °C juures 2 tundi. Reaktsiooni võib teostada 50 ml kolvis või võtta 10 ml kolvi. Etüülamiin aurustati, jäägile lisati Et2O ja tahked ained filtreeriti läbi Buchneri kolvi ja lehtri (või Schott'i filtri). Filtraat aurustati ja ühend 1-((etüüllimino)(3-metoksüfenüül)metüül)tsüklopentaan-1-ool (3) saadi kollaka vedelikuna (694 mg, saagis 88%).
Metoksetamiini (4) süntees
Ühend (3) (600 mg, 2,4 mmol) lahustati dekaliinis (2 ml) ja segati 15 tundi 190 °C juures mikrolaine reaktoris või lihtsal kuumutamisel asbest- või alumiiniummantliga, samuti tuleb kasutada 10-50 ml ümarpõhjalist kolbi koos termomeetri, tagasivoolukondensaatori ja inertses atmosfääris. Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini, lahjendati DCMiga (20 ml) ja ekstraheeriti 15% HCl-ga (3 x 15 ml). Vett sisaldav kiht eraldati, seejärel leelistati see küllastunud vesise NaOH-ga (30 ml) ja ekstraheeriti Et2O-ga (3 x 40 ml). Orgaaniline kiht kuivatati MgSO4 peal, filtreeriti, töödeldi HCl lahusega Et2O-s (2 ml) ja lahusti aurustati. Edasine puhastamine toimus ümberkristallisatsiooniga isopropüülalkoholist. Metoksetamiinvesinikkloriid isoleeriti kollase tahkisena ja seda kinnitas NMR-analüüs (130 mg, saagis 19%). Sulamistemperatuur: 248-249 °C (isopropanool).
Ühend (3) (600 mg, 2,4 mmol) lahustati dekaliinis (2 ml) ja segati 15 tundi 190 °C juures mikrolaine reaktoris või lihtsal kuumutamisel asbest- või alumiiniummantliga, samuti tuleb kasutada 10-50 ml ümarpõhjalist kolbi koos termomeetri, tagasivoolukondensaatori ja inertses atmosfääris. Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini, lahjendati DCMiga (20 ml) ja ekstraheeriti 15% HCl-ga (3 x 15 ml). Vett sisaldav kiht eraldati, seejärel leelistati see küllastunud vesise NaOH-ga (30 ml) ja ekstraheeriti Et2O-ga (3 x 40 ml). Orgaaniline kiht kuivatati MgSO4 peal, filtreeriti, töödeldi HCl lahusega Et2O-s (2 ml) ja lahusti aurustati. Edasine puhastamine toimus ümberkristallisatsiooniga isopropüülalkoholist. Metoksetamiinvesinikkloriid isoleeriti kollase tahkisena ja seda kinnitas NMR-analüüs (130 mg, saagis 19%). Sulamistemperatuur: 248-249 °C (isopropanool).
Last edited by a moderator:
